6장. 산제와 과립제 • 산제 : 의약품을 분말상 또는 미립상으로 만든 제제 • 과립제 : 작은 분말입자의 가공된 응집체 • 무정형의 분말 또는 고체상 입자 : 의약품 활성성분과 첨가제 원료의 일반적 형태 • 분말의 약학적 의미 : - 물질의 물리적 형태로서 매우 작은.

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1 6장. 산제와 과립제 • 산제 : 의약품을 분말상 또는 미립상으로 만든 제제 • 과립제 : 작은 분말입자의 가공된 응집체 • 무정형의 분말 또는 고체상 입자 : 의약품 활성성분과 첨가제 원료의 일반적 형태 • 분말의 약학적 의미 : - 물질의 물리적 형태로서 매우 작은 입자로 나뉘어진 건조물 - 의약품 제제의 한 형태로 활성성분과 첨가제 원료의 대부분을 차지하는 것 • 의약용 분말의 다양한 적용 예 - 고형제제 원료(정제 또는 캡슐제) : 혼합(분말 약물성분+ 분말화된 부형제+ 첨가제) 제조 - 액상제제 : 분말 약물성분을 용매나 용제에 용해하거나 현탁하여 제조 - 반고형제제 : 분말 약물성분응 반고령 기제와 혼합하여 제조 - 산제 : 분말자체가 의약적 가치를 지닌 투여제형으로 사용

2 1. 산제 • 정의 : 의약품을 분말상 또는 미립상으로 만든 제제 • 분류 : 내복용( 내용산제)와 외용제(외용산제) • 제조공정 : 분쇄-사과-혼합-분포-포장 • 화학적/제제학적 처리과정의 필요성 : - 최종 투여제형의 효율적인 생산과 최적의 치료효과를 얻기 위해 분말의 입자크기의 조정과 조절이 요구됨 → 물리화학적 특성(형태, 순도, 용해도, 안정성, 입자크기, 균일성) 유지 → 처방성분들과의 배합성 증가 • 산제의 특징 : -약용량의 채취와 복용 용이 -흡수 유리 -화학변화나 미생물 오염에 안정 -배합변화 적음 -약용량이 커서 성형제제로 어려운 제형에 적당함.

3 ※ 배산제 1) 정의 : 처방 약품의 분량이 적을 때, 특히 독극약의 경우 혼화, 분할, 분포 시 또는 복용 시 복용량이 너무 적어 불편한 경우 부형제를 첨가하여 몇 배로 희석한 희석산제를 사용하면 편리하다. 이와 같은 희석산제를 배산이라 한다. 2) 배산제(부형제)의 사용목적과 선택 시 유의사항 가) 용량이 극소량으로서 약품 단독조제로는 정확한 조제가 불가능한 경우 용량의 정확성 및 분포의 편의성을 위해 배산제와 섞어 조제한다. 나) 배산제로는lactose, starch 등을 사용하나, 배산 시 lactose intolerance 등 복용이 가능한 소아인지 먼저 확인한다. 다) aminophylline, isoniazide의 경우 starch를 사용하여 배산한다. Lactose와 혼합 시 착색된다.

4 1.1 입자크기와 분석 ○ 의약품 제조에 사용되는 분말입자의 직경 범위 : • 10mm- 1µm 이하의 콜로이드 크기까지 다양함. • 제정(Tablet)에는 12~20호로 만든 조립물이 가끔 쓰이나, 과립제는 일반적으로 4~12호체 크기의 범위 안의 것을 사용함. ○ 입자크기 분석의 목적 : 약물과 다른 성분들의 입자크기, 분포 및 형상에 대한 정량적 자료 획득. 표6.1 의약품의 절도 및 분말도

5 ※ mesh : 강철망의 망눈의 갯수를 표시하는 단위로써 가로 세로 1인치(25
※ mesh : 강철망의 망눈의 갯수를 표시하는 단위로써 가로 세로 1인치(25.4㎜)사이에 있는 망눈 사이 의 공간의 수 - 세로 10메쉬라면 공간 한개의 길이는 2.54㎜임. - 4 x 4 메쉬라고 하면 1인치(2.54cm)에 가로 세로 4개의 망눈이 있는 것 - 일반적으로 메쉬의 표기는 세로의 메쉬를 먼저 표시하고 가로의 메쉬를 뒤에 표시함. - 동일 메쉬라도 망의 선경에 따라 공간율은 달라지기 때문에 메쉬를 표기할 때는 선경도 같이 표시하기도 함.(예:4X4메쉬,선경1.2㎜) Equivalent Spherical Diameter(E.S.D)

6 입자를 일련의 체에 넣고 흔들어 점점 작은 크기의 체를 통과하도록 한 다음 각각의 체를
• 입자크기가 미치는 중요한 인자 - 용해를 목적으로 하는 입자의 용출속도 : 약물의 미분화는 용출속도와 생체이용율을 증가시킴. - 입자의 현탁화 : 액체매질에 비용해상태를 유지하며 균일한 분산상태를 요구하는 현탁제제 제조 를 위해 필요함(분산액의 입자 크기 : 0.5~10mm) - 분말혼합 또는 매 복용 시 함량 균일성 확보를 위한 고형 제제에 있어서 약물의 균등 분포 - 호흡기 내의 심부 침착을 위해 흡입되는 입자의 침투도 (1~5mm) - 피부용 연고제, 크림제, 및 안과용 제제에 있어서 고형 입자들에 의한 이물감 제거(50~100mm) • 입도측정 방법 : -사별법 입자를 일련의 체에 넣고 흔들어 점점 작은 크기의 체를 통과하도록 한 다음 각각의 체를 통과한 분말과 남아 있는 분말의 비율을 측정( mm) - 광학현미경법 눈금 새겨진 배경이나 다른 장비 사용하여 측정 ( mm)  - 침강속도법 액체를 통과하는 입자의 종말침강속도 측정. Stokes의 법칙으로 계산(0.8~300 mm) - 광에너지 회절법 또는 광산란법 입자가 감지구역을 통과할 때 감지기에 도달하는 빛이 감소되는 정도 측정 (0.02~2000 mm)

7 • 입도측정 방법 - continued - 레이저 홀로그래피법 펄스화된 레이저를 연무화된 입자에 방사하여 홀로그래프 카메라로 촬영후 영상화된 입자크기 측정 (1.4~100 mm) - 캐스케이드 충격법 기류에 의해 분사된 입자들의 관성이 공기가 끄는 힘보다 클 때 통로의 한 표면에 부딪히게 되는 원리에 기초한 방법으로 이때 공기 속도의 증가에 따라 여러 크기의 입도로 분리 1.2. 약의 분쇄 • 소규모 분쇄: 유발과 유봉 • 대규모 분쇄: 제분기, 분쇄기 그림 6.1 입자 감소에 쓰이는 피츠밀 (FitzMill) 분쇄기

8 • 소량의 분말을 종이나 연고판 위에서 약숟가락으로 섞는 방법
1.3. 분말의 혼합 1) 약숟가락 혼합(spatulation) • 소량의 분말을 종이나 연고판 위에서 약숟가락으로 섞는 방법 • 균등혼합불가능 → 다량 분말혼합과 약효가 강한 물질 혼합에 부적합 • 공융혼합물을 형성하는 고형물질의 혼합에 적합 - 약숟가락으로는 분말의 압축 또는 밀집현상이 발생하지 않음→장시간 접촉하여 공융혼합물을 형성하는 고형물질의 혼합에 적절. - 접촉을 줄이기 위해 경질산화마그네슘 또는 탄산마그네슘 같은 불활성의 희석제 첨가 2) 혼화(trituration) : 2가지 작용(분쇄+ 혼합) • 유발과 유봉은 분말을 분쇄하고 섞는 두 가지 목적에 이용 • 적은 양의 약물을 대량의 희석제와 섞을 때 약물의 균일한 분포를 위해 기하학적 희석법 사용 3) 체 혼합(sifting) • 체 사용 • 작용이 강한 약물을 희석제와 섞는 데는 부적합

9 1.3. 분말의 혼합-continued 4) 회전식 혼합(tumbling) • 회전 용기 안에서 분말을 굴리는 방법. 그림 6.2 고형 입자의 혼합에 사용하는 고체상태 작동기 또는 쌍용기형 (twin-shell) 혼합기. 그림 6.3 분말 혼합 및 과립 제조용 리본형 혼합기.

10 1-4. 단위조작 □ 분립체 제조의 제조공정 1) 분쇄(pulverization, comminution) : 물리적인 수단으로 약품을 분말, 소편으로 하는 것 • 분쇄의 목적 - 약품의 표면적 증대 → 용해 촉진 - 약품의 복용 용이 → 흡수 신속 - 약품의 분산 용이 → 다른 약과의 혼화를 치밀, 균일성 향상 (예 : 현탁제) - 약품의 피부에의 부착 용이 (예 : 산포제) - 생약의 침출 촉진 - 생체이용률 상승 5단계 분쇄 - 분급 - 혼합 - 조립 - 건조

11 1)분쇄(pulverization, comminution) - continued
▷ 공학적 정의와 목적 - 분쇄는 외력을 가하여 고체상 물질을 파괴하여 잘게 하고, 입자 직경의 감소와 표면적의 증대 를 목적으로하는 기계적 단위조작 - 원료의 고체상 물질을 쇄료, 생성된 가는 입자를 쇄성물이라 함. - 분쇄에 의한 고체상 물질의 세분화 → 쇄성물은 일정한 입도 분포를 갖게 됨. - 유동성을 부여 → 취급이 용이 → 반응과 물질이동을 관여하는 고체 표면이 증가 → 반응속도 와 물질이동속도가 증대 - 몇가지 성분으로 된 고체에서는 성분을 분리하는 것이 가능하게 됨. - 피복성, 균일성, 성형성 등의 성질 개선. ▷ 분쇄의 분류 - 조쇄(粗碎) : 수십 cm의 쇄료를 1cm전후로 분쇄하는 것 - 중쇄(中碎) : 쇄료를 수 mm 정도로 분쇄하는 것 - 미분쇄(微粉碎) : 쇄료를 수십 μm 이하인 미분으로 분쇄하는 것 - 초미분쇄 : 쇄료를 micron order 이하의 미분으로 분쇄하는 것

12 1)분쇄(pulverization, comminution)- continued
▷ 원리 및 mechanism • 입자의 크기 및 분포 : 분체의 물성(밀도, 형상, 부착응집성, 유동성, 표면상태 등 )을 강하게 지배하는 것 • 이상적 분쇄기 : - 분쇄용량이 클 것 - 분쇄생성물의 단위량당 동력소모가 작아야 함. - 원하는 단일입자 또는 입도분포를 가지는 생성물을 얻을 수 있어야 함. • 분쇄의 기본 : 단립자의 파괴의 mechanism • 분쇄공정의 성능을 연구하는 통상적인 방법 - 이상적인 장치조작을 표준으로 삼고 실제 장치의 특성을 이상적 장치의 특성과 비교하여 두 장치의 차이를 분석. - 실제장치와 이상적 장치의 차이를 이론적으로 완전히 설명할 수가 없기 때문에 경험적인 연구 에 의하여 부분적으로 분석하고 단점을 보완. - 큰 고체에 가해지는 충격에너지가 크면 클수록 큰 입자의 수는 적어지고 작은 입자의 수는 증 가하지만 작은 입자의 입도분포에는 한계가 있음 → 분쇄되는 물질의 내부구조와 분쇄공정에 긴밀한 관계에 의한 단위조작의 한계점.

13 2) 분급(size classification)
• 정의 : 분쇄되어 섞여진 입자나 과립 등의 제제 중간품을 입도에 따라 분류하는 조작 • 분급방법 ① 사별분급(sieve screening) : 비교적 입경이 큰 분립체를 체(sieve)를 사용하여 분류하는 방법 ② 기류분급(air current classification) : 200 mesh 이하의 미립체를 중력, 관성력, 원심력 등을 이용하여 분류하는 방법 - 중력식 : 관내를 상승하는 기류 중에 분체를 송입하여 분류. 정밀한 분류가 어려움. - 관성식 : 입자를 함유한 기류의 방향을 급히 변경하면 입자의 중량차에 의해 날아가는 거리 가 달라짐을 이용 - 원심식 : 원심력을 이용, 미분의 침강을 극히 빠르게 할 수 있음. micron separator

14 3) 혼합(mixing) • 고체-고체 혼합 : 산제와 정제의 혼합 • 대량의 고체- 소량의 액체 : 습식조립의 전처리 * 조립(granulation) : 거의 균일한 크기로 입자를 만드는 것 • 소량의 고체- 다량의 액체 : 반고형 제제의 제조 • 혼합조작의 주요인자 - 분체물성(입자크기, 밀도, 형상, 부착응집성, 유동성, 표면상태 등) - 혼합물 특성( 용적비, 무게비, 혼합성분의 수 등) - 혼합기 특성(크기, 형식 등) - 혼합기 조작조건(원료장입율, 혼합기 회전속도, 혼합시간 등) 가) 고체 상호간 혼합 • 치밀한 혼합의 전제조건 : - 입자 크기를 최대한 작게 할 것, - 각 성분의 입자 크기를 거의 동일하게 만들 것 • 기하학적 희석법 : 소량의 약품(A)과 대량의 약품(B) 혼합시 처음에 각각 동일량을 혼합하고, 이 혼합물에 혼합물 과 같은 양의 대량의 약품(B)를 가해 순차작으로 이것을 반복하여 혼합하는 것 • 용매방식 : 주약과 부형제의 물성에 차이가 있을 때에는 주약을 적당한 용매에 녹인 것을 일부의 부형제와 섞고 건조하여 분쇄한 다음 다시 혼합

15 Chilsonator® → 4) 조립(granulation) • 정의 : 거의 균일한 크기로 입자를 만드는 것
- 세립제, 과립제, 정제제조의 중간물, 캅셀제 제조에서 반드시 필요한 조작 가) 건식법 • 원료 분말과 결합제 혼합 → 강압에 의해 slug나 sheet상 물질 형성 • 물이나 열에 불안정한 의약품에 응용 • slug 정제기 (강타기), Chilsonator® 사용 나) 습식법 • 원료분말에 결합제 용액을 가해 연화기(혼합기)로 혼화, 조립, 건조, 정립한 것으로 현재 가장 많이 사용 • 대부분의 의약품은 압출조립, 유동층 조립, 파쇄조립으로 제조 . Chilsonator® →

16 Agglomeration/Granulation

17 2. 의약용 산제(medicated powders)
1) 내용(내복용)산제 - 국소작용 또는 전신작용으로 사용 - 고형제제를 삼키기 어려운 경우 정제나 캡슐제의 대체제로서 사용 - 투여 즉시 위액과 접촉-고형제제에 비해 용출과 흡수속도 빠름 - 불쾌한 맛이 노출되고, 가루가 날려 약물의 손실발생 2) 외용산제 - 반드시 외용(EXTERNAL USE ONLY) 표시 또는 유사한 표시 사용 원칙 * 건조산제 : - 첨부 액상 용매나 용제에 쓸 때 녹이거나 현탁하여 사용 - 경구용, 주사용 또는 질 세척용으로 이용 : 15장 참조 - 액상의 항생제 제조 : 정해진 양의 정제수에 건조산제나 과립제를 용해하여 사용 ( 항생제는 액상 상태에서 매우 불안정하여 필요시 제조)

18 2.1. 에어로졸 산제(aerosol powders)
• 입자경이 중요한 요소 (입자경이 작을수록 멀리 감) • 분말 흡입기를 이용하여 약제를 폐 깊은 곳까지 분포 (천식 등) 그림 6.4 미분화한 약용 산제와 불활성의 분산제를 함유하는 정량 흡입용 에어로솔. 그림 6.5 입자 크기와 기도 침투와의 관계.

19 2.2. 혼합산제와 분포산제 1) 혼합산제 : 약작용이 강력하지 않은 분말약제로 한정하여 조제하며, 다음과 같은 형태가 가능함. - 물이나 다른 음료와 섞어 복용하는 제산제와 완화제 - 따뜻한 물에 녹여서 질 세정에 쓰는 휴대용 분말 - 피부에 사용하는 것으로 항감염제나 항진균제 - 비타민 B군과 영양보충제를 함유하는 양조 효모 등 2) 분포산제 : 일정량을 몇 차례 나누어 1회 투여 용량으로 개개 분할 - 약 작용이 강한 성분은 기하학적 희석법으로 혼합 - 분할 한 분말은 작은 약포지로 포장 - 약 작용이 강하지 않은 성분은 분말을 구획하여 약 숟가락으로 떼어내어 포장 - 약포지의 접은 면이 일정하고 넓이와 높이가 같도록 포장 및 저장 - 약포지 대신 셀로판 또는 플라스틱 봉투 사용 가능 3) 산제의 품질관리 - 18호, 30호, 200호체 사용 - 제제균일성 시험법

20 3. 과립제 • 정의: 의약품을 입상(粒狀)으로 만든 제제 -입도가 12호 체를 통과하고 14호 체로 남는 것은 전체량의 5%이하이고 45호 체를 통과하는 것은 전체량의 15%이하인 것 • 과립제의 특징 - 산제에 비해서 비산성이 작고 유동성이 좋음 - 입도가 균일하여 취한 양이 정확함. - 비표면적이 작기 때문에 보존성이 좋음. - 대량으로 내복하는 의약품에 적당함. - 분체와 균일하게 혼합하기 어려움( ∵ 입도크기가 다르기 때문에 물리적 특성차이 발생 ) • 약전에 수재된 과립 : 파라아미노 살리실산칼슘 과립 ※ 정제용 과립 - 타정에 사용되는 과립 - 압축 성형성과 유동성이 우수 - 타정 중 균일한 충전을 나타내야 함

21 • 과립제 제조법: 건식법과 습식법 ① 건식법 - 건조한 분말을 롤러 압축기를 통과시킨 후 조립기를 통과시킴. - 슬러그 방식 : 분말 혼합물을 8000~12000 파운드의 압력으로 압축하여 큰 정제나 슬러그 를 만든 후 파쇄하여 필요한 입자 크기로 과립화 ② 습식법 - 분말이나 분말 혼합물을 습윤시켜 얻은 연합물을 일정한 크기의 체를 통과시켜 원하는 크기로 과립화 - 유동층 조립 : 입자를 장치의 원추형 부위에 넣고 분산, 현탁시키는 동안 액상 첨가제를 분체에 뿌리고 말려 일정한 크기의 과립이나 펠릿화 그림 6.8 유동층 기술로 제조한 과립 그림 6.9 고속 조립-혼합기

22 3.1. 비등 과립염 • 탄산수소나트륨, 시트르산, 타르타르산으로 구성된 건조 혼합물에 약효성분을 함유하는 과립 또는 굵은 가루 • 물에 넣으면 산과 염기가 반응하여 이산화탄소 발생 그림 6.10 과립 건조용 대형 건조기

23 1) 비등 과립염 제조법 ①용융법 - 시트르산 한 분자에 존재하는 물 한 분자가 분말 혼합물의 결합제로 작용 ② 습식법 - 알코올에 첨가한 물을 습윤제로 사용하여 조립용의 유연한 덩어리를 만듦 2) 과립제 품질관리 • 제제의 입도시험법 : 10, 12, 42호체 사용 • 용출시험법 • 붕해시험법 • 제제균일성시험법

24 물리약제학적 요점 6.1 분체학 1) 입자의 크기 - 현미경법 : 현미경상의 보정된 접안렌즈를 사용 주어진 데이터로 부터 평균입자 크기를 구해보자

25 물리약제학적 요점 6.1 분체학 - continued
- 사별법 : 미국표준체에서 눈금을 매긴 여러 크기의 표준체 사용 각 체 위에 남아있는 분말의 질량을 측정하여 구해보자 - 침강법 : Stockes의 식을 이용 :

26 물리약제학적 요점 6.1 분체학 - continued
2) 안식각 - 분말의 유동성을 측정하는 간단한 방법. - 분말의 퇴적층의 높이(h)와 지름을 측정하여 안식각을 계산(tanθ = h/r). - 분말의 안식각이 작을수록 유동성이 좋음. Ex1) 깔때기를 통하여 분말이 부어질 때, 그 퇴적층의 높이가 3.3㎤이고, 그 지름은 9㎤이었다. 이때 안식각은? tanθ = h/r = 3.3/4.5 = 0.73 arctan0.73 = 36.25º 3) 공극률, 공극비, 분말용적: 입자의 충전성과 관련인자 • 공극비 = (Vbulk – V)/Vbulk • 공극율 =[(Vbulk – V)/Vbulk] X 100 • 용적 밀도(ρa) = 시료의 무게 / Vbulk • 진밀도 (ρ) = 시료의 무게/ V • 비분말 용적 (B) (용적 밀도 ρa의 역수) , B = 1/ ρa

27 물리약제학적 요점 6.1 분체학 - continued
Ex2) 분말의 진밀도가 3.5g/cc이다. 이 분말 2.5g의 용적을 측정했더니 40㎖이었다. 이 분말의 진용적, 공극비, 공극률, 용적밀도와 비분말용적을 구하여라. -진용적 -공극비 -공극률 - 용적밀도 - 비분말용적

28 물리약제학적 요점6.2 분쇄 Ex)입자의 크기가 1㎜인 분말을 분쇄하여 입자크기를 10㎛ 로 하였을 때 입자수의 증가도를 구해보자. 1) 입자수의 증가 ①1 ㎜ =1000㎛ ②한 축 당 입자 1000/10 = 100 ③총 생성 입자수 100x100x100 = 1,000,000(개) 2) 표면적의 증가 ① 6개의 표면 가지므로 구의 표면적 6㎟ ② 10㎛인 구의 표면적은 6x10x10 = 600㎛2 ③ 1,000,000개이므로 전체 표면적 600㎛ x 1,000,000개 = 6x108 ㎛2 = 6x102 ㎟ 즉, 표면적은 100배 증가.

29 물리약제학적 요점6.3 비등과립 - 시트르산 3NaHCO3 + C6H8O7H2O -> 4H2O + 3CO2 + Na3C6H5O7 3x /210 = x / (3X84), x = 1.2 g - 타르타르산 2NaHCO3 + C4H6O6 -> 2H2O + 2CO2 + Na2C4H4O6 2x /150 = x / (2X84), x = 2.24 g - 결론 = 6.4 1/6.4 x 108g = g 시트르산 2/6.4 x 108g = g 타르타르산 3.4/6.4 x 108g = g sodium bicarbonate Total = 108 g 즉 12g의 주약과 108g의 비등성 부형제가 요구됨

30 □ 입자의 비표면적 측정법 - 흡착법 - 투과법