Helicobacter 제균 적응증 확대: 누구를, 어떻게 치료할 것인가? 2018년도 내과 연수강좌 Helicobacter 제균 적응증 확대: 누구를, 어떻게 치료할 것인가?

1998/2009 Korean Guideline Indications Definite indications (1998/2009) Peptic ulcer (including scar) Marginal zone B-cell lymphoma EGC, after endoscopic resection Recommended indications (2009) 1° relatives of gastric cancer Unexplained IDA Chronic ITP Possible indications (2009) Atrophic gastritis Non-ulcer dyspepsia Long-term use of NSAID 김나영 등. 헬리코박터 파일로리 감염의 진단 및 치료 가이드라인. 대한소화기학회지 2009;54:269-278.

2013 Korean guideline indications Peptic ulcer (1A) Marginal zone B cell lymphoma (1A) EGC, after endoscopic resection (1A) ITP (1A) Long-term aspirin use with peptic ulcer history (2C) Atrophic gastritis/intestinal metaplasia (2C) Family history of gastric cancer (2B) Functional dyspepsia (2A) Kim SG et al. J Gastroenterol Hepatol 2014;29:1371-1386.

Marginal zone B-cell lymphoma: 93.3% Survey on the H. pylori eradication status of Korean doctors in 2014 by Korean College of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research Peptic ulcer: 79.8% Marginal zone B-cell lymphoma: 93.3% After early gastric cancer ESD/EMR: 76.3% Atrophic gastritis/Intestinal metaplasia: 40.4% First relatives of gastric cancer patients: 52.8% Functional dyspepsia: 4.5% Low dose aspirin: 36.0% Long-term use of NSAIDs: 10.1% Actually the survey on the H. pylori Eradication status of Korean Doctors in 2014 by Korean College of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research shows that the eradication rate is very low.

(인정 비급여) 이전 2018. 1. 1. 이후 기본 전제 H. pylori 감염이 확인된 환자 중 소화성 궤양 보험 MALToma 조기위암 절제술 후 전액 본인 부담 (100/100) ITP 종전 고시 범위 외 -보험 처방 시 삭감 대상 -본인 부담 시 진료비 민원 대상 위선종 내시경 절제술 후 (인정 비급여) 위암 가족력 (부모, 형제, 자매 위암까지) 위축성 위염 기타 진료 상 제균 요법이 필요하여 환자가 투여에 동의한 경우

기능성 소화불량증 위축성위염/장상피화생 만성 위염 전액 본인 부담 (인정 비급여) 직계 위암 가족력

Helicobacter pylori 감염과 위암? 80% 1-3% 15-20% 무증상, 경증 위염 만성 위축성 위염 장장피화생 위, 십이지장 궤양 위암 및 low grade MALToma

Helicobacter –ve cancer is rare. RUT Histology Serology Severe atrophy Yoon H, Kim N et al. Helicobacter 2011;16:382-8.

Helicobacter –ve cancer is rare. 1833 Gastric Adenocarcinoma Current Hp infection (1378, 75.2%) Past Hp infection (412, 22.5%) Hp negative gastric cancer (43, 2.3%) Kwak J, Choi IJ et al. J Gastroenterol Hepatolol 2014;29:1671-7.

Supporting epidemiological data Gastric cancer and Helicobacter pylori: a combined analysis of 12 case control studies nested within prospective cohorts Epidemiological data shows that odds ratio of Helicobacter pylori infection in gastric cancer is 2.36. Gastric cancer (overall) OR: 2.36 (1.98-2.81) Helicobacter and Cancer Collaborative Group. Gut 2001.

There was a nice report regarding the effect of HP eradication on subsequent occurrence of GC. The total OR was 0.66. 제균 치료는 위암 발생 위험을 34 % 감소시킴 Forest plot of randomized trials of H. pylori eradication therapy: effect on subsequent occurrence of GC Ford AC et al. BMJ 2014;348:g3174.

가족력: 위암 발생 위험을 1.5-10배 증가 Choi YJ and Kim N. Korean J Clin Intern Med 2016.

Observational Study: Korea Shin CM, Kim N et al. J Clin Gastroenterol 2010;44:e34-39.

Observational Study: Korea Shin CM et al. J Clin Gastroenterol 2010;44:e34-39.

Correa hypothesis

Point of no return theory Effect of early eradication on Helicobacter pylori related gastric carcinogenesis in Mongolian gerbils Helicobacter felis eradication restores normal architecture and inhibits gastric cancer progression in C57BL/6 Mice Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China: a randomized controlled trial. Nozaki K et al. Cancer Sci 2003;94:235-239. Cai X et al. Gastroenterology 2005;128:1937-1952. Wong BC et al. JAMA 2004;291:187–194.

Overall population Subjects without precancerous lesions Wong et al. JAMA 2004.

위 전정부와 체부 조직 검사 결과 위축성위염 뿐 아니라 장상피화생도 헬리코박터 제균 치료에 의해 호전됨 Fig. Serial changes of grades for atrophic gastritis (A) and intestinal metaplasia (B) in the antrum and the corpus at baseline and after1, 2, 3-4 and ≥5 years. Hwang YJ, Kim N et al. Aliment Pharmacol Ther 2018;47:380-90.

Hwang YJ, Kim N et al. Aliment Pharmacol Ther 2018;47:380-90.

위암 예방을 위한 제균치료: 고려 사항 연령 위암 직계 가족력 건강인 vs. 조기위암/위선종 내시경 절제술 후

Pathophysiology & Treatment of FD Delayed gastric emptying Visceral hypersensitivity Prokinetics Visceral analgesics Duodenal sensitivity to lipid? Impaired gastric accommodation 치료적 접근을 위해 pathophysiology를 간단히 살펴보면 다음과 같은 항목들이 제시되고 있습니다. brain-gut axis의 의한 visceral hypersensitivity, fundus 부위의 gastric accommodation 장애, 헬리코박터 파일로리 감염, 위산 및 lipid에 대한 duodenal sensitivity, 그리고 gastric emptying이 지연되는 상황들이 있습니다. 치료는 위의 각 상황들을 차단 또는 완화시켜주는 방법들을 생각해볼 수 있겠습니다. 여기서 헬리코박터 파일로리 감염은 위산 분비를 증가 혹은 감소시키거나, 십이지장 내 산 노출을 증가시키거나 위 적응, 위배출능을 저해하여 기능성 소화불량증 발생에 관여하는 것으로 생각됩니다. 또한, Chronic gastritis를 유발함으로써 somatostatin, gastrin, ghrelin과 같은 gastrointestinal hormones과 neurotransmitters의 생산 저하가 FD의 증상에 관여한다고 여겨지고 있습니다. Avoid high fat diet Fundic relaxants Helicobacter pylori ? Duodenal sensitivity to acid Eradication of H. pylori ? Antisecretory therapy

JCG 2014;48:241-7.

JCG 2014;48:241-7.

Management of undiagnosed dyspepsia ACG/CAG Clinical Guideline 2017

Treatment of functional dyspepsia. ACG/CAG Clinical Guideline 2017

H. pylori test and treat Clinical guidelines of Europe, Asia and Japan  H. pylori test and treat H. pylori (+)ve pts with dyspepsia H. pylori (+)ve pts with NUD 유럽, 아시아, 일본의 clinical guideline을 보면 helicobacter test and treat 전략을 제시하고 있습니다. 여기서 helicobacter pylori 검사는 침습적인 내시경 검사를 통한 histology나 CLO test가 아닌 urea breath test, stool antigen test, serological testing, urine test 등의 비침습적 검사를 통칭합니다. Dyspepsia가 있고 검사상 HP 양성인 환자에서 제균 후 risk ratio가 의미있게 감소하는 것이 확인되고 nonulcer dyspepsia 환자에서도 유사한 결과가 확인되었습니다.

2011년 발표된 국내 임상진료지침을 보면 다음과 같이 기능성 소화불량증의 진단 및 치료를 위한 초기 접근방법으로 내시경 검사가 test and treat 전략에 비해 효과적이라고 제시하고 있고 헬리코박터 양성 기능성 소화불량증에서 제균치료가 일부 도움을 준다고 나와 있었습니다. 우리나라는 내시경 비용이 유럽 등이 비해 저렴하여 소화불량증 환자의 초기 진단으로 UBT 등의 HP test보다 내시경을 우선 권장할 만하다고 설명하였습니다. 또한 국내에서 기능성 소화 불량증 환자에서 헬리코박터 제균 치료는 유효성에 대한 근거 및 비용효과에 대한 연구 결과가 필요한 상황이라고 할 수 있습니다. 기능성 소화불량증 치료에 관한 임상진료지침 대한소화기내시경학회지 2011

Diagnostic algorithm of H. pylori-associated dyspepsia Gut 2015;64:1353–1367.

일본의 헬리코박터 제균 정책 February 21, 2013 Helicobacter pylori gastritis (헬리코박터 위염) has been approved by Japan’s Ministry of Health, Labour and Welfare as an additional indication for H. pylori eradication by triple therapy with proton pump inhibitors. 제균치료를 통해 감염자에게는 위암 위험성을, 주변 비 감염자들에게는 전염 기회를 줄여 20-30년 후에는 서구 선진국의 위암 유병률과 헬리코박터 감염률 수준으로 낮추겠다는 것이 목표임 Lee SY. Korean J Gastroenterol 2014;63:151-7.

제균치료 약제 2009년 가이드라인 1st line (표준 3제 요법) PPI (standard dose bid) + clarithromycin (0.5g bid) + amoxicillin (1g bid) for 1 or 2 weeks 2nd line (4제 요법) PPI (standard dose bid) + metronidazole (0.5 g tid)＋bismuth (120 mg qid)＋tetracycline (0.5 g qid) for 1 or 2 weeks Therapy for a week or two weeks issue is not yet clear, so it is need to clarify the treatment duration through evidence of current or future. 김나영 등. 헬리코박터 파일로리 감염의 진단 및 치료 가이드라인. 대한소화기학회지 2009;54:269-278.

제균치료 약제 2013년 가이드라인 1st line PPI (standard dose bid) + clarithromycin (0.5g bid) + amoxicillin (1g bid) for 1 or 1 weeks High Clarithromycin Resistance PPI (standard dose bid)＋metronidazole (0.5 g tid)＋bismuth (120 mg qid)＋tetracycline (0.5 g qid) for 1 or 2 weeks 2nd line If the triple therapy fail as 1st line If the quadruple therapy fail as 1st line Combination of two/more antibiotics without prior exposures experiences Kim SG et al. J Gastroenterol Hepatol 2014;29:1371-1386.

Kim SG. Korean J Gastroenterol 2013.

급여 인정 제균치료 방법 1차 치료: 표준 3제요법 7일 2차 치료: Bismuth 기반 4제요법 7일 → 그 외에는 원칙적으로는 임의비급여임

H. pylori 제균 일차 치료 (표준 치료) 헬리코박터 제균 치료법으로 적합하기 위해서는, 1) per protocol 분석에서 90% 이상, intention to treat 분석에서 80% 이상의 치료 성공률 2) 심각한 부작용 발생률이 5% 이하 3) 치료 후 내성균 발현율이 30% 이하인 항생제 조합 헬리코박터 1차 치료제로는 PPI (standard dose bid) + clarithromycin (0.5 g bid) + amoxicillin (1 g bid) 조합 의 1주 내지 2주 투여가 가장 적합하다 (증거 수준: 높음, 권고 등급: 높음). 김나영 등. 헬리코박터 파일로리 감염의 진단 및 치료 가이드라인. 대한소화기학회지 2009;54:269-278.

Decrease of the annual eradication rates of Helicobacter pylori using PPI-triple therapy PP, p = 0.001 In addition to medical insurance there is another barrier for adoption of HP eradication as a primary gastric cancer prevention is a decrease of the annual eradication rates of Hp using PPI triple therapy. ITT, p = 0.001 PPI triple therapy can not be used as a first-line. ITT: intention to treat PP: per protocol Lee JY, et al. Dig Dis Sci 2014;59:1235-43

Antibiotic Resistance at SNUBH, Gyeonggi, Korea   2003-2005 (n = 69) 2006-2008 (n = 202) 2009-2013 (n = 204) P-value Amoxicillin (%) 5 (7.2) 15 (7.4) 35 (17.2) 0.003 Clarithromycin (%) 16 (23.2) 55 (27.2) 76 (37.3) 0.010 Metronidazole (%) 24 (34.8) 48 (23.8) 73 (35.8) 0.022 Tetracycline (%) 6 (8.7) 24 (11.9) 22 (10.8) 0.761 Moxifloxacin (%) 5 (5.8) 47 (23.3) 77 (37.7) < 0.001 Levofloxacin (%) Amoxicillin and 1 (1.4) 9 (4.5) 0.002 Probably antibiotic resistance contributes to the decrease of HP eradication. As another rescue therapy could be less effective Korean doctors should find more effective regimen.. Lee JY, et al. Dig Dis Sci 2014;59:1235-43.

Increase of Secondary Antibiotic Resistance Amoxicillin Clarithromycin Lee JW et al. Helicobacter 2013;59:1235-43.

Optimal 1st line Therapy for H. pylori infection: Recent Strategies Lee JY and Park KS. Gastroenterol Res Pract 2016.

Regimen: “five plus five” day Tx 5 days PPI ac bid Amoxicillin 1g pc bid Clarithromycin 500mg pc bid Tinidazole (or metronidazole) 500mg pc bid 5 days

Rationale of the Sequential Regimen Efficacy of a triple therapy (PPI, clarithromycin, and tinidazole) was inversely related to the bacterial load (inoculum effect). Higher eradication rates could be achieved in those with a low bacterial density in the stomach. Maconi G et al. Am J Gastroenterol 2001;96:359-66. Lai YC et al. World J Gastroenterol 2004;10:991-4.

Rationale of the Sequential Regimen Initial use of amoxicillin prevent the selection of secondary clarithromycin resistance. Disruption of bacterial cell wall by amoxicillin prevents the development of efflux channels, which improves the efficacy of clarithromycin in the second phase of treatment. Murakami K et al. Int J Antimicrob Agents 2002;19:67-70. Webber MA et al. J Antimicrob Chemother 2003;51:9-11. De Francesco V et al. Ann Intern Med 2006;144:94-100.

Rationale of the Sequential Regimen Improved effect with sequential regimen compared with standard triple therapy may be due to additional antibiotic use (tinidazole or metronidazole),not due to the sequential administration per se? Sequential administration of antibiotics may promote drug resistance? Graham DY et al. Drugs 2008;68:725-36.

Concomitant Therapy Sequential therapy의 제균율 향상이 순차적인 약물 투여 때문인지 아니면 metronidazole 과 같은 항생제의 추가적 사용 때문인지 불명확함 복잡하게 처방하여 순응도 저하를 보일 우려가 있기 때문에 한꺼번에 처방 Sequential therapy 1-5일: amoxicillin 1g + PPI (bid) 6-10일: clarithromycin 500 mg + metronidazole 500 mg + PPI (bid) Concomitant therpay amoxicillin 1 g + clarithromycin 500 mg + metronidazole 500 mg (bid) 7-14일

Treatment A C M T B PPI L Standard triple (7, 10, 14d) O Bismuth quadruple (7, 10, 14d) Levofloxacin triple (7, 10, 14d) Sequential (10, 14d) First phase Second phase Concomitant (10, 14d) Hybrid (14d)

Helicobacter PCR 검사: Clarithromycin 내성

PCR positive 인 경우 1) Clarithromycin 을 metronidazole 로 변경한 삼제요법 2) Quadruple therapy 3) Sequential/Concomitant therapy

헬리코박터 검사 (RUT) 진단 목적의 H. pylori 검사는 내시경 등으로 위 및 십이지장의 소화성궤양 (반흔기 포함) 저등급 MALT 림프종이 확인된 환자 조기위암절제술 시행 환자 특발성 혈소판 감소성 자반(증) (ITP) 환자 에서는 요양급여 인정하며, 그 외의 경우 검진목적으로 보아 비급여로 함 (고시 제 2017-265호, 2008. 1. 1. 시행) → 4월 1일 이후에는 “선별급여 지정 및 실시 등에 관한 기준”에 따라 본인부담률을 90%로 적용 (예정)

요소호기검사 (UBT) 급여 기준 누589라 요소호기검사 (urea breath test)는 다음과 같은 경우에 요양급여를 인정하며, 그 외에는 비급여함 가. H. pylori의 박멸치료 후 효과판정을 위해 실시하는 경우 박멸치료 후 4주 (PPI제제를 계속 투여하는 경우 약제 투여 중단 후 2주)가 경과한 후 검사 시행 시 1회 인정, 균이 박멸되지 않아 추가 치료를 한 경우 1회에 한하여 추가 인정 나 H. pylori 감염여부 확인을 위해 실시하는 경우 1) 내시경 등으로 위 및 십이지장의 소화성궤양(반흔기 포함)이 확인된 환자로서 가) 항응고제 또는 항혈전제 투여를 중단할 수 없는 고위험군 심뇌혈관질환 등으로 출혈 경향이 높은 경우 나) 출혈 경향이 높은 질환 (간경변증, 혈액 투석 중인 신장 질환자 등)에서 생검으로 인해 출혈 위험이 있는 경우 2) 특발성 혈소판 감소성 자반(증) 환자 (고시 제 2017-263호, 2018. 1. 1. 시행) 고시개정사유: 출혈위험이 있는 약제 및 출혈 경향이 높은 질환자 또는 특발성 혈소판 감소성 자반(증) 환자에 대하여 급여 확대함

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