Obesity and therapeutic strategy Park JinJu Supervisor : Hwang DaeYoun Mol.Bio.Lab

Obesity treatment strategy Contents 1 2 3 4 Obesity treatment strategy Lipid metabolism Drug treatment status Obesity 목차는 다음과 같습니다.

Definition of obesity Obesity (or adipositas) is a medical condition in which excess body fat has accumulated to the extent that it may have a negative effect on health.  Obesity increases the likelihood of various diseases, particularly heart disease, type 2 diabetes, obstructive sleep apnea, certain types of cancer, and osteoarthritis. BMI (body mass index) : over a 30 (case of asian is 25) Body fat percentage : over a 25%(man) or 30%(woman) Waist measurement : over a 90 cm (man) or 85 cm (woman) 67% 72% 먼저, 비만은 모두가 다들 잘 알고 계시겠지만, 우리 몸에 몸무게가 과도하게 많이 나간다거나, 지방이 비정상적으로 축적되어 있는 상태를 말하는 것으로, 이를 수치화시켜 판정하는 방법은 키와 몸무게를 이용하는 BMI, 체질량을 이용하는 방법, 허리둘레를 이용하는 방법 등이 있습니다. 2015년에 비만인구는 약 67%로 집계되었지만, 식생활의 서구화, 생활의 편리함 등으로 인하여 점점 비만인구는 증가하고 있는 실정이며 2035년경에는 비만인구가 약 72%에 이를 것으로 예상되고 있어 비만에 대한 대책이 심각한 상황입니다.

Obesity complication The risk of getting type 2 diabetes is highest if the weight is gained during childhood and there is a family history of diabetes, abdominal obesity, or mother having had gestational diabetes. If you have obesity, the chance of developing high blood pressure is up to five times greater compared to someone with a normal weight. High cholesterol, elevated blood pressure and the presence of diabetes in turn lead to increased heart disease. Breathing capacity can be affected by having obesity. 그러나 비만은 외형적으로 보기 싫기 때문에만 꺼려지는 것이 아닙니다. 비만은 그로 인하여 수명을 단축시킬 수도 있고 신체 전신에서 다양한 합병증을 유발할 수도 있기 때문에 질병으로 분류되고 있습니다. 흔한 증상으로는 비만으로 인해 심혈관계가 압박을 받으며, 그로 인하여 암, 고혈압, 제 2형 당뇨병 등이 발생할 가능성이 증가하며, 상세하게는 성호르몬의 불균형, 유리지방산이 증가하여 심혈관계 질환의 증가, 물리적인 스트레스, 삶의 질에 대한 영향 등을 받을 수 있습니다.

Causes of obesity Obesity is most commonly caused by a combination of excessive food intake, lack of physical activity, and genetic susceptibility.  A few cases are caused primarily by genes, endocrine disorders, medications, or mental illness. Evidence to support the view that obese people eat little yet gain weight due to a slow metabolism is not generally supported.  이러한 비만의 원인은 모두가 잘 아시다시피 섭취하는 칼로리와 소비하는 칼로리 사이의 불균형입니다. 비만은 섭취 칼로리가 소비칼로리보다 많을 경우에 가장 많이 발생하지만, 그 외에도 유전적인 영향, 약물의 잘못된 복용 등에 의해 비만이 되는 경우도 다소 발생합니다.

Lipid metabolism 우리가 음식물을 섭취하게 되면, 우리 몸에서는 다양한 대사가 동시다발적으로 발생하게 되는데, 그중에서도 오늘은 비만과 관련된 lipid metabolism에 대해서만 설명해보도록 하겠습니다.

Lipid metabolism Lipid metabolism is the break down or storage of fats for energy. Adipocytes are equipped with the biochemical machinery to function effectively as the body’s fuel store. To do this, it must mediate lipogenesis [conversion of FFA to triglycerides (TG) for storage] and lipolysis (breakdown of triglycerides to FFA and glycerol). For example, it is insulin-sensitive [insulin stimulates glucose uptake and lipogenesis and inhibits lipolysis] and subject to adrenergic regulation [stimulates lipolysis and adaptive thermogenesis (brown adipose tissue)]. 지질대사는 에너지를 분해하거나 지방을 저장하는 것입니다. 이 지방은 음식을 섭취하거나 흡수함으로써 얻어지며, 간에서 합성됩니다. 지방은 지질대사에서 가수분해가 세포질에서 일어나 글리세롤과 지방산을 생성하게 되며, 지질의 소수성으로 인하여 친수성인 지단백질이 필요합니다. 지단백질은 밀도수준에 따라 VLDL, LDL, IDL, HDL 등으로 분류됩니다. 지방 세포는 신체의 연료 저장소로서 효과적으로 기능하기 위해 생화학 기계를 갖추고 있습니다. 이를 위해서는 지방 생성 [FFA를 트리글리세리드 (TG)로 전환] 및 지방 분해 (트리글리세리드를 FFA 및 글리세롤로 분해)를 중재해야합니다. 그것은 또한 변화하는 영양 신호에 민감합니다. 예를 들어 인슐린은 인슐린에 민감하여 포도당 섭취와 지방 생성을 촉진하고 지방 분해를 억제하며 아드레날린 조절을받습니다 [지방 분해와 적응성 열 생성 (갈색 지방 조직)을 자극합니다]. AC, 아데 닐 레이트 사이 클라 제; ACS, 아실 -CoA 신타 제; AKT, AKR 마우스 흉선종 바이러스 성 종양 유전자; AR, 아드레날린 성 수용체; HSL, 호르몬 민감성 리파아제; IR, 인슐린 수용체; PI3K, 포스파티딜 이노시톨 3- 키나아제; PKA, 단백질 키나아제 A.  AC, adenylate cyclase; ACS, acyl-CoA synthase; AKT, AKR mouse thymoma viral proto-oncogene; AR, adrenergic receptor; HSL, hormone sensitive lipase; IR, insulin receptor; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; PKA, protein kinase A.

Lipolysis and Lipogenesis Lipolysis : Triglyceride hydrolysis that the process by which triglycerides are broken down (esterification is the process by which triglycerides are formed.) Lipogenesis : Lipogenesis encompasses both the process of fatty acid synthesis and  triglyceride synthesis (where fatty acids are esterified to glycerol). Lipolysis는 드리글리세라이드가 가수분해되어 fatty acid와 glycero로 분해되는 과정으로, 트리글리세라이드가 VLDL과 같은 지단백질에 의해 혈액을 통하여 지방 등의 조직으로 운반되어 표적 조직의 리파아제에 의해 지방 분해가 됩니다. 그 후 free fatty acid는 혈액으로 방출되어 세포흡수에 이용되며, 글리세롤은 해당과정과 포도당신생합성경로로 들어가게 됩니다.

Lipolysis Lipolysis is the breakdown of lipids and involves hydrolysis of triglycerides into glycerol and free fatty acids in cellular lipid droplets. The hydrolytic cleavage of TG generates non-esterified fatty acids(NEFA), which are subsequently used as energy substrates, essential precursors for lipid and membrane synthesis, or mediators in cell signaling processes. Lipolysis occurs in essentially all tissues and cell types, it is most abundant, however, in adipose tissue. When TG is degraded and decomposed into fatty acids and glycerol, they are secreted into the blood, and as the blood flow increases, the rate of fat degradation increases. 지방 분해는 세포의 지질방울에 저장된 TG의 이화작용에 관여하는 생화학적 경로입니다. TG의 가수분해는 에너지, 지질 및 막 합성을 위한 필수 전구 물질 또는 세포신호 전달과정의 매개체로 사용되는 비에스테르화지방산(NEFA)을 생성합니다. 이러한 지방분해는 모든 조직 및 세포에서 일어나지만 특히 지방조직에서 가장 풍부하게 많이 일어납니다. 지방분해는 b-adrenalin수용체 자극제가 cAMP의 세포 내 농도를 증가시키고 활성화된 PKA가 HSL을 인산화시켜 활성도를 증가시켜 유도됩니다. TG가 분해되어 지방산과 글리세롤으로 분해시 그것들은 혈중으로 분비되게 되므로, 혈류량이 증가하면 지방분해속도가 증가하게 됩니다.

Lipogenesis The process by which acetyl-CoA is converted to fatty acids. It is an intermediate stage in metabolism of simple sugars(ex, glucose), a source of energy of living organisms. Through lipogenesis and subsequent triglyceride synthesis, the energy can be efficiently stored in the form of fats. Lipogenesis encompasses the processes of fatty acid synthesis and subsequent triglyceride synthesis, and takes place in both liver and adipose tissue. Lipogenesis should not be confused with adipogenesis, which refers to the differentiation of pre‐adipocytes into mature fat cells. COOH Fatty Acids HO Glycerol + COO Triglycerides

Diet How to treat obesity Improve eating habits lifestyle Exercise Medication Surgical treatment Diet How to treat obesity

Characteristics of Obesity Treatment Drugs Temporary effect Yo yo syndrome causes Long-term unavailable Side effects are not known

Several precautions for pharmacotherapy Pharmacotherapy for the treatment of obesity Several precautions for pharmacotherapy The goals of obesity treatment are to improve or prevent complication of metabolic diseases, not weight loss itself. The pharmaceutical industry has recognized and responded to the development of a large and willing market for weight management medication. 비만치료의 목적은 체중 감량 그 자체가 아니라, 대사성 질환의 합병증을 개선하거나 예방하는 것입니다. 그에 대응하여 제약업계는 체중 관리 의약품에 대한 시장개발에 적극적으로 임하였으며, 이에 안전성과 효능 모두를 충족시키는 의약품의 개발이 필요한 시점입니다. Require development of drugs meeting the regulatory criteria for both safety and efficacy.

Current pharmacotherapy for obesity Orlistat (Absorption inhibitor) The triacylglycerol lipase inhibitor (FDA approved for long-term obesity intervention in 1999) Inhibition of lipases by orlistat blocks systemic absorption of dietary fat Unabsorbed fat is excreted into feces Relatively poor efficacy, high frequency of gastrointestinal side effects (15~30% of patients) 현재 사용되고 있는 대표적인 약물 몇가지를 소개해보도록 하겠습니다. Orlistat은 triacylglycerol lipase 억제제입니다. Orlistat 차단에 의한 lipase의 억제는 전신에서의 식이지방의 흡수를 차단하여, 흡수되지 않은 지방이 배설물로 배설되는 효과가 있습니다. 그러나 타 약물에 비하여 상대적으로 약한 효능과 빈도가 높은 위장 부작용을 가지고 있는 실정입니다. Arianne N. Sweeting et al., Molecular and Cellular Endocrinology., 2015

Current pharmacotherapy for obesity Lorcaserin (Appetite suppressor) Selective serotonin 2C (5-HT2c) receptor agonist Regulate energy balance and satiety by activating 5-HC2c receptors in the hypothalamus Phentermine/Topiramate Combination therapy Increase concentrations of norepinephrine in the central nervous system, thereby suppressing appetite 두번째 약물은 Lorcaserin으로, 식욕억제제로서 작용합니다. 이 약물은 시상하부에서 5-HC2c수용체를 활성화시켜 에너지 균형과 포만감 조절을 해주는 역할을 해줍니다. 세번째로는 Phentermine / Toporamate가 있습니다. 이들 약물은 두가지를 병용해서 사용해야 효과가 나타나는 약물으로, 중추신경계의 노르에피네프린 농도를 증가시켜 식욕을 억제해줍니다. 마지막으로 소개할 약물은 Ligaglutide가 있습니다. 이 약물은 글루카곤유사펩티드 수용체 작용제로서, 동적 정보를 중추 신경계에 전달하여 포만감을 높이고 음식물 섭취를 줄여 체중감량에 도움을 주는 약물입니다. Liraglutide Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist Sends dynamic information to the central nervous system, increasing satiety and reducing food intake

Orlistat Orlistat is a drug designed to treat obesity. It is a non-centrally acting anti-obesity agent that acts locally in the gastrointestinal tract to inhibit lipase, an enzyme that is crucial for the digestion of long-chain triglycerides. At the recommended dose of 120 mg three times daily, orlistat inhibits dietary fat absorption by about 30%. Treatment should not usually be continued beyond 12 months and never beyond 24 months. Side effects Bowel urgency Frequent bowel movement Oily evacuation Oily rectal leakage Steatorrhea Flatulence Cough Fever Trouble sleeping Vomiting Orlistat은 위장관에서 국소적으로 작용하여 긴 사슬 트리글리세라이드의 소화에 중요한 효소인 리파아제를 억제하는 방향으로 작용하는 항비만제입니다. 하루에 3번 120mg이 권장량이며, 권장량을 섭취시 식이지방의 흡수를 약 30% 억제합니다. 그러나 orlistat은 여러가지 부작용을 발생시키는 약으로도 유명하지만, 시간이 지남에 따라 부작용이 감소하여 미국과 유럽 연합에서는 처방전 없이도 구입이 가능한 약물입니다. 그 대표적인 부작용들로는 급성위장병, 빈번하고 기름진 배변, 오한, 신체 통증, 수면 장애, 구토감 Orlistat은 자연적으로 발생하는 리파아제억제제인 lipstatin의 수소화된 유도체입니다. 이는 위장관과 췌장 리파아제의 활성 세린 잔기부위와 공유결합을 형성하여 위장관 내강에 치료 활성을 발휘합니다. 결국 효소가 불활성화 되어 TG형태를 FFA와 glycerol로 분해할 수 없어 흡수를 방해하게 됩니다.

Clinical experiment design We undertook a randomised controlled trial to assess the efficacy and tolerability of orlistat, a gastrointestinal lipase inhibitor, in promoting weight loss and preventing weight regain in obese patients over a 2-year period. Clinical experiment design 688 patients (body-mass index 28–47 kg/m2) a 4-week on a slightly hypocaloric diet (600 kcal/day deficit). 0 day 1 year(52 weeks) 2 year(104 weeks) orlistat 120 mg (three times a day) or placebo for 1 year in with the hypocaloric diet reassigned orlistat or placebo with a weight maintenance diet 4주 동안의 식이조절을 통하여 체중감소량에 따라 환자를 분류하여 orlistat그룹과 위약 그룹으로 나누었습니다. Lars Sjöström, Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients, THE LANCET, Vol 352, 1998

Trial profile

Change in bodyweight until 2-year examination in orlistat and placebo groups 6.1% 10.2%

Cardiovascular risk factors in treat population from start to 104 weeks

Adverse effects related to treatment

Conclusion During year 2 orlistat prevented or inhibited regain of weight compared with placebo.  These were more common in the orlistat group during year 1 of the study, but the frequency of these events was lower during year 2 among participants who continued on orlistat treatment. Orlistat taken with an appropriate diet promotes clinically significant weight loss and reduces weight regain in obese patients over a 2-year period.

THANK YOU