바이러스성 간염 소화기내과 김 병 호

I. 급성 바이러스성 간염 1. 간염 바이러스 p71 종류 유전자 감염경로 잠복기(일) 만성화 국내보유율 종류 유전자 감염경로 잠복기(일) 만성화 국내보유율 A RNA fecal-oral 15-45 no B DNA percutaneous, 30-180 yes 4-7% perinatal, sexual C RNA percutaneous 15-150 yes 1% D RNA percutaneous, 30-150 yes sexual E RNA fecal-oral 30-60 no * Non-A-E hepatitis (hepatitis of unknown cause)

2. 급성 바이러스성 간염 (acute viral hepatitis, AVH) 국내 AVH 원인: A형 (50%), B형 (45%), C형 (4%) 만성 간염: B형 (80%), C형 (15%) AVH란? 생화학적: AST/ALT 증가(10배 이상), 심하면 빌리루빈 증가 혈청학적: 간이나 혈액 내 바이러스 (또는 항원) 존재 시간이 경과하면서 항체 발생 조직학적: varying degree of hepatocellular necrosis and inflammation cytotoxic T cell response to viral antigens (not directly cytopathic)

3. AVH의 전형적인 경과 Incubation period Preicteric phase Icteric phase Convalescent phase

4. 급성 간염의 증상 무증상  전격성 간염 감기 증상 위염 증상 Serum sickness-like syndrome Sx Fatigue weakness nausea, anorexia Jaundice Dark urine Clay-colored stool 무증상  전격성 간염 감기 증상 위염 증상 Serum sickness-like syndrome Fever, rash, arthralgia, urticaria 10~20% preicteric period 황달, 가려움증, 암갈색뇨, 점토색변 Symptoms in acute hepatitis B Constellation of symptoms reported by patients with acute hepatitis B. Most patients experiencing an acute hepatitis B virus (HBV) infection will have a nonicteric or asymptomatic illness [ref]. The frequency of recognized acute hepatitis B is correlated to age at the time of infection, as shown in Figure ref. Adults are more likely to manifest evidence of illness, whereas infants and children rarely do. Patients who do not have icterus in the presence or absence of symptoms are at higher risk for developing chronic disease [ref]. Although only a third of patients will become clinically jaundiced [ref], a larger proportion will report evidence consistent with a cholestatic process by describing changes in the color of urine and stool. Most symptoms experienced by patients are protean and frequently attributed to a nonspecific "viral" syndrome.

급성 간염의 감별 진단 급성 바이러스성 간염 Drug-induced hepatitis Alcoholic hepatitis Autoimmune hepatitis Wilson’s disease Mononucleosis: E-B virus

5. AVH 합병증 전격성 간염(fulminant hepatitis, acute hepatic failure) 고령, 기저 질환, 만성 간질환이 있는 경우 호발 증상: 복수, 간성혼수 검사: 1) prothrombin time 연장 2) marked hyperbilirubinemia 3) hypoalbuminemia 4) hypoglycemia 쓸개즙정체 황달: prolonged and fluctuating jaundice, pruritus 간외 증상(extrahepatic syndromes) - encephalitis, aseptic meningitis, ascending flaccid paralysis 만성 간염(chronic hepatitis): B형과 C형, (  간경화  간암)

6. 급성 간염의 치료 대증요법 영양공급 약제사용 제한 가려움증 완화 전격성 간염(fulminant hepatitis)에 대한 예측 및 대책 A형 0.1%, B형 <1%, C형에서는 드뭄 간이식(liver transplantation) Zakim; nosocomial infection은 거의 없기 때문에 격리 필요 없음.

II. A형 간염 1. A형 간염의 경과와 진단 전구기: 전염성 높음 증상 발현: 소아 <10%, 성인 >90% 진단: IgM anti-HAV 임상경과 대개 회복됨 0.1% 전격성 간염 만성으로 진행은 없음 회복 후 평생 면역: IgG anti-HAV 1개의 ORF로부터 single polyprotein이 만들어진 후, co- or post-translationally cleaved됨. Three major genomic regions ; P1은 비구조단백영역, P2, P3는 구조단백영역

2. Age-related prevalence of IgG anti-HAV 1 2 3 4 5 15 25 35 45 55 65 75 Age in years Prevalence of IgG anti-HAV 100% 50% 0% Developing countries Developed countries Korea

모 의대생의 A형 간염 항체 보유율 변화 본과 2학년 학생 (780명), 1988 - 1997년 IgG anti-HAV (%) 25 50 75 100 '89 '91 '93 '95 '97 IgG anti-HAV (%) 1998년 대한소화기학회기 발표예정, 경상의대, 임재영 등

감염 나이에 따른 현증 발생률 % 3세 이하 3세 이상 소아 성인 100 75 50 25 A형 간염 Villarejos VM et al. Hepatitis A virus infection in households. Am J Epidemiol 1982;115:577-586 Sun YD, Zhang YC et al. Clinical/subclinical case ratio in hepatitis A. Lancet 1988;2:1082-1083 25 3세 이하 3세 이상 소아 성인

- Cholestatic hepatitis Acute hepatitis A - Cholestatic hepatitis - Relapsing hepatitis - Autoimmune trigger Fulminant hepatitis <0.1% Cholestasis; 평균 4주 정도 지속되나, 12주 이상 지속되는 경우이며, 입원시 총빌리루빈은 대개 10 이상이며, aminotransferase는 특징적으로 500 이하임. Periportal spotty necrosis에 의하여 bile flow의 장애때문? 다행히 완전히 회복되며, steroid가 도움이 될 수 있다(40 mg에서 시작하여 4주 내 tapering). 담도폐쇄와 감별이 관건. Relapse ; 6-10%에서 발생하며, 3-5주의 간염이 지나가고 4-15주 후에 간염이 재발하는 경우로서 첫번째보다 심할 수도 있고 경할 수도 있다. Aminotransferase는 전형적으로 1000 이상이며, 전체 유병기간은 16-40주에 이를 수 있다. 원인기전은 확실치 않다. 예후는 좋다. Extrahepatic ; immue complex에 의하여 이차적으로 발생하며, B형 간염에서 많지만 A형 간염에서는 드물다. Leukoclastic cutaneous vasculitis(14% rash), arthritis (14% arthralgia). 그러나 대개 일시적임. Cryoglobulinemia (IgM anti-HAV로 구성됨)도 가능. 그러나 대부분 HAV clearance에 따라 자연회복됨. Autoimmune trigger (chronic active autoimmune hepatitis, type I) T-cell suppressor-inducer cells의 결함이 있는 환자에서 가능. * 만성 간염으로 진행은 없음. Recovery

3. A형 간염 예방법 환경 개선(급수 시설, 쓰레기 처리) 및 개인 위생(특히 음식 조리자) 일반 위생 관리 환경 개선(급수 시설, 쓰레기 처리) 및 개인 위생(특히 음식 조리자) Immunoglobulin Pre-exposure prophylaxis: travelers to endemic area Post-exposure propylaxis  household & intimate contact within 2 weeks  Institution (day-care, custodial center) HA vaccine: preexposure prophylaxis  Travelers to endemic area Patients with chronic liver disease 18세까지 0.5 mL (18세 이상 1 mL), 0개월과 6-12개월 2회 일반적으로 인정되는 pre-exposure immunophylaxis의 적응증 한가지는 endemic area로의 여행이다. 3개월 이하의 단기 여행시는 0.02ml/kg, 3개월 이상의 장기 여행시는 매 6개월마다 0.06 ml/kg를 주사. Post-exposure prophylaxis는 A형 간염 환자와 밀접하게 접촉하는 경우, 그러나 학교나 회사 같은 공공장소에서 접촉하는 경우는 대상이 되지 않음. 또한 유아원 등의 day-care center나 정박아 수용소 등에서 유행성 간염이 발생할 때에도 투여한다. 면역글로부린은 ethanol처리를 하기 때문에 AIDS 발생 위험 거의 없음.

III. Acute hepatitis E 진단 A형 간염과 유사한 임상경과 Water-born infection 진단: IgM anti-HEV 전격성 간염: 1-2% 임산부 감염 - 10-20%에서 전격성 간염 - not confirmatory 발생지역 진단 평생면역 Serologic events in hepatitis E virus infection Serologic events during hepatitis E virus (HEV) infection. The acute and convalescent phases of infection are shown at the top of the diagram. The incubation period generally averages around 30 to 40 days. Viral replication in the liver occurs during the latter half of the incubation period and HEV may be detected in bile and stool shortly thereafter. Viremia also begins in the late incubation period. Both IgM and IgG antibodies to HEV appear concomitantly with the rise in serum ALT levels, but the IgM antibodies decline more rapidly. (Adapted from Labrique et al. [ref].)

3) Global distribution of Hepatitis E 인도, 파키스탄, 중국 북부 및 중부 아프리카 중미 아님 Global distribution of hepatitis E virus Global distribution of hepatitis E virus (HEV). The black areas represent regions in which HEV infection appears to be responsible for 25% or more of sporadic non-A, non-B, non-C, non-D hepatitis or where outbreaks have been serologically or virologically documented. (Adapted from Aggarwal et al. [ref].)

Virology HAV: the family of Picornaviridae (genus Hepatovirus) HBV: the family Hepadnaviridae (genus Orthohepadnavirus) HCV: the family Flaviviridae (genus Hepacivirus) HDV: ? HEV: unclassified

IV. B형 간염 1. B형 간염의 항원, 항체계 Surface antigen (HBsAg) Envelope Nucleocapsid (HBcAg) Genomic DNA DNA polymerase

1) HBV 유전자 Gene S Gene P Gene C Gene X

2) B형 간염의 항원, 항체계 HBsAg (particulate) HBeAg (soluble) HBcAg S gene HBeAg C gene Dane particle 혈액 간세포

B형 간염 항원, 항체의 의미 1) HBsAg: 감염 상태(급성이든 만성이든) serotype: common a; subtype d or y, w or r anti-HBs는 회복을 의미 (중화 항체) 2) HBcAg: 숙주 면역계의 목표 항원 anti-HBc는 HBV 노출력을 의미(현재 감염이든 회복이든) 3) HBeAg: HBsAg 양성인 경우만 나옴, (vs. anti-HBe) replicative marker: Dane particle, HBV DNA, DNA polymerase infectivity marker ongoing viral replication: 급성 때 8주 이내 소실

3) HBV 감염경로 HBV HDV 수직감염: 주로 동양 성관계에 의한 전염 - 분만시 혈액접촉에 의함 성접촉: 서양 High Needle stick injury - HB 10-30%, HC 3%, AIDS 0.3% 마약주사남용 (IV drug abuse) 의료종사자 원인불명 성관계에 의한 전염 High Low HBV HDV HCV HAV HEV

Risk factors of AHB in the US Sex-mediated Risk factors associated with acute hepatitis B in the United States Risk factors associated with reported cases of acute hepatitis B virus (HBV) in the United States. Shifts have developed in the frequency of some risk factors between the 1980s and 1990s. High-risk heterosexual activity as a risk factor increased from 26% in 1989 to 40% in 1998, whereas cases involving injection drug use, health care employment, and unknown risk associations have decreased [ref]. Interestingly, cases associated with homosexual activity have increased from 8% in 1989 to about 15% in 1998 [ref]. Over the past decade, the number of cases of acute hepatitis B reported annually has decreased by more than 75% [ref]. This lowered frequency of acute HBV probably reflects changes in behavior as a consequence of the AIDS epidemic as well as the impact of focused HBV vaccination programs. It is anticipated that emphasizing HBV immunization for infants, children, and adolescents will serve to limit the population at risk for acquiring HBV and should gradually result in disappearance of the disease in the United States. (Adapted from McQuillan et al. [ref] and Centers for Disease Control and Prevention Sentinel Counties.)

4) 급성 B형 간염의 경과 IgM anti-HBc Core window 급성 B형 간염의 진단 증상 간기능 이상 HBeAg anti-HBe anti-HBc (IgM  IgG) 잠복기는 4주 HAV의 fecal excretion은 6개월까지도 검출됨(by PCR) -- 그러나 임상적 의의에 대해서는 잘 모름. Viremia도 일시적인데, 증상발생후 1주까지 나타나는 경우도 있다. 그러나 전염성은 거의 무시하여도 됨. 진단은 IgM anti-HAV로서 3-6개월까지 검출됨. 이후 IgG형으로 전환되어 평생동안 면역됨. HBsAg anti-HBs 1 2 3 4 5 6 (months)

HBV genotypes Genotype Subtype Global Distribution A adw2, ayw1 Western Europe, United States, Central Africa, India B adw2, ayw1 Japan, China, Indonesia C adw2, adr, ayr East Asia (Korea, China, Japan), Polynesia D ayw2, 3 Mediterranean region, India E ayw4 West Africa F adw4, 2, ayw4 Central and South America, Polynesia G adw2 United States, Europe H adw4 Central and South America Overview of the major hepatitis virus (HBV) genotypes. Hepatitis B virus can be classified into seven genotypes (A to G) based on an intergroup divergence of about 8% in the nucleotide sequence over the entire genome. These HBV genotypes have unique insertions or deletions. The relationship between the four major HBV subtypes (adw, adr, ayw, and ayr) and genotypes has been determined. The prevalence of specific genotypes varies geographically. Hepatitis B virus genotype A is more common among whites and blacks, whereas genotypes B and C are more common in Asians. Hepatitis B virus genotypes appear to have important pathogenic and therapeutic differences. For example, the rate of positive hepatitis B early antigen (HBeAg) in patients with genotype B was significantly lower than that in patients with genotype C (43 vs 71%), as was the rate of advanced fibrosis (F3 or F4)(P £ 0.034). This study also found that the seroconversion rate in genotype C was significantly lower than that in genotype B [ref],[ref]. Genotype A was associated with a higher biochemical and virologic response than that in genotypes D and F, and death due to liver disease was more frequent in genotype F than in genotype A or D [ref]. Further studies are needed to confirm these observations to determine whether HBV genotyping should be included in the clinical evaluation of patients with chronic hepatitis B and whether treatment should be tailored accordingly.

HBV mutants Escape mutant: mutation of ‘a’ determinant  HBsAg (-) hepatitis B - 예방접종자의 극소수, 간이식자의 일부 Precore mutant, Core promoter mutant  HBeAg (-) hepatitis B Precore Core C 유전자

5) Immune-pathogenesis of HB Extrahepatic injury: immune complex mediated serum sickness-like syndrome (HBsAg excess state) depostion of immune complex in the vessel wall  complement activation  urticaria, angioedema, arthritis chronic HBV carrier: GN, NS, PAN Hepatic injury: cellular immunity mediated not direct virus cytopathy 간손상 정도와 HBsAg 농도: 역관계 FH < AHB < CHB 간세포 c-T세포 HLA I HBcAg

6) 성인에서 HBV 감염 후의 임상경과 Acute HBV infection Fulminant hepatitis Recovery <1% 95% - 무증상: 2/3 - 증상: 1/3 Chronic Persistent infection <5%

7) 감염 나이에 따른 만성화 빈도 % 100 80 60 40 20 신생아 영아 소아 성인 (>90%) (<5%)

(Chronic Hepatitis B, CHB) Percentage chronic HBsAg carriers < 2% – Low 2–7% – Intermediate > 8% – High

1) 만성 B형 간염의 정의 HBsAg: 6개월 이상 양성 ALT: 6개월 이상 지속적이거나 간헐적인 증가 HBV DNA (+) by hybridization assay (not by PCR) > 1x105 copies/mL 간조직 검사: 필수는 아님 Typical CHB의 NIH 정의는 과거의 정의와 유사한데, HBsAg 6개월 이상 양성, ALT 6개월 이상 증가되어 있는 상태로서, 여기에 HBV DNA 양성이라는 기준이 추가되었다. 그러나 이것은 PCR 법이 아닌 hybridization 법에 의한 것이며, 조직검사는 필수적인 것은 아니라고 하였음.

2) CHB의 항원 항체계 (성인 감염시) Replicative stage Non-replicative stage HBeAg seroconversion 0 1 2 10 20 30 Years after exposure HBeAg anti-HBe HBV DNA HBsAg Anti-HBc 잠복기는 4주 HAV의 fecal excretion은 6개월까지도 검출됨(by PCR) -- 그러나 임상적 의의에 대해서는 잘 모름. Viremia도 일시적인데, 증상발생후 1주까지 나타나는 경우도 있다. 그러나 전염성은 거의 무시하여도 됨. 진단은 IgM anti-HAV로서 3-6개월까지 검출됨. 이후 IgG형으로 전환되어 평생동안 면역됨.

Immune tolerance phase Immune clearance phase non-replicative phase 3) 수직감염에 의한 CHB 병기 Immune tolerance phase Immune clearance phase non-replicative phase Reactivation phase HBeAg anti-HBe HBeAg seroconversion HBV DNA ALT mild CH moderate/severe CH mild CH moderate/severe CH Cirrhosis Cirrhosis HBeAg (+) CHB Inactive carrier or HBeAg (-) CHB 이 그림은 수직감염에 의한 chronic HBV carrier의 자연경과를 나타내는데, 면역관용기, 면역제거기, 잔존기로 나뉘어진다. 앞에서 언급한 typical CHB는 면역제거기에 있는 경우에 해당될 수 있으며, 비활동성 보유자나 HBeAg (-) CHB는 후기에 해당된다. 그러나 초기에는 HBV복제가 활발한데도 불구하고 ALT의 변화가 거의 없는 면역관용기를 거치게 되는데, 대개 소아기 및 초기 청년기에 이러한 경과를 밟는다. 이러한 면역관용이 깨지고 바이러스가 제거되기 시작하는 나이, 즉 만성B형 간염보유자의 실제 염증이 시작되는 연령(최초 ALT 상승): 32.69.9세로 알려지고 있다. 이창홍. 녹십자의보, 2002:30:60

1-8) 수직감염에서 만성화 기전 면역관용(immune tolerance) Maternal IgG anti-HBc (blocking antibody) 1 c-T cell HBcAg Maternal HBeAg 2 N Neonate c-T cell 3 신생아 간세포

4) 만성 HBV 감염의 임상형 Typical HBeAg (-) Inactive CHB CHB carrier HBsAg/HBeAg +/+ +/- +/- HBV copies/mL 107 - 1011 105 - 109 101 - 105 Hepatitis Active Active Inactive (relapsing) Cecil textbook of medicine 만성 HBV 감염자의 임상상은 3가지, 전형적인 CHB, HBeAg (-) CHB, 비활동성 보유자로 나누는데, typical CHB는 HBeAg 양성이며, DNA역가가 높으며 간조직염증이 활발하다. HBeAg (-) CHB는 HBeAg이 없는데도 불구하고 염증이 반복적으로 활발한 경우이고, 후자의 경우는 혈청 역가가 105/mL 이하로 낮다. 비활동성 보유자는 과거의 healthy carrier 개념으로서 혈중 DNA 역가가 낮아서 105/mL 이하임. 그러나 DNA가 없다는 뜻은 아님.

5) Clinical sequele of CHB Persistent infection Chronic hepatitis Asymptomatic carrier 20-50% Cirrhosis Hepatocellular carcinoma 3-5%/yr Death

Risk of primary hepatocellular carcinoma (HCC) in chronic HBsAg carrier HBV genomic integration into host genome Hepatocyte mitoses caused by liver damage

6) 수직 감염의 악순환 Female carrier HBsAg carrier women Male carrier infant man Chronic liver disease/ HCC ---> Death Female carrier

HBeAg seroconversion 과정 7) CHB의 급성 악화: AHB와 감별 필요 HBeAg seroconversion 과정 Acute exacerbation in HBsAg carrier Reactivation of HBV - HBeAg (-) CHB Superinfection 1. HAV 2. HCV 3. Others Non-viral injury - drugs - alcohol - others

8) Treatment of CHB 대상: HBV DNA (+) & ALT > x2 ULN 치료목표 1차 목표: HBeAg seroconversion 최종 목표: 간경화 및 간암 발생 예방하여 생존 향상 치료제 Interferon-alpha 주사제: anti-viral & immune enhancer 비대상성 환자는 금기 6개월 투여, 효과 30% 내외 효과적: low HBV DNA, high ALT, 성인 감염, 여성 비효과적: 수직 감염, 면역저하 부작용: 독감 증세, 골수억압, 우울증, 탈모

2) 경구용 항바이러스제 Lamivudine (제픽스): nucleoside analogue, RT-inhibitor 1년 이상 장기 투여 필요 high ALT에 효과적(70%/4년), 부작용 거의 없음 장기 투여시 내성 발생: YMDD mutant, 67%/4년 Adefovir (헵세라): acyclic nucleotide analogue effective in both wild HBV & YMDD mutant high ALT에 효과적(45%/3년), renal toxicity (but rare) 내성은 18%/3년 New drugs: Entecavir, Telbivudine, Clevudine, Tenofovir

3. B형 간염의 예방 Preexposure prophylaxis: HB vaccination only 1. All newborn and children 2. Adults with risk factor 3. Endemic area Postexposure prophylaxis: both HBIG & HB vaccine 1. Perinatal exposure 2. HBsAg (+) blood needle stick, mucosal contact, ingestion 3. Sexual contact to a patients with acute hepatitis B Typical CHB의 NIH 정의는 과거의 정의와 유사한데, HBsAg 6개월 이상 양성, ALT 6개월 이상 증가되어 있는 상태로서, 여기에 HBV DNA 양성이라는 기준이 추가되었다. 그러나 이것은 PCR 법이 아닌 hybridization 법에 의한 것이며, 조직검사는 필수적인 것은 아니라고 하였음.

3) 예방접종법 1. 근육주사: 성인, 상박; 소아, 엉덩이 2. 횟수: 3회(0, 1, 6개월 또는 0, 1, 2개월) 3. 투여량 - 18세까지 0.5 mL; 성인 1 mL - 면역저하, 혈액투석 2 mL 4. 효과: 80-90%에서 anti-HBs 발생 - 흡연, 비만, 고령, 면역저하 시 효과 감소 5. 추가접종: 필요 없음 - 고위험군: 항체 역가 감소 시(10 IU/mL 이하) Typical CHB의 NIH 정의는 과거의 정의와 유사한데, HBsAg 6개월 이상 양성, ALT 6개월 이상 증가되어 있는 상태로서, 여기에 HBV DNA 양성이라는 기준이 추가되었다. 그러나 이것은 PCR 법이 아닌 hybridization 법에 의한 것이며, 조직검사는 필수적인 것은 아니라고 하였음.

4. 자주 보는 HBV 표지자 조합 HBsAg anti-HBs anti-HBc 해석 + - + (IgG) 만성 B형 간염 (IgM) 급성 B형 간염 - + + 회복 상태 - + - 예방 접종 - - + (IgG) ? (IgM) 급성 B형 간염 (core window) ? HBsAg anti-HBs anti-HBc Low HBsAg carrier + - + Remote past infection - + + False positive - - +

V. Delta Hepatitis 1) 임상 양상 5% 20% HDV/HBV Acute hepatitis coinfection Fulminant hepatitis HDV superinfection on HBV carrier Acute exacerbation on chronic hepatitis 20% Defective virus: need for HBsAg 전격성 간염 유발 가능 만성화의 빈도는 증가하지 않음 감염 기간은 HBV 감염 경과에 따름

Delta Hepatitis 2) 감염 경로 3) 진단 4) 예방 지중해 지역: close personal contact (not by percutaneous) 북미, 북유럽: drug addicts, hemophilia 3) 진단 급성: IgM anti-HDV 확진: HDV RNA (RT-PCR) 4) 예방 coinfection: HB vaccine superinfection: not available