고혈압 (Hypertension) 혈압(BP) = 심박출량(CO) x 말초혈관장애(TPR) CO (systolic p. 결정하는 주요인자) = Stroke volume x Heart Rate TPR (diastolic p. 결정하는 주요인자) = Total Peripheral Resistance (혈압은 보상기전에 의해 조절되는데 CO와 TPR은 반비례) Systolic pressure↑ or diastolic pressrue ↑ or both 고혈압인 경우 Stroke, MI, Angina, Heart Failure, Renal Failure, 심혈관계 이상에 의한 조기 사망 위험도가 증가하는 것으로 알려짐 혈압 측정시 2회 이상 측정된 값의 평균치가 140/90mmHg 이상인 경우 고혈압으로 진단

Classification of Blood Pressure (JNC VII) category Systolic (mmHg) Diastolic (mmHg) Normal < 120 and < 80 Prehypertension 120-139 or 80 – 89 Hypertension Stage1 140-159 90 – 99 Stage2 ≥ 160 ≥ 100

Classification of Blood Pressure (JNC VII) ※ 고혈압 진단 시 systolic P.와 diastolic P.가 다른 stag에 포함되는 경우 더 높은 BP의 category로 분류된다. ※ Isolated systolic Hypertension ( ISH) -Systolic blood pressure > 140mmHg, Diastolic blood pressure < 90mmHg ⇒ 노화가 원인으로 심혈관계 위험도 증가

Etiology 1. 1차성/본태성 고혈압 (unknown etiology) : 90%이상 ▪ 초기에는 증상을 느끼지 못하다가 고혈압이 치료되지 않고 지속되면 target organ damage 초래 (→생명 위협) ※ Target organ disease (고혈압 합병증) ① Heart disease : Left ventricular hypertrophy Angina or prior MI Prior coronary revascularization Heart failure ② Stroke or transient ischemic attack ③ Nephropathy ④ Peripheral arterial disease ⑤ Retinopathy

Etiology Basic tests(hemoglobin, hematocrit, urinalysis, serum K and creatinine, LFT, electrocardiogram), total and HDL cholesterol, glucose, serum uric acid 2. 2차성 고혈압 (원인 확실한 경우) : 5% 미만 ▪ chronic renal disease, renovascular disease, pheochromocytoma, cushing’s syndrome, primary aldosteronism, soarctation of aorta, drugs(estrogens, glucocorticoids, licorice, symphthothomimetic amines, NSAIDS), chronic alcohol intake etc.

Pathophysiology (1차성 고혈압) ◊생체 내 BP조절기능 중 한 가지라도 이상이 발생되면 Hypertension 초래 ① Neural components (CNS and autonomic nervous system) : CNS내에 있는 특정부위의 자극에 의해 BP↑or↓. - Sympathetic terminal의 presynaptic α receptor (NE 억제 → BP↓). presynaptic β receptor (NE 증가 → BP ↑) - Arterioles and venules의 postsynaptic α1 receptor (vasoconstriction), postsynaptic β1 receptor(in Heart - HR↑, contractility↑), β2 receptor (arterioles venules – vasodilation)

Pathophysiology (1차성 고혈압) - Baroreceptor – 대동맥과 경동맥벽의 신경말단에 위치하여 arterial pressure 변화에 빠르게 반응한다. 이러한 baroreceptor reflex는 고령화될수록 반응 정도가 떨어지는 것으로 알려져 있다. (arterial pressure↑ → baroreceptor discharge 속도 ↑ → peripheral circulatory system vasodilation, heat rate ↓, myocardial contractility) ∙ CNS, autonomic nerve fiber, adrenergic receptor, baroreceptor 는 생리학적으로 상호 연계되어 있어 어느하나의 기능이 손상되는 경우 나머지도 정상기능을 발휘하지 못하여 hypertension이 초래됨.

Pathophysiology (1차성 고혈압) ② Peripheral autoregulatory components (renal and tissue) - Kidney : volume pressure adaptive mechanism 으로 BP 유지 (BP ↑ → Na and water excretion ↑ → plasma volume ↓, cardiac output ↓ → BP ↓) - Tissue – 적절한 tissue oxygenation 유지를 통해 BP조절 (oxygen demand ↑ → arteriolar vasodilation → peripheral vascular resistance 감소 → blood flow, oxygen delivery ↑ )

Pathophysiology (1차성 고혈압) ③ Humoral Mechanism ∙Renin – angiotensin – aldosterone system(RAS) : NS, K, fluid balance 조절하여 vascular tone, sympathetic nervous system activity에 중대한 영향을 미침 BP ↓, renal blood flow ↓ ⇒ Renin(in kidney, juxtaglomerular cell) R. Angiotensinogen Angiotensin l Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Angiotensin ll

Pathophysiology (1차성 고혈압) ※ Angiotensin ll : vasoconstriction(direct), catecholamine release 자극, aldosterone 생성 자극(sodium and fluid 저류, K배설) → plasma volume ↑ ⇒ BP ↑ (negative feed back mechanism에 의해 renin 억제) ∙ Natriuretic hormone – conc. 증가 → Na+/K+ ATPase 억제(세포막에서 sodium transport 방해) → Na elimination↓ → BP ↑

Pathophysiology (1차성 고혈압) ④ Vascular endothelial mechanism ∙ Vascular endothelium – blood vessel tone 조절에 중요한 역할 ∙ Vasoactive substance – endothelial cell에서 합성 * prostacyclin, bradykinin, endothelium-derived relaxing factor(nitric oxide) : 혈관 확장 (생성감소시 BP ↑ ) * angiotensin ll, endothelin l : 혈관 수축(생성 증가 시 BP ↑) 등이 있다. ☞ 혈압은 위 ①,②,③,④ 각각의 조절기능에 의해 정상으로 유지되는 것으로 이중 한가지라도 조절기능에 이상이 초래 되면 원발성(본태성)고혈압으로 발전할 수 있다.

Treatment ▷고혈압 치료의 궁극적인 목표 : 합병증 발생을 감소시키고 심혈관 질환으로 인한 사망 위험도를 낮추기 위함이다. ☞합병증 – target organ damage, cerebrovascular disease, nephropathy, peripheral arterial disease, retinopathy ∙ Goal BP Values : < 140/90mmHg(환자에 따라 목표치가 달라짐) Uncomplicated HT < 140/90mmHg Diabetes or CHF < 130/85mmHg Renal insufficiency < 130/85mmHg, or < 125/75mmHg if proteinuria >1g/day Isolated systolic HT < 160mmHg, long term goal systolic presure < 140 mmHg

Treatment ▶JNC VI Hypertension Risk classification Risk Group A No major risk factors and no TOD/CCD Risk Group B At least one major risk factors other than diabetes and no TOD/CCD Risk Group C Diabetes and/or TOD/CCD(patients may have additional major risk factors) *TOD: target organ disease, CCD: clinical cardiovascular disease

Lifestyle modification Treatment Hypertension Risk Stratification and Initial Treatment BP stage Risk Group A Risk Group B Risk Group C High-normal Lifestyle modification Drug Therapy Stage 1 (12개월까지) (6개월까지) Stage 2

Treatment 1.생활습관개선 (Life style modification) : 환자가 가지고 있는 고혈압 악화인자 및 risk factor를 감소 ▶ Major risk factor : 비만, 고지혈증, 내당능장애, 식염과다섭취, 흡연, 음주 등 2. 약물요법 (Pharmacologic therapy) Class – Diuretic, central α2 agonist, adrenergic inhibitor, β blocker, ACE inhibitor, Calcium channel blocker, Vasodilator, postganglionic sympathetic inhibitor etc. ▷ 치료원칙 : 약물은 안전성, 효과, 비용, 다른 질환 및 risk factor,유무 등을 고려하여 선택

Drug therapy choice 1. Initial Drug choice ①Uncomplicated HT : Initial first line agents : Diuretics and/or beta blocker ②HT in type 1 DM -ACE inhibitor : DM 환자에서 나타나는 proteinuria를 감소시키면서 BP 감소 ③HT in heart failure (cardiac contractility 감소) -Diuretics and ACEI

Drug Therapy Choice ④Isolated systolic HT -Diuretics and/or long acting dihydropyridine CCB : 노인들은 volume depletion and sympathetic inhibition에 젊은 사람들보다 더 예민하게 반응한다. 그러므로 초기에 이뇨제 소량으로 시작하여 점차 증량한다. 혈압조절이 원활하지 않은 경우 CCB or beta blocker를 추가한다. ⑤HT after MI - Beta blocker(without intrinsic sympathomimetic activity) and/or ACEI (in patients with systolic dysfunction) -Start with a low dose of a long-acting once daily drug and titrate -Low dose combinations may be appropriate

Drug Therapy Choice 2. Not at Goal Blood Pressrue ① No response or troublesome side effects -Substitute another drug from a different class→Not at goal blood pressure →Continue adding agents from other classes consider referral to specialist ②Inadequate response but well tolerated → Add second agent from a different class (diuretic if not already used) → Not at goal blood pressure → Continue adding agents from other classes consider referral to specialist

Calcium channel blocker ▷ 작용기전 -심장 선택성 : SA/AV node에서 calcium channel을 억제 → calcium 세포내 유입억제 → 탈분극 지연 → 자극전도 속도 저하 → 심박동수, 수축력 저하 → 심근 소모량 감소 -혈관 선택성 : 혈관 평활근에서 calcium 유입 억→관상 동맥 확장 and BP↓

Calcium channel blocker ▷ 크게 3 Class로 나뉜다. 1. Dihydropyridines - Nifedipine ( Nifedipine® 10mg , Adalat Oros® 60mg), Amlodipine(Norvasc® 5mg), Felodipine (Keydipine® 5mg), Lercanidipine (Zanidip® 10mg), Lacidipine (Vaxar®4mg, 6mg) 2. Benzothiazepines - Diltiazem (Herben® 30mg) 3. Phenylalkylamines - Verapamil (Isoptin® 240mg)

Calcium channel blocker 변수 Verapamil Diltiazem Nifedipine Felodipine Amlodipine 흡수율(%) 90 80-90 ≒100 BA(%) 20-35 40-67 45-70 20 64-90 단백결합(%) 83-92 70-80 92-98 >99 93 대사 간대사 미변화뇨배설(%) 3-4 2-4 1-2 <0.5 10 소실반감기 3-7 3.5-6 2-5 11-16 30-50 심박동수 ↑↓ ↓ ↑ 심장수축력 ↓↓ 심박출량 ↑ ↑ 말초저항 ↓↓↓

Calcium channel blocker ▷ 부작용 -혈관확장 : 홍조, 일시적 빈맥, 발한, 말초부종 -변비 : Verapamil > Diltiazem > 2세대 CCB -심장 : 서맥, 방실전도 저하 -치육과대증식 Nifedipine – angina의 빈도, 강도, 기간 증가 , flushing, 두통, 현훈, 말초부종, mood change, GI complaints Diltiazem – 서맥, 식욕부진, 오심, 말초부종, 저혈압, CHF, atrioventricular block

Calcium channel blocker ▷ 약물 상호작용 (CYP3A3/4 enzyme substrate : CYP1A2,2D6,3A3/4 enzyme inhibitor) -Verapamil : Digoxin, Theophylline 혈중 농도 상승 -Diltiazem : Digoxin, Cyclosporine 혈중 농도 상승 (신장독성 위험 증가) -Amlodipine : Cyclosporine 혈중 농도 상승 ▷환자 복약지도 갑자기 약물 복용을 중단하지 마십시오. 발목부종, 현기증, 맥박, 호흡이 빨라지는 증상이 지속되면 의사나 약사와 상의하십시오.

Vaxar ® Tab 성분 : Lacidipine 제형 : 2mg-백색 원형, 4mg-양면에 홈이 있는 백색 타원형, 6mg-양쪽이 볼록한 타원형

Vaxar ® Tab 작용기전 -심혈관 평활근의 칼슘의 막 통과를 억제하여 혈관을 확장시키는 칼슘 길항제 특징 -입체구조의 크기와 지방 친화성을 변화시켜 기존 Dihydropyridine 계열의 다른 분자보다 효과의 점차적인 작용발현, 작용 지속시간의 연장, 현저한 혈관 선택성과 우수한 내성을 갖는 강력한 항고혈압제 -신질환이 있는 환자에서도 용량을 감소시킬 필요가 없고, 당뇨환자, 폐혈관 질환자에도 효과적,내약성 우수하며 Nifedipine 이나 amlodipine 보다 부종의 발현율이 낮다

Vaxar ® Tab 용법용량 : 초회량 1일 1회 2mg -용량조절 : 3-4주 이상 간격을 두고 조절 증량이 필요한 경우 1일 1회 4mg →1일 1회 6mg →충분한 반응 얻어지지 않는다면 다른 항고혈압제 추가(beta blocker and/or diuretic) -매일 같은 시각에 투여, 식사와 관계없이 가능한 오전에 복용 -간장해 환자 : 생체이용률이 증가될 수 있고 강압 효과가 나타날 수 있음 -신장해 환자 : 신장을 통해 배설되지 않으므로, 용량 조절할 필요 없다 -노인 : 초회량 1일 1회 2mg 필요시 4주후 1일 1회 4mg씩 증량가능 -소아 : 사용 경험 없다.

Vaxar ® Tab 약동학적 특성 -흡수 : 경구 투여시 빠르게 흡수 -생체이용율 : 10.2-32.1% -분포 : 단백결합율 95%, 최고 혈중 농도에 달하는 시간 : 1시간, 최고 혈중 농도 : 3.5ng/ml -대사 : 간대사, 4종의 불활성 대사물질로 대사 -배설 : 주로 담즙을 통해 변으로 배설 (70%), 최종 혈장 반감기 : 14시간

Vaxar ® Tab 부작용 -일부 환자에서 말초혈관확장과 관련된 경미한 부작용 -일반적 부작용 : 두통, 조홍, 부종, 현훈, 심계항진(보통 일시적,동일용량을 계속하여 투여하면 보통 소실) -드물게 무력증, 피부발적, 배탈, 구역, 다뇨 -소수환자에서 흉부통, 치은의 과형성 보고됨 -일부환자에서 alkaline phosphatase 수치의 증가가 관찰

Vaxar ® Tab 상호작용 -타항고혈압제(예 : Diuretic,beta blocker)와의 병용투여로 상가적인 강압효과 -Cimetidine과 동시투여로 이약의 혈장 농도가 증가될 수 있다. -albumin, α-1-glycoprotein에 대해 높은 단백결합(95%이상)을 나타낸다.

Vaxar ® Tab Amlodipine과 효능 및 안전성 비교 -80명 고혈압 환자 참여, 총 치료기간 8주 (4주후 조절안된 환자 DC 12.5mg 추가) -Lacidipine : 4mg Qd 평균 16mmHg 강하 -Amlodipine : 10mg Qd 평균 10mmHg 강하 부작용 발현율 더 낮다 (발목부종, 두통) : 28% vs 48% -또 다른 교차시험에서도 확인됨 (Lacidipine 4mg Qd, Nifedipine 20mg Bid) -이유는 알려지지 않음