중점 학습 사항 Gluconeogenesis 정의, Substrates & organs에 대해 알기 효소의 활성도를 조절하는 방법에 대해 알기 Fructose 2,6-bisphosphatase의 작용에 대해 알기 당의 분자량, fasting 시 혈당농도, hypoglycemia가 위험을 초래하는 이유에 대해 알기 Cori cycle, glucose-alanine cycle에 대해 알기 Glucose transporter에 대해 알기 GLUT4와 insulin에 대해 알기 GLUT2의 tissue distribution과 기능에 대해 알기 혈당의 source에 대해 알기 Myocytes와 hepatocytes가 혈당에 관여하는 방식에 대해 알기 Glucagon에 대해 알기 Insulin, Glucagon 이외에 혈당에 영향을 미치는 호르몬, cytokine에 대해 알기 Glucose tolerance test에 대해 알기 Metabolic syndrome에 대해 알기

생의학적 중요성 Gluconeogenesis: 비탄수화물 전구체로 glucose, glycogen 을 만드는 과정 -. 기질: 아미노산, 젖산, glycerol, propionate (반추동물) 등 -. 장소: 간, 콩팥(공복 시 기여도 높음, 40%) -. 특히 TCA cycle 유지, glycerol 제거, 지방산 대사산물인 acetyl-coA 이용에도 필요 Gluconeogenesis의 문제 발생 시 -. Hypoglycemia (저혈당) -- 뇌기능 장애, 혼수 상태 신경계/적혈구: 포도당 공급 특히 중요 -. Hyperglycemia (고혈당) -- 체액 삼투압 변화, 혈류장애, intracellular acidosis,oxygen radical 생성, 내피세포와 면역계 기능장애, 혈액응고 장애 등 : 2형 당뇨병의 원인 --- insulin resistance

bypass steps 당대사 비가역 반응 1. Pyruvate carboxylase 1. hexokinase/glucokinase 2. Phosphofructokinase 3. Pyruvate kinase bypass steps 1. Pyruvate carboxylase : pyruvate + ATP + CO2 OAA 2. PEP carboxykinase : OAA + GTP (?) PEP + CO2 3. F-1,6 bisphosphatase : F1,6-bisphosphate F-6-P : 간/콩팥, 골격근, but 심장, smooth muscle에는 없음 4. G-6-P phosphatase : 간/콩팥, but 근육, 지방조직에는 없음 Cf) 포도당 신생성에 필요한 에너지 공급? 지방산 산화 Glycogenolysis vs. glycogenosis phosphorylase vs. glycogen synthetase Alanine? : 당분해 억제, 포도당 신생성 신호로 작용 glycerol : 간, 콩팥 등에서 포도당 신생성의 기질 음식물 섭취 시 vs. 공복 시 비교

Entry points of glucogenic amino acid for gluconeogenesis

Propionate 대사 -. Plays as a main precursor for glucose synthesis: 반추동물 Methylmalonic aciduria -. Plays as a main precursor for glucose synthesis: 반추동물 -. Protection against salmonella -. Inhibition of immune cell response -. Produced by cholesterol oxidation, 𝐵-oxidation of fatty acid

당분해와 포도당 신생성 조절 대사 조절은 기질 확보에 달려있으며 이는 호르몬의 영향을 받음 (표 19-1) 효소의 활성 조절 효소 활성의 변화 -. 효소의 분자 수 : 생합성과 분해 속도에 의해 결정 -. 공유결합을 통한 효소 촉매 활성 변화 : 아데닐화, 메틸화, 인산화 및 탈인산화 등 -. 입체다른자리 조절 : 입체다른자리 작동자 (allosteric effector) -. 기질 접근성 변화 : 구획화, 운반 수송체의 활성 변화 그림 15-13. 효소의 활성을 결정하는 요소들.

1. 주요 효소의 유도/억제를 통한 조절: 느린 편

2. Reversible phosphorylation을 통한 공유결합 변형: 빠른 편 혈당 변화 Insulin/glucagon, epinephrin 농도 변화 Adenyl cyclase 활성 변화 cAMP 농도 변화 Protein kinase A 활성 변화 Enzyme: phosphorylation/dephosphorylation 간에서의 당분해 억제, 포도당 신생성 증가

3. Allosteric regulation: 순간적 조절 Pyruvate dehydrogenase vs. pyruvate carboxylase -. 지방산 산화 시 acetyl coA의 역할 -- 활성화 -. 음식물 섭취 후 공복 상태 전환 시 pyruvate 대사 Phosphofructokinase-1 : 당분해 조절 시 feedback inhibition --- citrate, ATP (+) vs. 5’AMP (-) 2ADP ATP + 5’AMP adenylyl kinase -. 세포내 에너지 상태에 따라 활성 조절 -. Phosphofructokinase-1이 억제되면 G-6-P 축적되어 hexokinase 억제 --- 세포내 포도당 유입 억제 -. AMP는 phosphorylase 활성화시켜 glycogen 분해 촉진

Fructose 2,6-bisphosphate에 의한 당분해/포도당 신생성 조절 Allosteric regulator against F-1,6-pase VS. PFK-1 F-2,6-pase/PFK-2 활성을 갖는 bifunctional enzyme에 의한 생성/분해 -. Allosteric regulation by F-6-P -. 포도당 다량 존재 시: F-2,6-bis-P 증가--- PFK-1 활성 증가 --- 당분해 촉진 -. 공복 시 : glucagon에 의한 cAMP증가 --- protein kinase 활성 증가 --- PFK-2억제 ---F-2,6-bis-P 감소 --- PFK-1 억제/F-1,6-pase 활성화 --- 당분해 억제/포도당 신생성 증가 Xylulose-5-phosphate: -. 인산오탄당 경로의 중간체 -. Protein phosphatase 활성화----- PFK-2 활성화 ---- F-2,6 -bis-P 증가 --- PFK-1 활성화 --- 당분해 촉진/인산오탄당 경로를 통한 지방산 합성 증가

당분해/포도당 신생성 조절에서의 substrate cycle (기질회로)의 역활 -. Glucokinase vs. G-6-P phosphatase -. PFK-1 vs. F-1,6-bisphosphatase -. Pyruvate kinase vs. pyruvate carboxylase -. Pyruvate vs. PEP carboxykinase -. Glycogen synthase vs. glycogen phosphorylase Ex) 근육: 당분해 요구상황에서 빨리 진행되도록 조절-futile cycle

혈당치는 좁은 범위 내에서 조절 포유류 -. 혈중 포도당 농도: 4.5-5.5 mmol/L 유지 : 갑작스런 저혈당 초래 시 위험 조류: 14.0 mmol/L --- 높은 편 반추동물: 2.2 mmol/L --- 낮은 편 이유는? 탄수화물 발효 --- 지방산 – 이를 이용하여 대사

혈당 조절: 음식물, 포도당 신생성, glycogen분해를 통해 이루어짐 -. 음식물(탄수화물): 포도당, 과당, 갈락토스로 분해 --- 간문맥 --- 간으로 수송 갈락토스, 과당은 간에서 포도당으로 전환 -. 포도당 신생성을 통한 포도당 생성 1. 아미노산, propionate --- glucose 2. 조직에서의 대사 산물 --- ex) cori cycle 3. 글리코겐 분해를 통한 포도당 생성 --- ex) glucose-alanine cycle: 공복상태에서의 혈당 유지에 기여

혈당은 대사 및 호르몬 기전에 의해 조절된다 -. 혈당 조절은 가장 중요한 항상성 유지 기전 중 하나임 -. 혈당 조절에 관여하는 조직: 간 및 간 이외의 조직, hormone -. 포도당 수송체에 의한 포도당 수송: 혈당조절에 기여 ex) 간: GluT2 --- 자유롭게 이동 가능 이외 조직 --- 상대적으로 불투과성, 인슐린에 의한 수송체가 조절됨 (속도 제한단계로 작용) SGLT: sodium-glucose-linked transporter

Glucokinase는 섭식 후 혈당조절에 중요하다 -. Hexokinase vs. glucokinase 간 포도당에 대한 친화력 차이 -. 특히 간에서의 hexokinase: 포화된 상태 -. 따라서 음식물 섭취 후 대량의 포도당을 간으로 섭취케 하는 것은 glucokinase의 작용으로 가능해짐 -. 간은 전체적으로 포도당을 생산하는 쪽, 그러나 혈당 상승 시 포도당 방출 멈추고 흡수 상태로 전환 됨

인슐린은 혈당조절에 중심적 역할을 한다 -. 인슐린: 고혈당에 반응하여 β-cell에서 합성/분비 : 즉 β-cell 내로 GluT2를 통해 포도당 흡수---glucokinase작용으로 G-6-P --- 당분해로 TCA cycle, ATP 생성 증가 --- ATP-sensitive K+ channel 억제 ---세포막 탈분극 --- voltage-dependent Ca2+ channel로 Ca2+ 유입 ---- insulin 분비 촉진 -. 췌장에서의 인슐린 분비 촉진 물질 : 아미노산, 유리지방산, 케톤체, 세크레틴, sulfonylurea 약물 중 tolbutamide, glyburide : 이들 약물은 2형 당뇨병에서 ATP-sensitive K+ channel억제를 통해 인슐린 분비 촉진 -. 에피네프린/노에피네프린: 인슐린 분비 차단 -. 인슐린: 지방조직/근육 등에서 GluT4를 세포막으로 이동시켜 포도당 수송 증가 --- 혈당 저하 -. 간에서의 인슐린 작용: 간접적으로 당분해, glycogen 합성, gluconeogenesis를 조절하는 효소에 작용하여 긴 기간에 걸쳐 포도당 섭취를 증가시킴

글루카곤: 인슐린에 길항적으로 작용한다 기타 혈당에 미치는 호르몬들 -. 췌장샘의 α-cell 에서 생성 -. 저혈당에 의해 분비 촉진 -. cAMP를 통해 gluconeogenesis 촉진 기타 혈당에 미치는 호르몬들 -. Anterior pituitary gland에서 분비되는 호르몬: 혈당 올리고 인슐린에 길항작용 ex) 성장호르몬, ACTH(코티코트로핀) -. 글루코코티코이드: 부신피질에서 분비, 지방조직에서도 합성됨 : aminotransferase, gluconeogenesis관련 효소 유도 --- 아미노산 대사 촉진 및 포도당 신생성 촉진 --- 결과적으로 인슐린에 길항작용. -. 지방조직에 침윤된 대식세포 ---여러 cytokines 분비 ---인슐린 길항작용

임상양상 콩팥에서의 포도당 재흡수 임신 중, 신생아 저혈당 Renal threshold (콩팥문턱) -. 포도당의 콩팥 세뇨관 재흡수 속도: 2 mmol/L : 이보다 높으면 포도당이 뇨로 배출됨 ---glucosuria(포도당뇨) -. 정맥의 경우: 포도당 농도가 10 mmol/L 이상이면 glucosuria 나타남 임신 중, 신생아 저혈당 -. 임신 중 저혈당 초래: 포도당 소모 증가에 기인 ---임신성 당뇨병 (gestational DM) -. 미숙아, 저체중아: 지방산 공급해주는 지방조직 결여 포도당 신생성 효소들의 작용 불완전

포도당 이용 능력: Glucose tolerance(혈당 조절 능력) 측정 -. 1g/kg 투여 후 혈당 조절 능력 측정 -. IDDM (type I) VS. NIDDM (type II) -. Metabolic syndrome (대사증후군) 초저탄수화물 식이요법 (very low carbohydrate diet): 다이어트 활용 -. 아미노산--- 포도당신생성에 이용 -. ATP 공급은 지방산 산화로 공급 -. 체중감소

Fig. The insulin resistance syndrome. Insulin resistance initially manifests itself as the constellation of symptoms that comprise the insulin resistance syndrome (shown in the orange circle). Ultimately, insulin resistance can evolve into a number of diseases (shown in the red circle).

Fig. Metabolic Staging of Type 2 Diabetes is characterized by a progressive decrease in insulin action, followed by an inability of the β cell to compensate for insulin resistance. Insulin resistance is the first lesion, due to interactions among genes, aging, and metabolic changes produced by obesity. Insulin resistance in visceral fat leads to increased fatty acid production, which exacerbates insulin resistance in liver and muscle. The β cell compensates for insulin resistance by secreting more insulin. Ultimately, the β cell can no longer compensate, leading to impaired glucose tolerance, and diabetes

Fig. Interplay between CNS and other tissues in the pathophysiology of type 2 diabetes and the metabolic syndrome. ANS, autonomic nervous system; FFA, free fatty acids; HPA, hypothalamo–pituitary–adrenal system; VLDL, very low density lipoprotein.

Schematic representation of AGEs formation and of their biological effects