제 2 절 진통제 (Analgesics).  통증 (Pain) Nociceptors( 통증 수용체 ; Pain receptor)

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1 제 2 절 진통제 (Analgesics)

2  통증 (Pain)

3 Nociceptors( 통증 수용체 ; Pain receptor)

4 통각의 역치 감소 (sensitization)

5 통증의 전달

6 1. 마약성 진통제 (Narcotic analgesics) 아편 수용체 (opiate receptor) – 중추신경계 내에 마약성 물질이 특이적으로 작용하는 수용체 발견 μ 수용체 : 진통, 쾌감, 신체적 의존성, 축동, 금단증세 유발 κ 수용체 : 척수에서 진정, 진통작용, 축동 유발 σ 수용체 : 진통, 환각, 내성, 금단증상 유발

7 – 생체 내에서 morphine 과 유사한 진통 작용을 나타내 는 물질 발견 Endorphin 내인성 morphine 유사물질 morphine 그 이외에 enkephalin, dynorphin 이 추가로 발견

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9 1) 아편 알칼로이드 (opium alkaloids) 양귀비의 미숙 과일 상처에서 나오는 즙을 건조시킨 것 2 종류의 alkaloid 함유 – phenanthrene 유도체 : morphine, codeine, thebaine – isoquinoline 유도체 : narcotine, papaverine

10 (1) morphine 약리작용 – 중추신경계 거의 모든 종류의 통증에 대해 진통 작용 초기 투여로 인해 오심 유발 : 연수의 chemoreceptor trigger zone 작용 환각, 진해 작용, 동공 수축 작용 – 호흡기계 호흡 중추에 작용  호흡 억제 – 소화기계 연동 수축운동 억제  변비 유발 적응증 – 모든 종류의 통증에 사용 – 악성 종양이나 말기암 환자의 심한 통증 억제 시

11 (2) codeine 약리작용 – 진통 작용은 morphine 보다 약하나 진해 작용이 강 함 – morphine 에 비해 내성이 천천히 생기며 탐닉성도 약함 – 중증도 동통 및 진해제

12 2) 합성 진통제 (1) pentazocine 약리작용 – κ 수용체 효능제 : 진통, 진정 효과 적응증 – 중증도 및 심한 동통, 수술 전 진정 및 마취 보조제 (2) fentanyl 약리작용 – μ 수용체 효능제 진통 효과는 morphine 의 약 80 배 마취 유도제 및 마취 보조제

13 (3) tramadol 약리작용 – μ 수용체 효능제 고용량에서 morphine 보다 호흡 억제가 덜함 수술 전후 통증, 암통증 등 억제

14 3) 마약 길항제 (narcotic antagonists) (1) naloxone 약리작용 – μ, σ, κ 수용체 억제 (μ 수용체를 특히 강하게 억제 ) 적응증 – 마약성 진통제 (morphine, heroin) 의 효과 차단 수술 전 또는 암환자에 투여한 morphine 에 의한 과 도한 호흡 억제 시 투여 산모가 분만 시 투여 받은 마약성 진통제에 의한 태아의 호흡 억제 시 투여 정신신경 안정제 (diazepam 등 ) 의 과다 투여로 인 한 호흡 억제 시 투여

15 2. 비스테로이드성 항염제 (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 해열, 진통, 소염 작용 마약성이 없음 진통작용은 morphine 에 비해 약함 소염작용이 강한 부신피질호르몬과 다름  비스테 로이드성 소염제라고도 칭함  NSAIDs 의 특징

16 병원성 물질, 바이러스, 세포 등에 대한 혈관계의 반응 혈관 밖 조직으로 백혈구와 체액의 축적  유해 물질의 파괴 및 조직 수복 과정 포함 염증의 5 대 징후 – 발적 (redness), 종창 (swelling), 발열 (heat), 동통 (pain), 기능상실 (dysfunction)  염증이란 ?

17 Arachidonic acid arachidonic acid  염증반응의 기전

18 Arachidonic acid 의 대사

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20  COX-1 vs. COX-2 위장에서 COX-1 의 기능 – 위장에서 PGF 2, PGI 2 분비 위산 분비 억제 위벽 점액 및 중탄산 (bicarbonate) 분비 촉진  위벽 보호

21 순환계에서의 COX-1 의 기능 – 혈압 조절 (vascular tone 조절 ) 기능 (PGF 2α )  용 량 의존적으로 혈압 증가 – 혈소판 응집 증가 COX-1 기능 억제 시 혈소판 응집 억제되어 출혈 유발 신장에서의 COX-1 의 기능 (prostaglandin E 2 ) – 신장 혈류량 증가 ( 신장 동맥 확장 ) – 정상인에서는 신장에서 큰 영향 없음 ( 심부전 등의 환자에서는 COX-1 에 의한 신장 혈관이 중요한 역할 ) – 사구체 여과율 증가 및 염분과 수분 배설 조절 COX-1 기능 억제 시 수분과 염분 배설 억제  혈 압 상승, 신부전 유발

22 COX-2 – 일부 세포 (macrophage, 백혈구, fibroblast, 혈관 내 피세포 등 ) 에서만 발현 – 조직 손상 후 발현되어 대량의 prostaglandin 합성  histamine, bradykinin 등의 기능 항진, 통증 유발, 혈관 투과성 항진 등 유발

23  NSAIDs 의 선택적 작용 정도 – Log[IC 80 ] ratio of COX-2/COX-1

24 COX-1, 2 억제제의 문제점 – 위장염 – 위궤양 – 출혈 COX-2 선택적 억제제의 문제점 – 심혈관계 질환 ( 심근경색, 뇌졸중 등 ) 발생 가능성 증가 Rofecoxib(Vioxx) 의 경우 약 45% 증가로 신약 승 인 철회 기전은 아직 잘 모름

25 1) Salicylic acid 유도체 Aspirin – COX-1, 2 억제 – 작용 진통 해열 소염 혈소판 응집 억제  Thromboxane A 2 합성 억제 – Aspirin 에 의한 해열 작용 Prostaglandin E 2 가 시상하부의 체온조절 중추의 set-point 상승  체온 상승 Aspirin 등 COX-1, 2 억제제는 PGE 2 의 합성 억제 정상체온에서는 set-point 에 영향을 주지 않음

26 – Aspirin 의 용법 용량 소아 : 10~15mg/kg 씩 1 일 4~6 회 성인 : 해열 진통 목적으로 500mg 1 일 4~6 회, 또는 항류머티스 목적으로 1g 1 일 4~6 회 – Aspirin 의 뇌졸중 예방 효과 뇌졸중의 예방 목적으로 81mg 1 일 1~4 회 혈소판 응집을 억제하여 뇌졸중 예방 효과

27 2) Aniline 유도체 Acetaminophen(Tylenol) – 허가된 지 60 년 정도가 지났으나 아직까지도 정확 한 작용 기전을 잘 모름 – 현재는 중추에서 COX-2 를 선택적으로 ( 약 4 배 ) 억 제하는 기전으로 이해 – 적응증 해열 진통작용 말초에서는 작용하지 않으므로 소염작용은 없음 위장관, 심혈관계에 대한 작용이 거의 없음

28 3) Propionic acid 유도체 COX-1, 2 를 강력하게 억제 해열, 진통, 소염 작용 Aspirin 에 비해 부작용이 적어 관절염 치료에 사용 Ibuprofen(Brufen) – 류마티스성 관절염, 골관절염 Ketoprofen – 류마티스, 월경곤란증 Naproxen – 류마티스성 관절염, 골관절염 등

29  골관절염 (osteoarthritis) 관절염 중 가장 흔한 형태 ( 퇴행성 관절염 ) 손, 발, 허리, 무릎 등의 관절에서 발생 관절의 연골이 마모되어 뼈 노출, 주변 활액막에 염증 으로 통증과 변형 발생 65 세 이상 여성의 약 30% 가 경험 비만, 생활 습관 등이 위험 요소 치료제 없음

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31 4) Indene 유도체 Indomethacin – COX-1, 2 억제 – 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍 등 Diclofenac – 해열, 소염, 진통작용 – 류마티스 관절염, 골관절염 등

32 제 4 절 진정, 수면제

33 소량 투여 시 졸음이 오고 진정 상태를 유발하는 약 물  진정제 (sedative) 중추 신경을 억제하여 수면을 유도하는 약물  수면제 (hypnotics) Barbiturate 류 Benzodiazepine 류  진정, 수면제의 종류

34 1.Barbiturate 류 작용기전 – GABA 수용체의 작용 향상 (positive allosteric modulator) 의존성이 있어 향정신성 의약품으로 지정 용량에 따라 가벼운 진정 작용에서부터 마취 효과 유발 용도 : 수면 마취, 항경련, 진통, 최면 작용 등 과량 투여로 인한 순환계 허탈 (collapse) 유발 – 65 세 이상 노인에서는 배설이 잘 되지 않아 부작용 유발 가능성 – 임산부에 투여 시 태아에 부작용 유발 가능성

35 (1) Phenobarbital 약리 작용 – 장시간형 barbiturate – 진정, 최면 작용 – 경련 역치를 증가시켜 간질, 파상풍, 약물에 의한 경련 억제에 사용 용법, 용량 – 소아는 1 일 6 mg/kg 2-3 회 경구 투여 – 성인은 1 일 30~120 mg 을 경구 투여 – 항경련제로는 130~200 mg 정맥 또는 근육 주사

36 2.Benzodiazepine 류 작용기전 – GABA 수용체의 작용 향상 (positive allosteric modulator) 현재 항불안, 진정, 수면제로 가장 많이 쓰임 (1) Triazolam 불면증의 단기간 치료에 사용 0.125 ~ 0.25 mg 취침 전 경구 투여 (1) Midazolam 수술 전 진정, 마취 유도, 불면증 70 ~ 80 μg/kg 근육 주사

37 제 6 절 항불안약 (Anxiolytics)

38 과거 minor tranquilizer 로 불리 움 긴장이나 흥분, 불안을 제거하기 위해 사용  항불안제 1.Benzodiazepine 유도체 항불안약으로 널리 사용 항경련제, 진정, 수면제, 근육 이완제로도 사용 작용 기전 – GABA 수용체의 작용 향상 (positive allosteric modulator)

39 1) Diazepam 약리 작용 – 장시간형 benzodiazepine 로 가장 널리 사용 – 항불안, 근이완 작용, 항경련 효과 적응증 – 불안, 긴장의 치료 – 간질 중첩증 치료 – 골격근 이완 보조제 등 2) Alprazolam, Lorazepam 등 Diazepam 과 동일 목적으로 사용

40 제 7 절 항우울제 (Antidepressants)

41 모름 가설 : 내인성 아민 (serotonin, norepinephrine, dopamine) 중 하나 또는 그 이상의 기능적인 활성 의 감소에서 기인 항우울제를 투여 시 내인성 아민의 시냅스 농도는 수분, 수 시간 내에 증가. 그러나 항우울제의 효과는 1~4 주 간 지속 투여 시 나타남  우울증의 발생 기전 이유 없이 불행해 하고 처참하고 실망이나 절망감 에 빠져 있는 상태 내인성, 외인성 우울증으로 분류  우울증이란 ?

42 생물학적 원인 : 뇌의 신경전달물질 이상 유전적 요인 성별 : 여성이 남성에 비해 약 2 배 환자 발생 나이 : 나이가 많을수록 우울증 많음 건강 상태 : 암, 심장 질환, 만성 통증 등이 있으면 우울증 발생 가능성 증가 정신적, 신체적 트라우마 스트레스 약물에 의한 우울증 : 알코올 등  우울증의 원인 요소

43 잠이 오지 않거나 너무 많이 잔다 집중이 안되거나 과거에는 쉬운 일이었으나 현재 는 어렵다. 희망이 없다고 느낀다 불안한 생각이 머리 속에서 떠나지 않는다 식욕을 잃었거나 먹는 것을 주체할 수 없다 과거에 비해 쉽게 화를 내며 폭력적이다 과거에 비해 알코올 섭취가 증가했다 삶이 의미 없다고 느낀다  우울증의 진단

44 삼환계 항우울제 (tricyclic antidepressant) 세로토닌 재흡수 억제제 (serotonin reuptake inhibitor) MAO(monoamine oxidase) 억제제  우울증 치료제의 분류

45 1. 삼환계 항우울제 작용 기전 – 신경 말단에서 norepinephrine, dopamine, serotonin 의 재흡수 억제  시냅스에서 신경전달물 질 농도의 증가

46 1) Imipramine 약리 작용 – adrenaline 성 신경 말단에서 norepinephrine 의 재 흡수 억제 적응증 – 내인성 우울증 – 조울증 등

47 2. 세로토닌 재흡수 억제제 작용 기전 – 신경 말단에서 serotonin 의 재흡수 억제  시냅스 에서 serotonine 농도의 증가 적응증 – 우울증 – 신경성 식욕과항진증 등 1) Fluoxetine

48 3.MAO 억제제 작용 기전 – MAO-A 억제제  norepinephrine 과 serotonin 대 사 억제 적응증 – 우울증 – 사회 공포증 등 1) Moclobemide