의료용 점착제와 경피흡수제제 설계 태평양 제약 김정주 박사

점착제(Pressure sensitive adhesive(PSA)) 서 론 점착제(Pressure sensitive adhesive(PSA)) 자동차산업 건축자재 가정용품 의약품 포장재료 신발산업 전기재료 수술용 tape 1회용 밴드 반창고 경피흡수제제 전기전도성 tape 약물 담지 피부부착 환자 편의성

1. 의료용 점착제 1.1. 정의 인체에 직접 부착되어 사용되는 약물전달 제형 및 치료를 목적으로 사용되는 의약품 및 의약외품 등에 적용되는 점착제 1.2. 요건 - 피부자극(일차자극, allergy) - 인체독성 - 적절한 피부 부착력(부착유지, 박리 시 통증 억제) - 약물과의 상용성 - 약물 안정성 - 약물전달(피부흡수, 투과속도 조절) - 가공성 의약외품 : 약리효과를 내는 물질을 포함되지 않은 것으로서 환자 치료를 돕기 위해 사용되는 제형

1.3. 의료용 점착제 개발 년도 개발된 원료/조성 회사 및 특징 1899 Natural rubber+ZnO J & J 1934 Hydrogenated rosins Hercules Powder 제2차 세계대전 (1939 – 1945) SIS, SBS, PIB. PIP 천연고무를 대체할 수 있는 원료로서 개발 항산화력 우수 1960s Acrylic polymers 인체에 안전 물성 조절 용이 Polyurethane 낮은 Tg Amine group에 대한 안정성 확보 용이 Polyvinyl ethers

1.4. 의료용 점착제의 종류 점착제 특징 제조사 Natural Rubber 가황공정을 통해 안정화 Synthetic rubber (PIB) AlCl3, 또는 Lewis acid를 촉매로 합성. 불포화 결합 없음. 적합한 처방 작성을 위해 분자량 별로 혼합하여 사용. Exxon : Vistanex BASF : Oppanol Acrylic polymer Monomer 조합을 통해 물성 조절 용이 피부자극이 미약 Rohn&Haas, National starch Solutia Adhesive research Silicone polymer 안정성 우수 유연성 우수 생체적합성 우수 Dow BASF

경피흡수제제(Transdermal drug delivery system(TDS)) : 치료효과를 내는 물질을 피부를 통해 생체 내로 전달하는 것으로서 DDS기술의 한 종류 * Drug Delivery System(DDS) - 약리효과를 갖는 물질을 원하는 부위에 원하는 양만큼, 원하는 시간 동안 전달하는 것. 치료효과 극대화 부작용 최소화 환자 편의성 증대

제제별 약물 혈중 농도 변화 Blood concentration Time IV injection Conventional oral dosage form Minimum toxic con. (MTC) Therapeutic window Time Minimum effective con. (MEC) Controlled-release Pulsatile release

2.1. TDS의 장점 간을 통한 초회통과 효과 회피 및 위장관 부작용 억제 약물혈중농도 조절을 통한 부작용 억제 약물 투여 조절을 통한 예측 가능한 약효 발현 및 약효발휘시간 연장 투약회수 감소를 통한 화자 편의성 증진 약리효과 증진 환자 스스로 약물 투여 조절 용이

사이즈 축소 및 제형 변경을 통해 외관상 및 사용성 증진 2.2. TDS의 단점 한정된 피부투과 가능 약물(분자량, 극성) 이온성/수용성 약물 투여가 제한됨 약물 피부 투과 및 TDS 제형에 따른 피부 자극 및 allergy 발생 투여 약물의 피부내 대사 및 약물에 대한 내성 발현 가능 피부 부착에 따른 외관 및 사용상의 불편 각질층 천공 등의 방법을 통해 약물 제한 극복 사이즈 축소 및 제형 변경을 통해 외관상 및 사용성 증진

Solid-State Reservoir 2.3. TDS에서 사용하는 대표적인 제제구조 Impermeable backing Liquid drug enhancer reservoir Drug enhancer loaded adhesive Rate controlling membrane Release liner Adhesive Drug enhancer loaded matrix Multilaminate Solid-State Reservoir Liquid Reservoir Polymer Matrix Monolithic Adhesive Matrix

2.4. TDS에 사용되는 점착제의 요건 약물 안정성 보장 사용에 있어 불쾌감을 주지 않을 것 Non-irritating, Non-sensitizing, Non-phototoxic Non-comedogenic No systemic toxicity 피부 장벽 기능 손상을 일으키지 않을 것 제제 구성 재료와의 상용성 항산화 약리학적 불활성 약물과 흡수증진제의 투과 용이

저렴한 가격 무색, 무취, 무미 낮은 cold flow와 가소성 (creep resistance and compliance) 응집력 우수 적절한 tack 낮은 박리력 (<50 g/cm) 우수한 피부 부착력 (>400 g/cm) 내수성, 내습성 제제 사용 후 제거 시 통증 및 잔류물이 없을 것

현재 미래 2.5. TDS 현황과 미래 약물 / Mechanisms New enhancers Actinic keratosis, Ease of drug delivery (NSAIDs, Hormones, Nicotine, Nitroglycerin, Analgesics) Passive transport Difficulty of drug delivery ( Peptide, Protein-based therapeutics) Active transport New enhancers 약물 / Mechanisms Actinic keratosis, Alzheimer’s diseases, Thrombosis, hypertrophy, Human immunodeficiency virus(HIV), Diabetes, Osteoporosis, Skin cancer Parkinson's disease, contraception , incontinence Rheumatoid arthritis, Hormone replacement, Smoking cessation , Asthma , Anxiety Cardiovascular, Pain, Angina pectoris, Allergy, Diet 적용질병

2.5.1. 최근 TDS 개발 방향 약물흡수 증진 약물 생체이용율 증진 환자 편의성 증진 Size 및 두께 최소화 피부자극 최소화 사용기간 연장 새로운 system 개발 Gel, Active transport(Iontophoresis, electrophoresis), Lipid crystal, Cream. 새로운 적응증 Skin cancer, Hyperaction syndrome, etc.

Active transport technology Mechanism : Thermal treatment (Iontophoresis & Phonophoresis) Application : 단백질 및 마취제 Mechanism : Electrophoresis Application : 마취제 ALZA’s E-Trans Altea’s MicroPorTM

Passive transport technology Noven’s Vivellet-dotTM Bioglan’s CystalipTM 핵심기술 Polymer blending Mutilaminating (enhancer 최소화) 장점 낮은 피부자극 높은 약물함량 경제성 핵심기술 Thermosensitive lipid crystal Sustained topical drug delivery 장점 경제성 Prolonged topical delivery ALZA’s D-transTM 핵심기술 membrane / enhancer

Skin 3.1. 피부의 구조 Epidermis Stratum corneum Viable epidermis - Stratum lucidum - Stratum granulosum - Stratum spinosum - Basal layer Dermis Subcutaneous tissue Appendages

3.2. 피부의 기능 Stratum corneum 인체외부를 둘러싼 고도의 장벽 감각기관 외부로부터 생체 내 보호 체온 유지 생합성 및 생체 대사 체액 (땀, 피지) 분비 감정 표현 약물 투여 경로

3.2. Stratum corneum (SC, 각질층) 두께 : 10 - 20 mm 15 – 25개의 세포층 각질층 Turn-over : 2주 피부세포 분화의 마지막 단계인 corneocyte로 구성 인체 외부 물질에 대한 장벽이자 체내 수분 손실 방지벽 구성 alpha-keratin Ceramides, cholesterol, free fatty acids In contrast to other epithelia, absence of phospholipids 각질층 내 약물투과 경로 Transcellular: hydrophilic moiety Intercellular: lipophilic, all about Transappendageal: sweat ducts, hair follicle 각질층을 경유하는 passive permeation은 일차적으로 intercellular lipid domain통해 이루어짐

약물 투과 경로

피부흡수증진 각질층 교란 각질층내 약물 확산 증진 각질층내 약물 용해도 증진 물리적 약물 흡수 증진 Iontophoresis 초음파 가열 화학적 피부흡수 증진 - 피부흡수증진제 (Penetration enhancers)

실험 및 결과 실험항목 측정 조건에 따른 점착물성 변화 첨가제에 따른 점착물성 변화 (약물/enhancer, etc.) In-vitro와 in-vivo 점착물성 비교 경피흡수제형 사용에 따른 피부자극 관찰

경피흡수제형 점착물성 측정 180o peel adhesion test (힘) Probe tack test (힘/거리) F F 1 in F Shear test (시간) Rolling ball test (거리) 500g Adhesive Layer F 그림 1. 경피흡수제형에 대한 점착물성 시험법

경피흡수제형에 의한 약물피부흡수 시험 그림 2. 경피흡수제형 in-vitro 피부흡수시험 모식도 Backing 점착제층 피부 경피흡수제형에 의한 약물피부흡수 시험 HPLC pH 7.4 Buffer solution Stirring bar 600 rpm 37OC Water In Water Out Excised animal skin Animal Cell cap (Donor) Sampling Cell body (Receptor) Backing 점착제층 (약물,Enhancer,점착제) 피부 그림 2. 경피흡수제형 in-vitro 피부흡수시험 모식도

Allergic contact dermatitis(ACD) 안전성검토 Drug, enhancer, adhesive backing, additives. Safety Systemic safety Topical safety Skin irritation Sensitization Irritation Redness TEWL 증가 (각질손상) Allergic contact dermatitis(ACD) Immflamation Vasodilation Erythema itching

Draize Test : 찰과/비찰과로 구분하여 원료 및 제품을 부착한 후 발생하는 피부자극 관찰 Laser Doppler Flowmetry : 피하층의 미세 체액순환을 관찰 Guinea Pig Maximization Test : 극대화된 항원항체반응을 관찰 비찰과 찰과 피부자극정도 (안전성구분) 1차 자극 index 약한 자극 0 ~ 2 중등도 자극 3 ~ 5 강한 자극 6 ~ 8 표 1. 일차자극시험에서 관찰되는 자극에 대한 visual scoring결과로 얻어진 값에 따른 판정 기준 그림 3. 토끼를 이용한 일차피부자극 시험개략도(Draize test, ASTM F719 -81)

1. 측정 기판에 따른 점착물성 변화 사용된 측정기판 사용된 시료 및 측정 조건 - nylon 6 (N6) - Polyethylene (PE) - Polypropylene (PP) - glass(G) - stainless steel (SS) (ASTM A666) 사용된 시료 및 측정 조건 - 시료 : Ketotop® - 측정온도 : 25℃ - 측정속도 : 5.1mm/s - 기판 부착 시간 : 30min 그림 4. 180o peel adhesion 시험 시 사용된 측정 기판에 따른 점착력 변화

2. 첨가제에 따른 점착물성 변화 2.1. Ketoprofen 함량에 따른 점착물성 변화 Data section Peel adhesion (gf/25mm) Force (gf) Distance (mm) 그림 5. Acryl 점착제에 ketoprofen을 혼합한 시료를 PET film에 코팅하여 측정한 180o peel adhesion 시험 결과 그림 6. Acryl 점착제에 ketoprofen을 혼합한 시료를 PET film에 코팅하여 측정한 180o peel adhesion diagram

그림7. Acryl 점착제에 ketoprofen을 혼 합한 시료에 대한 probe tack 시험 결과. Travel (mm) Force (gf) Maxmum force The end of travel 그림7. Acryl 점착제에 ketoprofen을 혼 합한 시료에 대한 probe tack 시험 결과. Ketoprofen 함량이 증가하면서 점착제의 변형이 증가되었다. 그림 8. 가교형 acryl 점착제에 ketoprofen 을 혼합한 시료에 대한 probe tack 시험에 서 얻은 Diagram.

표 2. Acryl 점착제에 ketoprofen을 혼합하여 PET film에 coating한 단위 : min KP (wt%) 5 10 15 20 25 30 비가교형 81.8 (4.9) 68.3 (2.0) 41.8 (2.2) 23.8 (2.7) 19.6 (0.8) 15.7 (0.6) 8.9 (0.9) 가교형 >20 h 1078.3 (86.0) 273.6 (121.9) 89.9 (6.3) 표 2. Acryl 점착제에 ketoprofen을 혼합하여 PET film에 coating한 시료에 대한 shear 시험 결과 (괄호 안은 표준편차) 모든 시료는 cohesion failure를 보였다. Adhesive Layer F Detachment Adhesive Layer F Fracture Adhesive Layer Detachment F (a) Adhesive failure (b) Cohesive failure (c) Adhesive transfer mode of failure 그림 9. Shear failure 형태

- Isopropyl myristate(IPM) - Propyleneglycol monolaurate(PGML) 2.2. Enhancer 함량에 따른 점착물성 변화 사용된 Enhancer - Isopropyl myristate(IPM) - Propyleneglycol monolaurate(PGML) - Squalane(Sq) Peel adhesion (gf/25mm) Enhancers Peel adhesion (gf/25mm) 그림10. Acryl 점착제에 ketoprofen 15wt% 와 enhancer를 혼합한 시료에 대한 180o peel adhesion 결과. 그림11. Acryl 점착제에 PGML 함량을 달리 하여 제조한 점착제 시료를 PET film에 코팅 하여 측정한 180o peel adhesion 결과.

표 3. Acryl 점착제에 enhancer의 종류와 함량을 달리하여 제조한 점착제를 PET film에 Travel (mm) Enhancers Control PGML IPM Sq 그림12. Acryl 점착제에 ketoprofen 15wt%와 enhancer를 혼합한 시료에 대한 probe tack test에서의 측정된 travel. Additives Wt% Control IPM PGML Squalane 비가교형 5 23.8 (4.9) 8.6 (0.6) 6..9 (0.6) 20.3 (1.4) 가교형 > 20 h > 20h 563.0 (76.8) 10 605.3 (152.8) 81.2 (8.6) 표 3. Acryl 점착제에 enhancer의 종류와 함량을 달리하여 제조한 점착제를 PET film에 coating하여 제조한 시료에 대한 shear 시험 결과 (괄호 안은 표준편차). 모든 시료는 cohesion failure를 보였다.

첨가제에 의한 점착력 변화 모델 Acrylic polymer 가교제 Ketoprofen Enhancer (나) + Ketoprofen 가교된 acryl 점착제 (다) + Enhancer (가) 가교된 acryl 점착제 그림 13. Acryl 점착제에 Ketoprofen과 enhancer를 첨가하여 얻은 점착물성변화가 발현되는 원인 모식도. Ketoprofen은 포화농도 이하에서 tackifier로 작용하고, enhancer는 작은 농도에서도 domain을 형성한다.

3. In-vitro vs in-vivo 점착물성 비교 3.1. In-vitro test용 기판과 인체피부에서의 점착력 비교 Peel adhesion (gf/25mm) Nalidone NMP control LP70 PGML PEG 400 Span 20 Additives Peel adhesion (gf/25mm) Nalidone NMP control LP70 PGML PEG 400 Span 20 Additives (가) (나) 그림 14. 가교형 acryl 점착제에 ketoprofen 15wt%와 함께 종류가 다른 첨가제를 각각 5wt% 혼합하여 제조한 patch의 여 180o peel adhesion을 측정한 결과. Stainless steel판에서 측정한 값(가), 인체 하박에서 측정한 값(나)

3.2. Enhancer 함량에 따른 in-vivo, in-vitro 점착물성 비교 그림 15. 가교형 Acryl 점착제에 첨가제의 종류와 함량을 달리하여 제조한 시료의 180o peel adhesion을 bakelite 판으로 측정한 결과. 그림 16. 가교형 Acryl 점착제에 첨가제의 종류와 함량을 달리하여 제조한 시료의 180o peel adhesion을 인체(하박)에 부착한 지 2시간 후 측정한 결과.

피부에서 나타나는 Enhancer 함량에 의한 점착력 변화 모델 점척층 (가) (나) 부착초기 시간경과 그림 17. Acryl 점착제에 oil형 첨가제를 혼합한 경우 피부부착에 의해 첨가제가 피부로 흡수되어 실제 접착계면이 달라지는 현상에 대한 모식도. 저농도로 enhancer를 넣은 경우(가) 부착 후 첨가제가 흡수되면서 에서는 접착면적이 초기보다 확대되고, 점착제의 변형율이 감소하지만, 고농도의 경우(나) 피부흡수에 의해 접착계면이 감소하는 효과가 나타나지 않는다.

3.3. Peel adhesion 강도와 탈착 시 통증과의 상관관계 점착제 첨가제 180o peel (gf/25mm) 1 S-3 - 1100 2 S-1 960 3 N가교 900 4 S-1 가교 760 5 PGML 5% 630 6 G-1가교 570 7 PGML 15% 400 8 3M Magic 850 9 3M scotch 770 표 4. 점착제 종류 및 첨가제를 조절하여 점착력을 조절한 점착제에 대해 stainless steel 판에서 측정한 180o peel adhesion 결과. (backing: PET film) 그림 15. 표 2에서 제사한 시료를 인체에 첩포하고 30분 뒤 떼어낼 때 느끼는 통증정도에 대한 관능시험 결과.(n=15)

3.4. Peel adhesion 강도와 피부자극 시료 Peel adhesion (gf/25mm) 특징 피부자극정도 (mean score) Nitrate 570 의료용 tape 높은 tack을 보임 2.20 Transpore 771 의료용tape 2.18 G-1 1040 가교형 acryl점착제 1.48 S-3 1090 비가교형 acryl점착제 1.58 SMA-3 930 S-3에 가교제(1%) 혼합 1.55 SMB-3 870 S-3에 가교제(3%) 혼합 1.43 SMC-3 810 S-3에 가교제(5%) 혼합 SMD-3 740 S-3에 가교제(7%) 혼합 표 5. 180o peel adhesion 강도와 누적자극 시험에 의한 피부자극. (n=5, New Zealand White Rabbit, 부착횟수=4회)

3.5. 피부부착강도에 따른 각질 손상 비교 (가) (나) 그림 16. Oil 함량 조절을 통해 점착강도를 조절한 시료를 인체에 부착하고 30분 후 떼어내 측정한 각질 박리 정도. 그림 17. Oil 함량 조절을 통해 점착강도를 조절한 시료 부착에 의해 박리된 각질을 염색한 사진. 0%(가), 40%(나)

3.6. 인체 부착시간에 따른 점착력 비교 그림 18. Ketotop과 ketotop-EL을 대상으로 실시한 인체 부착시간에 따른 점착력 측정 결과. (n=12, 부착부위: 하박)

각질박리에 의한 피부자극 발생 모델 높은 modulus 낮은 modulus 점착층 Skin(SC) Sweating Low tack High tack 1 2 각질다량 박리 각질 소량박리 1 1-2 1-1 2-2 2-1 (가) 부착단계 (나) 탈착단계 그림 19. Peel adhesion 강도에서 예측되는 결과와 상반된 피부자극 발생에 대한 모식도.

4. 점착제 종류에 따른 약물흡수정도 비교 점착제 Crosslinker (%) 피부 흡수 (g/㎠) Peel adhesion (gf/25mm) S-3 352 534  53 SMA-3 0.1 297 483  38 SMB-3 0.3 315 506  38 SMC-3 0.5 484  192 SMD-3 0.7 277 440  12 표 6. 가교제의 양을 달리하는 점착제에 ketoprofen(15wt%)과 enhancer(5wt%)를 동일한 양 넣고 제조한 시료의 24시간 피부흡수결과 및 180o peel adhesion 결과.

5. 경피흡수제형 사용에 따른 피부자극 비교 그림 20. 현재 시판중인 경피흡수제형에 대한 누적자극 시험 결과. Tegaderm1622는 수술용 tape으로서 3M(USA) 생산되는 제품임.

결과요약 약물 등의 첨가제의 의한 점착물성 변화 - Ketoprofen : Peel 증가, shear 감소, tack 증가. - Enhancer 등 : Peel 감소, Shear 감소, tack 증가. (Enhancer의 경우 일정농도 이상이 되면 점착력이 소실됨) In-vivo 점착물성 - In-vitro peel adhesion(SS)와 in-vivo peel adhesion에서 얻는 시 료간 측정값 순서 비례. - 탈착시 통증강도는 peel adhesion(SS)과는 무관한 경향을 보임. - 각질 박리 완화를 위해 사용된 액상 첨가제의 양이 20%이하인 경 우 in-vivo peel adhesion 증가. - 경피흡수제형 구성에 따라 피부부착시간에 따른 점착물성이 상이하 게 나타남. - 경피흡수제형 사용에 따른 피부자극은 누적 사용에 의해 증가.

결 론 Acryl 점착제에 대한 상용성에서 ketoprofen이 enhancer에 비해 우수. 결 론 Acryl 점착제에 대한 상용성에서 ketoprofen이 enhancer에 비해 우수. 검토된 enhancer 대부분은 5%정도의 농도에서도 점착제내에 domain을 형성하며, 형성된 domain으로 인해 첨착제층의 접착계면을 축소시켜 peel adhesion을 감소시킴. 약물 등의 첨가제가 첨가된 점착제는 modulus가 감소되어 피부 등의 불균일한 표면을 가진 부착면과의 접착계면이 증가하는 양상을 보임. Enhancer를 함유한 점착제를 피부에 부착하면 enhancer가 피부로 흡수되므로 enhancer함량이 일정수준 이하인 경우 부착력이 증가됨. 점착력으로 인해 유발되는 통증은 peel adhesion 만이 아니라 tack에 의해서도 발현. 점착제로 인한 피부자극 원인 중 하나인 각질박리를 최소화 하고 지속적인 피부부착을 부여하기 위해서는 적절한 peel adhesion과 tack 특성필요 (not only low peel & high tack). 경피흡수제형 설계시 각질 박리 최소화로 피부자극을 억제할 수 있는 다량의 액상첨가물을 함유한 처방을 고려가능.