Docetaxel(항암제) 2013.4.26 백아름.

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1 Docetaxel(항암제) 백아름

2 항암제란? 악성종양의 치료를 위하여 사용되는 화학요법제의 총칭.
대부분의 항암제는 암세포의 각종 대사경로에 개입하여 주로 핵산의 합성을 억제하거나 항암활성을 나타냄. 기존의 항암제로 부작용이 많음. 특수 면역세포가 바이러스나 기생생물에 감염된 자신의 세포를 죽임. 세포독성항암제 암세포를 죽이지는 못하지만 부작용이 적음. 암세포는 정상세포가 유전자 이상과정을 거쳐서 발생하게 될 때 만들어지는 표적인자와 반응하는 물질을 투여해 암세포의 변화를 방해. 표적항암제 (분자표적치료제)

3 항암제의 작용기전에 따른 분류 분류 특징 대표적인 약 alkylating agents (알킬화제)
DNA에 알킬기를 결합시켜 DNA 복제 저해 및 세포사멸. 1.시크로포스파미드 2.니무스틴 Antimeta bolites (대사길항제) 암세포의 증식에 필요한 대사과정을 저해. 1.젬시타빈 2.5FU 3.UFT antibiotics (항암성 항생물질) 암세포의 DNA합성을 저해하여 암세포를 죽임. 1.플레오마이신 2.독소루핀 3.에피루비신 등 vinca alkaloid (유사분열 억제제) 분열시기 특이성 약물, 유사분열 시기 중 중기에 세포분열을 중지시켜 항암효과를 나타냄. 1.빈크리스틴 2.빈블라스틴 등 미세소관 저해제 세포골격을 이루는 미세소관에 작용하여 암세포를 죽임. 1.파클리탁셀 2.도세탁셀 백금제제 DNA구조를 파괴하고, 암세포분열을 저해. 1.시스플라틴 2. 옥살리플라틴 topoisomerase 억제제 topoisomerase 효소를 억제하여 DNA사슬의 절단 및 재결합을 억제. 1.이리노테칸 2.에토포시드 호르몬제 호르몬을 투여함으로써 치료효과를 볼 수 있는 경우 사용. 1.남성호르몬-유방암 2.여성호르몬-전립선암

4 Docetaxel 의 작용기전 M기 - 세포분열기 G2기- 세포분열준비기 G1기- DNA합성준비기 =제1휴지기 S기-DNA합성

5 이 과정을 억제

6 간기 분열기

7 Bcl-2의 과발현에 의한 세포분화 세포자살 막음. Docetaxel 에 의한 Bcl-2의 inactivation 세포자살이 이루어져 항암효과 세포분열

8 Bcl-2 family Bcl-2 : Bak와 Bax의 기전을 막으므로서 미토콘드리아에 의한
intrinsic apoptosis pathway에 작용하는 단백질. Bcl-2 : Bak와 Bax의 기전을 막으므로서 Cytochorome C의 유출을 막아 Apoptosis가 일어나지 못하게 함.

9 Docetaxel 주목나무 Taxus baccata L. 잎으로부터 추출 Docetaxel 화학명
(2R,3S)-N-Carboxy-3-phenylisoserine, N-tert-butyl ester, 13-ester with 5,20-epoxy-1,2,4,7,10,13-hexahydroxytax-11-en-9-one-4-acetate-2-benzoate, trihydrate 분류 항암제(antimitotic, antimicrotubular) 약리 세포주기의 M phase에 세포를 억류하여 세포분열을 억제함 적응증 비소세포 폐암, 진행성 및 전이성 유방암, 직장암 상품명 Taxotere 개발회사 Rhone-Poulenc

10 부작용 - 탈모(복용자의 99%이상), 저혈압 - 오심, 구토, 설사, 점막염, 과민반응, 근육통 - 백혈구 및 혈소판감소 - 손발톱의 이상

11 Vinblastine, Colchicine 계열
J.Med.Chem 1991, 34, Introduction Microtubule의 조립 증진 및 Mcrotuble의 tubule화 방지 Natural sources ability ↓ 2a, 3a 를 starting material 로 하여 유도체합성 Taxol series Microtubule의 조립 방해 Cytotoxicity 와 좋은상관관계 Maytansine, podophllotoxin, steganacine 등 Vinblastine, Colchicine 계열

12 * ID50 : microtuble의 분해를 50% 저해하는데 사용되는 약물의 농도
Microtubule 분해,조립 -cytotoxic activity↑ 10-deacetylbaccatin Ⅲ Baccatin Ⅲ Taxol ID50=0.4 nM일 때 Phenyl activiy↑ * ID50 : microtuble의 분해를 50% 저해하는데 사용되는 약물의 농도 Bulky할 경우 activity↓

13 1a:taxol 2’R,3’S-activity↑ activity↑ R2-acetoxy activity유지 Polar

14 Intramolecular hydrogenbond
: particular conformation Carbon 2’, 3 의 substituent : Repulsive interaction

15 ( Rotating-frame Overhauser Spectroscopy )
ROESY experiment ( Rotating-frame Overhauser Spectroscopy ) NOE : Nuclear Overhauser effect (2’R,3’S) : C 3’H & C-4 acetyl group , C-2’H & C-18H interaction Microtubule disassembly inhibition : side-chain conformation 중요 Benzoate group, oxetane ring : activity↑

16 In vitro cytotoxic activiy
Murine P388 leukemic cell : 쥐의 백혈병세포 IC50 : cell의 증식을 50% 막을 때 drug의 농도(㎍/ml) 1,13a,16a,24,25 : activity↑ 24 : hydrochoride salt 형태로 녹음 in vitro 효과 O, in vivo 효과 X -ethanol&water에만 녹아 용해도↓ Conclusion 13a : Docetaxol taxol, 16a 보다 Solubility 우수

17 합성

18 Transesterification R

19 Protection R Protection R

20 Hydrolysis-LiOH Protection R

21 esterification R’ R

22 Deprotection R Deprotection