Ann Intern Med. 2007;146: 중앙대병원 흉부외과 조대윤

 VTE incidence: 7/10000  Recurrence after 5 years -> 20% (depends on risk factors)  Postthrombotic syndrome – life long morbidity(limb pain and edema)  PE incidence(c/s DVT): 2.3/10000

 Review the evidence on optimal Tx of VTE  Summarize the evidence to inform the guidelines by AAFP and ACP

1. Is heparin or LMWH safer and more efficacious for initial Tx of VTE? 2. Is OPD Tx of VTE safe and effective (compared with inpatient Tx)? 3. Is LMWH cost-effective compared with heparin?

4. Does thrombolysis reduce VTE recurrences and incidence of postthrombotic syndrome? 5. Does use of compression stockings reduce the incidence of postthrombotic syndrome? 6. Does vena cava filter alter the incidence of PE and recurrent DVT?

7. What is the optimal duration of therapy with vitamin K antagonists for VTE? 8. Does evidence support use of LMWH instead of vitamin K antagonist? 9. What is the best therapy for pregnant women with VTE?

 English articles from 1950s to June 2006  Electronic search (Medline, Micromedex, Cochrane controlled trials register, Cochrane Database of Systemic Reviews)

 Two team members independently reviewed 101 English articles (no single case report, data in abstract form)  - 64 (16) systemic reviews and 148 (32) primary studies  - additional 3 systemic reviews and 13 primary studies  - additional 515 abstracts -> 46 primary studies

 One reviewer abstract data -> another investigator reviewed to verify accuracy.  Summarized data and assessed the quality  Two authors graded evidence according to SORT (Level 1: good quality patient-oriented evidence, Level 2: limited quality patient-oriented evidence, Level 3: other evidence)

 1994 년 – 2003 년 간행된 17 article 을 review 함.  사용된 LMWH: enoxaparin, dalteparin, nadroparin (Fraxiparin), tinzaparin, reviparin, CY222  Enoxaparin (Clexane) 이 최초, dalteparin 이 두번째, tinzaparin 이 최근 나온 약

 ( 제한점 ) 같은 article 들이 여러 review 에 포함 되는 수도 있었음.  11 개의 review 에서는 DVT 재발을 위해서는 heparin 이 LMWH 보다 우월하다는 것을 보여주 지 못하였고, LMWH 치료군에서 heparin 치료 군보다 출혈이 적었음.  9 개의 review 에서는 3 내지 6 개월 추적 중에 LMWH 치료군에서 사망이 적었음.  4 개의 review 에서는 PE 환자 치료에 LMWH 이 heparin 과 같이 효과적이었음.

 DVT 치료에 unfractionated heparin 보 다 LMWH 이 우월하며 특히 사망률과 출혈 위험의 감소.  PE 의 치료에 unfractionated heparin 보다 LMWH 이 비슷하거나 우월한 효과를 보임.  Level 1 evidence

 studies (6 randomized trials, 9 cohort studies) 에서 VTE 치료로 집에 서 LMWH 치료군과 병원에서 heparin 치 료군을 비교함.  LMWH 는 피하 주사 치료 후 항응고제 복 용.  Recurrent DVT: 0 – 9%  PE: rare

 Major bleeding: 0 – 4%  추적 기간 중 환자 사망 : %( 각군간 차이는 미미하였음.)  Observational study 에서 보면 더 병약 한 환자들이 입원치료를 더 많이 받는 것 으로 되어 있어 결과에 영향을 미칠 것으 로 보이나 실제는 동일한 결과를 나타냄.

 10 개중에 9 개 study 에서 입원 치료보다 외래로 치료하는 것이 비용이 절감되는 것 으로 나타남.  결론적으로 잘 선정되고 support service 가 잘 제공되는 상황에서는 DVT 치료를 집에서 LMWH 로 하는 것이 입원 치료하는 것 만큼이나 safe 함. (level 1 evidence)

 VTE 치료에서 heparin 에 비해 LMWH 사용이 최소한 cost-saving 하거나 혹은 cost-effective 함.

 1 randomized trial and 14 observational studies

 (1 trial) Catheter-directed thrombolysis 군에서 치료 6 개월 후에 높 은 개통율과 낮은 정맥 역류를 보였음.  (14 observational studies) thrombolysis 가 된 정도가 장기 결과와 상관관계가 있는 것으로 나타났음. 즉 혈 전용해가 더 많이 된 경우에 더 높은 개통 율을 보임.

 thrombolysis 는 급성이 만성에 비해 잘 되고 iliofemoral DVT 가 femoropopliteal DVT 보다 잘 됨.  건강상 quality of life 를 조사한 study 에 의하면 항응고제 내복약만 사용한 경우보 다 catheter-directed thrombolysis 로 치료한 경우 16 개월 후에 더 양호한 신체 기능과 더 적은 잔류 증상 및 건강상 distress 그리고 postthrombotic syndrome 을 보였음.

 Thrombolysis 로 치료한 경우 출혈은 Major: 0-13%, Minor: 0-25% 정도로 나타났고 venous registry 에서는 사망한 1 ICH, 1 SDH 의 보고도 있었음.  thrombolysis 결과를 더 명확하게 하기 위하여는 randomized trial 들이 더 나타 나야 하겠지만 잘 선정된 환자들에게 catheter-directed thrombolysis 는 효과 적일 수 있음. (level-2 evidence)

 거의 5 년 정도 관찰이 지속된 3 randomized controlled trials 이 사용 됨.  위 논문들이 postthrombotic syndrome 에 대 한 검사들에 대한 적법성은 제시하였으나 객관 적 진단 criteria 는 없었는 점이 제한점임.

 Earliest 그리고 largest trial 에서는 proximal DVT 발 생 1 개월 내 custom made compression stocking 을 시작하여 최소 2 년을 신었으며 그 결과 5 년 추적 관찰에 서 stocking 군이 비 stocking 군에 비해 postthrombotic syndrome 발생이 현저하게 낮았음.  가장 최근 trial 에서는 DVT 발생 1 주 후부터 환자를 임 의로 compression stocking 군과 비 compression stocking 군으로 선정하여 사용한 결과 2 년 후에 compression stocking 군에서 postthrombotic syndrome 발생이 현저하게 낮았음.  결론적으로 비싼 custom-fit 이건 OTC 제품이건 간에 compression stocking 이 postthrombotic syndrome 발생을 감소시키는 것으로 나타남.(level-1 evidence) 

 DVT 치료시 VC interruption 방법은 1970 대 초부터 PE 을 방지하기 위해 사용.  1 randomized trial 과 1 population-base study 가 있었음.

 Random trial 에서는 proximal DVT 가 있으면서 PE 있 던가 혹은 PE 발생 고 위험군에서 IVC filter 사용군과 filter 없이 heparin 후 vitamin K antagonist 를 사용한 군을 비교. 12 일 후에 filter 군에서 비 filter 군에 비해 PE 증상 유 무에 상관없이 전체적으로는 현저히 PE 발생이 적게 나 타남. 그러나 증상이 있는 PE 의 발생은 감소하지 않았음. 8 년 후에는 filter 군에서 비 filter 군에 비해 증상이 있 는 PE 의 발생이 현저히 적게 나타났으나 DVT 발생은 더 많았고 사망률은 양군이 비슷했음. 그 당시에는 35% 만 vitamin K anticoagulation 을 하였고 요즘 같이 재발 위험있는 위험군에서 extended–duration anticoagulation 을 하지 않았음.

 다른 study 는 1991 년 1 월부터 1995 년 12 월 까지 filter 를 설치하거나 설치하지 않았던 VTE 환자를 대상으로 한 population-based observational study 임.  VTE 재발에 대한 위험인자 조정 후에 filter 군과 비 filter 군 사이에 PE 발생에 대한 위험도는 비 슷했음. PE 가 처음 발생하는 환자에서 filter 설 치는 DVT 위험이 2 배가 됨. PE 재발되는 시간 도 filter 군과 비 filter 군 사이에 비슷하였음.

 최근에는 여러 종류의 filter 가 사용 가능하여 항응고제 사용이 어려운 환자들이 사용할 수 있 으나, 현재까지는 유용성에 대한 자료가 충분하 지 않음.  결론적으로는 IVC filter 가 PE 재발을 줄이는 데는 제한적으로 유용하나 사망률에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타남. (level-2 evidence)

 1995 년 이후 발행된 article 들로 VTE 에 대한 객관적 방사선 자료가 있으면서 INR 을 사용한 10 개의 trial 을 review 함.

 항응고제 사용을 INR 2 내지 3 으로 사용한 경우 사용기간에 따라 즉 3 개월 미만보다 extended duration therapy 인 12 개월 이상으로 사용하면 사용기간에 따라 DVT 재발률이 단계적으로 줄 어듬.  출혈위험은 3 개월 미만인 경우 0.4 (bleeding episode/100 patient-years) 에서 extended duration therapy 에서는 1.5 로 증가함. 그러나 VTE 재발이나 출혈, 사망과 같은 adverse event 의 총합은 사용기간이 길수록 감소.

 Calf vein DVT 를 대상으로 한 study 에서는 VTE 재발이 vitamin K antagonist 를 6 개월 (1.9 VTE/100 patient-year) 이나 12 개월 (3.5 VTE/100 patient- year) 치료한 환자들 사이에 차이가 없었음.  VTE 재발이 된 환자만을 대상으로 한 study 에서는 6 개 월 치료 후 종료한 경우 보다 (5.2 VTE/100 patient- year) 는 extended-duration conventional intensity therapy (0.7 VTE/100 patient-year) 한 경우가 재발 이 적었으나 이 경우 major bleeding 의 발생은 많았음.  Provoked VTE 환자에서 치료 기간을 검사한 study 에 서만 1 개월 치료군과 3 개월 치료군 사이에 재발과 출혈 발생이 비슷하게 나타났음.

 결론적으로 Extended-duration conventional intensity anticoagulation 이 unprovoked VTE 혹은 재 발성 VTE 인 경우 최상의 치료 방법일 수 있음. (level-1 evidence) provoked VTE 환자에서는 3 개월의 항응고제 사용만으로 치료로 충분하다는 것이 level-2 evidence 임.

 10 randomized trial and 1 prospective cohort study

 1 trial 은 정상 serum creatinine 을 가진 암 환자들을 dalteparin 이나 warfarin 으 로 6 개월 치료한 경우를 조사하였는데 전 체적으로는 재발율은 높게 나타났으나 warfarin 군에 비해 LMWH 군에서 재발이 적었고 출혈은 2 군간에 별 차이가 없었음.

 다른 trial 은 75 세 이상 100 명의 환자를 대상으 로 enoxaparin 이나 acenocoumarol 을 3 개월, 혹은 DVT 병력이 있는 경우는 6 개월 치료하고 1 년간 증상의 재발을 조사하였음. 재발은 enoxaparin 군에서 7 명, acenocoumarol 군에 서 5 명, 출혈은 acenocoumarol 군에서 2 명이 나타났음.  다른 trial 들도 비슷한 design 으로 진행되었고 두 군사이에 VTE 재발율이 비슷하게 나타났고, 출혈율은 LMWH 군이 낮거나 두 군이 비슷하게 나타났음.

 Cohort study 에서는 DVT 후 3 개월 치료 받거 나 PE 후 6 개월 치료받은 환자들을 대상으로 dalteparin 으로 치료받은 군과 초기에 dalteparin 후 warfarin 으로 치료받은 군을 비 교하였음. 두 군은 기본적 risk factor 들이 차이 가 있었으나 LMWH 군에서 출혈 위험이 높았음. VTE 재발은 dalteparin 군이 2.2%, warfarin 군이 2.0% 였음. 출혈은 dalteparin 군에서 3 명, warfarin 군에서 2 명인 나타났고, LMWH 군에 서만 4 례의 척추 골절이 나타나 저자들은 LMWH 장기 요법이 안전하고 효과적인 방법이 라고 결론지었음.

 이와 같은 결과들은 잘 선정된 환자들에서는 항 응고제 내복약보다는 LMWH 사용을 지지함. LMWH 는 INR 조절이 힘든 환자인 경우 유용하 며 암환자인 경우는 항응고제 내복약보다 치료 효과가 같거나 더 효과적임.  가장 최근 trial 은 tinzaparin 사용으로 비용 절 감되는 것을 보였으나 6 개월간 dalteparin 을 사 용한 군을 6 개월 warfarin 을 사용한 군과 cost- effectiveness 를 비교한 논문에서는 LMWH 이 더 비싼것으로 나타났음. LMWH 는 하루 약값이 18 불 이하인 경우에 cost-effective 할 수 있음. (level-1 evidence)

 임산부는 비임신 여자에 비해 VTE 위험도가 5 배 증가하 여 1000 명당 명 정도의 위험도가 있음.  1985 년부터 2003 년 사이에 발행된 14 observational study 들을 review. 대부분은 LMWH 을 사용한 산모에 대한 조사였고 3 개는 vena cava interruption 에 대한 안전도를 조사함.

 임신중인 급성 DVT 환자에서 IVC filter 유용성 에 대한 조사에서는 18 명에서 filter 를 설치하여 평균 78 개월을 추적하였는데 분만일 가까이에 filter 를 설치한 7 명중 3 명에서 DVT 가 커졌으나 PE, 출혈, 태아 사망은 없었음.  Heparin 을 단독 혹은 filter 와 heparin 을 같이 사용한 경우를 조사한 study 에서는 filter 없이 heparin 만 사용한 경우 PE 와 출혈이 나타났음.  LMWH 이 나타나기 이전 Heparin 을 사용하여 산모들이 별일없이 잘 경과한 것을 보고한 논문 들이 있음.

 200 명이 안 되는 임산부의 DVT 나 PE 치 료에 LMWH 를 사용한 조사에서는 IVC filter 사용을 지지할 수 있는 강력한 evidence 는 제대로 보여주지를 못하여 있 음. (level-3 evidence)

 DVT 의 치료로는 LMWH 이 unfractionated heparin 보다 우수하며, PE 의 치료에는 LMWH 이 unfractionated heparin 보다 우수하거나 같 은 효과를 나타냄.  VTE 를 치료시 환자 선정을 잘하고 적절한 service 가 제공되는 경우에는 외래로 치료하는 것이 안전하고 효과적일 수 있음.  VTE 치료에 LMWH 를 사용하는 것이 unfractionated heparin 을 사용하는 것 보다 비용절감 내지는 비용적인 면에서 효과적임.

 강력한 evidence 는 없지만 잘 선정된 환자에서 는 catheter-directed thrombolysis 가 효과적 임.  compression stocking 의 조기 사용은 postthrombotic syndrome 을 줄이는 것으로 나타남.  evidence 가 제한적이지만 PE 예방에는 IVC filter 가 어느 정도에서만 효과적일 수 있음.

 위험인자들이 일과성인 경우 VTE 치료에 3 개월 이상의 치료가 도움이 안 되는 것으로 나타났으 나, unprovoked VTE 환자의 치료에는 extended-duration conventional-intensity oral anticoagulation 가 최선일 수 있음.  High-quality randomized trial 들은 항응고제 내복약보다 LMWH 의 사용을 지지하는데 특히 암환자에서는 더 그러함.  임신중 VTE 치료의 기준에 대한 evidence 는 별 로 없음.

Thanks for your attention.