경구혈당강하제 (Oral Hypoglycemic Agent, OHA ) 내분비대사내과 박소영.

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1 경구혈당강하제 (Oral Hypoglycemic Agent, OHA ) 내분비대사내과 박소영

2 Prediabetes Type 2 diabetes Modifying disease progression through treatment Diabetes duration (years) Plasma glucose (mg/dl) –20 –10 0 10 20 30 126 100 Postprandial Fasting Insulin resistance Insulin level Adapted from Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4th ed. 2001. Microvascular complications Macrovascular complications Relative function Obesity IGTDiabetes (Uncontrolled) What should treatment aim to do?

3 Treatment of Type 2 DM 1. 식이 요법 2. 운동 요법 3. 약물 요법 - 경구혈당강하제 - 인슐린

4 Pathogenesis of diabetes mellitus

5 Action of oral hypoglycemic agent

6 Contents 1. Sulfonylurea 2. Meglitinide 3. Biguanide 4. α-glucosidase inhibitor 5. Thiazolidinedione 6. DPP-4 inhibitor 7. SGLT-2 inhibitor

7 1.Sulfonylurea 2.Meglitinide Insulin secretagogues

8 1. Sulfonylurea : 작용 기전

9 Sulfonylurea : cardiovascular effect Some sulfonylureas are not selective for heart or pancreas 70% homology

10 특징 ß cell 인슐린 분비 증가 공복 및 식후혈당 모두 감소 HbA1c 감소 : 1-2% 대사 : 대부분 간 배설 : 신장 혈당 강하 효과는 잔존 ß cell 기능과 관련이 있으며, 약제 종류에 따른 차이는 없다

11 종류 성분 제형 (mg) 일 사용량 (mg/day) 작용 시간 (h) 대사와 배설 Glibenclamide2.5, 51.25-1512->24 간대사 Bile 70% Urine 30% Gliclazide40, 8040-32012-20 간대사 Bile 50% Urine 50% Gliclazide MR30, 6030-12018-24 간대사 Bile 50% Urine 50% Glimepiride1,2,3,41-(6)812->24 간대사 Bile 50% Urine 50%

12 부작용과 사용금기 체중 증가 : 1-4 kg 인슐린 농도의 증가와 혈당 조절의 개선 저혈당 ① 20%/yr, UKPDS, mortality: 0.014-0.033/1000PY ② 저혈당 위험 증가 : 식사시간이 늦어지거나, 운동량이 많아진 경우, 음주, 신기능 저하 ③저혈당 위험이 높은 환자 ( 고령자, 신부전, 간부전 ) : 다른 OHA 이용을 우선적으로 고려 secondary sulfonylurea failure (5-7%/annual) Hepatic/Renal insufficiency 에 주의 약물 상호 작용 : 알코올, 아스피린, 와파린, 케토코나졸, 알파글루코 시다제 억제제, 플루코나졸

13 2. Meglitinide 기전 특징 ß cell 인슐린 분비 증가 Faster onset, Shorter duration of action than SU - 복용 후 1 시간 이후 최대 작용 - 식사 바로 직전 복용 가능 - multiple daily dosage 식후혈당 감소 HbA1c 저하 : 1-2% 간에서 대사 (3-4 시간 ) 담즙으로 배설 - 신기능 이상시 사용 가능 Bind SUR1 receptor (benzamido site)  ATP-sensitive Kir6.2 channel inhibition  인슐린 분비 자극

14 종류 성분 제형 (mg) 일 사용량 (mg/day) 작용 시간 (h) 대사와 배설 Repaglinide0.5, 1, 20.5-162-6 간대사 담즙배설 Nateglinide30, 90, 120180-3602-4 간대사 담즙배설 부작용 저혈당 체중 감소 Secondary failure SU 보다 발생하는 빈도 적음

15 3. Biguanide -Metformin -Reduce hepatic glucose production -Improve peripheral glucose utilization

16 기전 Enhance various insulin dependent and independent actions including AMP kinase

17 특징 간의 당신생 억제 > 말초조직 인슐린 감수성 증가 공복 혈당 감소 단독 요법시 저혈당 발생하지 않음 체중 감소 지질 개선 작용 : 혈중 TG, LDL cholesterol 감소 HbA1c 감소 : 1-2% 신장 사구체 및 근위세뇨관에서 배설 : 신기능 장애의 중증도에 비례하여 축적됨 대혈관 합병증의 발생, 진행 억제 효과

18 당뇨병 예방 효과 (Diabetes Prevention Program) 당뇨병 환자 대부분의 초기 약제 ① 비만 2 형 당뇨병의 1 차 선택제 ② 고지혈증, 고혈압 등의 심혈관장애 위험을 가진 2 형 당뇨병, ③ 인슐린 저항성을 기초로 하는 다낭성 난소증후군 종류 성분 함량 (mg) 일일 사용량 (mg/day) 작용시간 (h) 대사와 배설 Metformin250, 500500-2,55012 간에서 대사 X 신장 사구체 / 근위세뇨관 배설

19 부작용과 사용금기 소화기계 부작용 (m/c) : 오심, 구토, 설사, 복부 불쾌감 장기 복용 시 vitamin B 12, 엽산 흡수 장애 Lactic acidosis : 적음 (0.03/1000 patients-yr) 신기능 이상 : Cr>1.4(M), 1.5(F) mg/dL ( 교과서적 금기 ) - ( 근육량 적은 ) 노인은 정상 Cr 이라도 주의 울혈성 심부전 호흡 부전증 간질환 젖산혈증 기왕력, 심한 감염, 패혈증 Contrast dye 사용시 일시 중단 (48 시간 ) 치료하지 않은 비타민 B 12 결핍증 Lactic acidosis 일으키기 쉬운 상태 !

20 4. α-glucosidase inhibitor - delaying glucose absorption - not affect glucose utilization or insulin secretion

21 4. α-glucosidase inhibitor 기전 특징 delaying glucose absorption : GLP-1 분비 증가, 식후 인슐린 분비 감소 단일 요법시 저혈당 없음 식후 고혈당에 효과 체중 증가 없음 HbA1c 저하 : 0.5-0.8% Complex carbohydrate 를 먹는 사람에 효과 Drug interaction 거의 없음 α-glucosidase 의 경쟁적 억제  delaying glucose absorption

22 종류 성분함량 (mg) 용량 (mg/day) 대사 Acarbose50, 100150-300Urine Voglibose0.2, 0.30.6-0.9Urine Miglitol50150-300Urine 부작용 ① 위장증상 : 복부 팽만, 방귀의 증가, 배변 이상 ( 설사, 변비 ) ② 중증 간기능 장애 사용 금기 ① 염증성 장 질환 ② 간기능 장애 (Acarbose) ③ 신기능 장애

23 5. Thiazolidinedione - insulin resistance 감소 - glucose utilization 증가

24 5. Thiazolidinedione 기전 특징 인슐린 저항성 개선 pleotropic effect in adipocyte : ↓ pro-inflammatory cytokine ↑ adiponectin Glucose uptake 증가 : ↑ availability of GLUT4 단독요법으로 저혈당 유발 적음 항동맥경화작용 항염증 작용 TG 감소, HDL-C 상승 HbA1c 감소 : 0.5~1.4% 최대 효과 발현 : 2-3 개월 소요 Nuclear PPAR-γ activation (adipocytes)

25 종류 성분함량 (mg) 사용량 (mg/day) 작용 시간 (h) 대사 Pioglitazone15, 3015-45~24Bile>60% Lobeglitazone0.5 ~24Bile Rosiglitazone2, 4, 82-8~24Urine~64%

26 부작용 체액 저류 ① 유의 peripheral edema, macular edema, congestive heart failure ② small reduction in hematocrit and hemoglobin ③ 혈압을 올리지 않는다. 체중 증가 : 2-3 kg 골절 : 특히, 폐경기 이후 여성 심혈관질환 위험 ① Rosiglitazone: 최근 완화 ② Pioglitazone: ↓long-term vascular event Bladder cancer: Pioglitazone

27 금기 New York Heart Association class III-IV heart failure Pre-existing liver disease Development of clinical hepatinc dysfunction Elevated ALT levels > 2.5 times the upper limit of normal

28 6. DPP-4 inhibitor 기전 DPP-4 에 의한 GLP-1 의 분해 억제  prolong endogenous GLP-1 action

29 Dipeptidyl peptidase IV inhibition  GLP-1 ↑  glucose-dependent insulin secretion, glucagon ↓ gastric emptying ↓, satiety ↑ 식후 혈당 감소 단일 요법으로 저혈당 위험 낮음 체중 증가 없음 HbA1c 감소 효과 : 0.5-0.8% 특징

30 종류 성분 DPP-4 selectivity DPP-4 Inhibition (%) ↑active GLP-1 반감기 (h) 대사 Sitagliptin>2600≥802-fold8-14 >70% Renal Vildagliptin100≥803-fold2-3 >70% Renal Saxagliptin100≥701.5-2 fold2.5 >80% Renal Linagliptin>10000≥702-3 fold113-131>80% Bile Gemigliptin>3400NA2-3 fold17-21 >70% Renal Alogliptin>14000>752-3 fold12.4-21.4Renal

31 Dose adjustment 성분제형 (mg) 통상용량 Ccr >50 mL/min Ccr 30-50 mL/min Ccr <30 mL/min Sitagliptin25, 50, 100100 mg 50 mg25 mg Vildagliptin50100 mg 50 mg Saxagliptin2.5, 55 mg 2.5 mg Linagliptin55 mg Gemigliptin5050 mg Alogliptin 6.25, 12.5, 25 25 mg 12.5 mg6.25 mg

32 부작용과 금기 심혈관 안전성 ? ① 비열등성 입증 SAVOR-TIMI53(saxagliptin), EXAMINE(alogliptin) ② 진행중 TECOS(sita), CAROLINA(lina) 췌장암 위험성 ? ① ↑GLP-1  ↑β-cell mass  췌장염 ? 췌장암 ? ② 비교적 안전, 하지만 완전한 결론에 이르지 못함 hypersensitivity reactions anaphylaxis, angioedema, blistering skin conditions, Stevens-Johnson syndrome nasopharygitis, UTI

33 7. SGLT-2 inhibitor - 기전 : 세뇨관에서 포도당 재흡수 억제 신장의 혈당 조절 : 정상

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35 신장의 혈당 조절 : 당뇨병

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37 특징 근위세뇨관에서 포도당 재흡수 억제 : 단일 요법으로 저혈당 유발 적음. eGFR 약간 감소 체중 감소 효과 : -1.74 kg 혈압 강하 요산 배설 증가 심혈관질환 : Neutral 한 것으로 추정 부작용 UTI, genital infection

38 종류 약품명제조사임상단계 Canagliflozin Janssen Mitubishi Tanabe KFDA, USA, EU, Japan Dapagliflozin Bristol-Myers, AstraZeneca KFDA, USA, EU, Japan Empagliflozin Boeringer Ingelheim Eli Lilly KFDA, USA, EU, Japan IpragliflozinAstellas, KotobukiKFDA, Japan LuseogliflozinTaishoJapan TofogliflozinSanofi, Chugai, Kowa,Japan ErtugliflozinMerck, Pfizer Phase III in US, Phase I in Japan LX-4211LexiconPhase II in US

39 약품명 IC 50 for SGLT-2 (nmol/L) IC 50 for SGLT-1 (nmol/L) SGLT2 selectivity (fold) Canagliflozin4.4684155 Dapagliflozin1.121,3911,242 Empagliflozin3.18,3002,680 Ipragliflozin7.381,876254 Luseogliflozin2.263,9901,770 Tofogliflozin2.98,4442,912 Phlorizin34.62106 약품명 IC 50 for SGLT-2 (nmol/L) IC 50 for SGLT-1 (nmol/L) SGLT2 selectivity (fold) Canagliflozin4.4684155 Dapagliflozin1.121,3911,242

40 감사합니다.