부정유해물질의 분석 식품의약품안전청 신종유해물질팀 박 상 애. 차례 부정유해물질의 개요 발기부전치료제 및 그 유사물질 식품중 부정유해물질 안전관리 현황 신종유해물질연구회.

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1 부정유해물질의 분석 식품의약품안전청 신종유해물질팀 박 상 애

2 차례 부정유해물질의 개요 발기부전치료제 및 그 유사물질 식품중 부정유해물질 안전관리 현황 신종유해물질연구회

3 부정유해물질의 개요

4 정의 부정유해물질 (illegal hazard compounds) 비교 Illegal products ( 부정제품 ) Adulterated product ( 불량제품 ) Counterfeit products( 위조제품 )

5 식품 중 부정유해물질의 종류 발기부전치료제 : sildenafil, vardenafil, tadalafil, udenafil and their analogues 근육강화호르몬제 : methandriol, testosterone, nandrolone

6 식품 중 부정유해물질의 종류 당뇨병치료제 : glibenclimide, gliclazide, glimepiride, tolbutamide 다이어트 : ephedrine, fenfluramine, N- nitrosofenfluramine, thyroid, phenylpropanolamine, fluoxetine HCl

7 관련법규 ( 식품위생법 ) 제 2 조 정의 ① “ 식품 ” 이라 함은 모든 음식물을 말한다. 다만, 의약으로서 섭 취하는 것은 제외한다. 의약으로서 ② “ 식품첨가물 ” 이라 함은 식품을 제조 / 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가 ․ 혼합 ․ 침윤 기타의 방법으로 사용되는 물질 ( 기구 및 용기 / 포장의 살균 / 소독의 목적에 사용되어 간접적으로 식품에 이행될 수 있는 물질을 포함한다 ) 을 말 한다. ③ “ 화학적합성품 ” 이라 함은 화학적 수단에 의하여 원소 또는 화합물에 분해반응외의 화학반응을 일으켜 얻은 물질을 말 한다.

8 제 6 조 ( 기준규격이 고시되지 아니한 화학적합성 품등의 판매금지 ) 제 7 조 제 1 항의 제 7 조 제 1 항의 규정에 의하여 기준 / 규격이 고시되지 아니한 화학적합성품인 첨가물과 이를 함유한 물질을 식품첨가물과 이 를 함유한 물질을 식품첨가물로 사용하거나 이를 함유한 식품 을 판매하거나 판매의 목적으로 제조 / 수입 / 가공 / 사용 / 조리 / 저 장 또는 운반하거나 진열하지 못한다. 못한다 관련법규 ( 식품위생법 )

9 제 7 조 ( 기준과규격 ) ① 식품의약품안전청장은 국민보건상 필요하다고 인정하는 때 에는 판매를 목적으로 하는 식품 또는 식품첨가물의 제조 ․ 가공 ․ 사용 ․ 조리 및 보존의 방법에 관한 기준과 그 식품 또는 식품첨가물의 성분에 관한 규격을 정하여 고시한다. 다 만, 식품첨가물 중 기구 및 용기 ․ 포장의 살균 ․ 소독의 목적 에 사용되어 간접적으로 식품에 이행될 수 있는 물질의 경우 에는 그 성분명만을 고시할 수 있다. 고시할 수 있다 ② 제 1 항 및 제 2 항의 규정에 의하여 기준과 규격이 정하여진 식품 또는 식품첨가물은 그 기준에 의하여 제조 ․ 수입 ․ 가 공 ․ 사용 ․ 조리 및 보존하여야 하며, 그 기준과 규격에 맞 지 아니하는 식품 또는 식품첨가물은 판매하거나 판매의 목 적으로 제조 ․ 수입 ․ 가공 ․ 사용 ․ 조리 ․ 저장 ․ 운반 ․ 보 존 또는 진열하지 못한다. 관련법규 ( 식품위생법 )

10 관련법규 ( 식약청고시 ) 제 3 식품일반에 대한 공통기준및규격 6. 기준및규격의 적용 1) 식품일반의 규격 (1) 식품 중 유해물질 ① 발기부전치료제 유사물질 ㉮ 호모실데나필 (homosildenafil) ㉯ 홍데타필 (hongdenafil) ㉰ 하이드록시호모실데나필 (hydroxy homosildenafil) ㉱ 아미노타다라필 (amino tadarafil) ㉲ 슈도바데나필 (Pseudo-vardenafil) ㉳ 하이드록시홍데나필 (Hydroxy hongdenafil) ㉴ 디메틸실데나필 (dimethylsildenafil) ㉵ 잔소안트라필 (xanthoanthrafil) ㉶ 노르네오실데나필 (norneosildenafil) ㉷ 데메틸홍데나필 (demethylhongdenafil) ㉸ 기타발기부전치료성분 유사물질 : 검출되어서는 아니된다.

11 발기부전치료제 및 그 유사물질

12 국내 의약품 허가 현황 구연산실데나필 비아그라 – 한국화이자 ㈜ 비아그라 25 ~ 50mg, 1998 염산바데나필 레비트라 – 바이엘코리아㈜ 레비트라 10 ~ 20mg, 2001 타다라필 시알리스 – 한국릴리 ㈜ 시알리스 10 ~ 20mg, 2001 유데나필 자이데나 – 동아제약 ㈜ 자이데나 10 0mg, 2005

13 비아그라 개발경위 심장병 치료제 개발 부작용 모니터링 중 발기 지속력 확인

14 비아그라 약리작용 Inhibition GTP PDE5 cGMP NO GMP Endothelial cells of the penis Relax Penile Erection Sexual stimuli Guanylate cyclase

15 비아그라 시판 후 이상반응 심실 부정맥, 뇌혈관계 출혈, 일시적인 협심증 발작 및 고혈압 등의 심각한 심혈관계 유해사례 빈맥, 저혈압, 실신 두통, 안명홍조, 메스꺼움, 시각이상 발작 및 정신적 불안 연장된 발기

16 구연산실데나필 HOOCOH COOH COOH

17 디메틸실데나필 허이드록시호모실데나필호모실데나필 노르네오실데나필 실데나필 유사물질 (I) 실데나필

18 실데나필 유사물질 (II) 홍데나필 하이드록시홍데나필 데메틸홍데나필 실데나필

19 타다라필 유사물질 N H N N O O NH 2 O 아미노타다라필 Modified part N H N N O O O CH 3 O 타다라필

20 바데나필 유사물질 슈도바데나필 하이드록시바데나필 바데나필

21 식품 중 부정유해물질 안전관리 현황 1) ’ 06 부정유해물질 검출현황 (~ ¾ 분기 )

22 1. 부정유해물질 정보 네트워크 신종유해물질팀 미지물질 확인 및 검출사례 확인 국제적 네트워크 형성 - 중국, 일본 및 동남아시아 등 고시 개정 ( 안 ) 마련 식품 중 유해물질 기준 규격 및 시험법 개정 신물질구조규명전문위원회 유해의심물질 구조 규명 각 시도 보건환경연구원 부적합 및 미지 유해물질함유 의심제품 정보 지방청 부적합 및 미지 유해물질함유 의심제품 정보 홍보 및 인터넷 정보전달 식품위생검사기관 부적합 및 미지 유해물질함유 의심제품 정보 식품관리팀 / 중앙기동단속반 유해물질함유 의심제품 수거 관세청 / 국립과학수사연구소 부적합 및 미지 유해물질함유 의심제품 정보

23 2. 기관별 검출 현황 (I) 식약청 ( 부적합 ) 총품목신종유해물질팀서울청경인청부산청 3521761 중앙관세분석소 ( 부적합 ) 14 품목

24 2. 기관별 검출 현황 (II) 식품위생검사기관 ( 부적합 ) 총 품목 한국기능 식품연구원 한국식품 연구소 한국보건 산업진흥원 한국식품 연구소 ( 부산지소 ) 부산식품 연구원 40 1412527

25 3. 검출사례분석 (I) 제형별 검출현황 제형캡슐정제환제액제분말기타 건수 3081314195 식품유형별 검출현황 식품유형 건강기능식품기타가공식품 주류미분류 건수 1113461

26 3. 검출사례분석 (II) 발기부전치료제 성분별 검출현황 총실데나필타다라필바데나필유데나필 54212931 발기부전치료제 유사물질 성분별 검출현황 총 HmSHHmSDSATPVHVHdHHd 38210276137

27 4. 국내 검출현황 정보

28 5. 일본의 검출현황 정보

29 6. 한국 및 일본의 검출현황 (~ ’ 06.09)

30 7. 국내 및 일본과의 규명 비교 20022003200420052006 총계 한국 111227 일본 001034 잔소안트라필 노르네오실데나필 클로로프레타다라필 디메칠실데나필 하이드록시바데나필

31 8. 부정유해물질 최초검출 현황 성 분국 가최초검출 Sildenafil (Viagra ® ) Tadalafil (Cialis ® ) Homosildenafil Hongdenafil Hydroxyhomosildenafil Vardenafil (Levitra ® ) Aminotadalafil Pseudovardenafil Hydroxyhongdenafil Dimethylsildenafil Xanthoanthrafil Norneosildenafil Hydroxyvardenafil Chloropretadalafil Demethylhongdenafil Korea Japan Korea Japan Korea Japan Korea 2001. 07. 2002. 10. 2002. 04. 2003. 07. 2004. 02. 2004. 05. 2004. 08. 2005. 06. 2005. 12. 2006. 06. 2006. 07. 2006. 08. 2006. 10. 2007. 03.

32 식품 중 부정유해물질 안전관리 현황 2) 신종 부정유해물질 발견

33 1. 디메칠실데나필 발기부전치료제 유사물질 시험결과 미지물질 발견 ( 관세청, 한국식품공업협회 연구소 ) 신종유해물질팀 순수 / 정제 / 분석 HPLC, UV, Mass, 1 H-NMR, 13 C-NMR 1 H- 1 H-COSY spectrum 을 자료 분석 신물질규명전문위원회 디메칠실데나필 규명

34 2. 하이드록시바데나필 (HPLC) 발기부전치료제 유사물질 시험결과 미지물질 발견 ( 서울청 )

35 분석기기 : Thermo, Finigan TSQ Quantum Ultra 컬럼 : Capcellpak C 18 UG120 (2.0mmI.D×150mm) 검출기 : Mass range 400~600m/z 유속 : 0.5ml/min. 주입량 : 5.0ul 이동상 : A; 0.1% Formic acid 수용액, B; 0.1% Formic acid AcCN Gradient 조건 : 시간 (min.) A (%)B (%) 01585 31585 153070 204060 306535 1000 361585 401585 2. 하이드록시바데나필 (LC-MS)

36 [M+H] + = 505.19 2. 하이드록시바데나필 (LC-MS)

37 분석기기 : Agilent, US/1100 GPS System 컬럼 : Capcellpak C18 UG120 (20mmI.D×250mm) 검출기 파장 : UV 291nm, PDA (200nm~400nm) 유속 : 15ml/min. 주입량 : 300ul 이동상 : 40% AcCN 2. 하이드록시바데나필 ( 정제 / 분리 )

38 Vd (EI + ) 15 473 113 375 488 113 473 504 473129 Unknown (EI + ) 129 15 31 1531 [CH 3 ] + ? [CH 3 =OH] + [CH 3 ] + + 16.. + ○ 2. 하이드록시바데나필 (MS)

39 C25,27( 3.10, 4H) C24,28-H(3.50&3.81 4H) C30-H (1.23, 3H) C29-H(2.9, 2H) Vd C25,27( 2.50, 4H) C24,28-H(2.88, 4H) C30-H (3.42, 2H) C29-H(2.36, 2H) Unknown ? 2. 하이드록시바데나필 ( 1 H-NMR)

40 2. 하이드록시바데나필 ( 13 C-NMR) Vd C25,27( 49.4) C24,28-H(43.0) C30 (8.7) C29 (50.6) C25,27( 52.0) C24,28-H(45.9) C30 (58.4) C29 (59.4) Unknown

41 2. 하이드록시바데나필 ( 1 H- 1 H COSY)

42 2. 하이드록시바데나필 ( 1 H- 13 C COSY)

43 2. 하이드록시바데나필 ( 신물질규명안 ) C 23 H 32 N 6 O 5 S, MW : 504.22

44 신물질규명전문위원회의 신물질 규명 ( 안 ) 구조 확인 실데나필과 유사물질 여부 인체에 미치는 영향 신물질의 화학적 합성물질 여부 신물질의 유래 : 천연물질 또는 화학적 합성물질 신물질 명명 ( 안 ) 화학명 일반명

45 신물질규명 일반명 : 하이드록시바데나필

46 보도자료

47 3. 데메틸홍데나필 식품위생검사기관 발기부전치료제 유사물질 시험결과 미지물질 발견 - 홍데나필과 유사한 PDA spectrum 가짐 HPLC, UV, Mass, 1 H-NMR spectrum 자료 분석

48 3. 데메틸홍데나필 (HPLC/UV) Unknown sample spiked Standard Mixture

49 3. 데메틸홍데나필 (Mass) 홍데나필

50 3. 데메틸홍데나필 (Mass) 홍데나필 유사 미지물질

51 3. 데메틸홍데나필 (Mass) 홍데나필 및 유사 미지물질 (b) Hongdenafil analogue (a) Hongdenafil

52 3. 데메틸홍데나필 ( 1 H-NMR) (a) Hongdenafil - 1 H-NMR Spectrum of Hongdenafil (500MHz, DMSO) (b) Unknown - 1 H-NMR Spectrum of Hongdenafil analogue (500MHz, DMSO)

53 신물질규명 일반명 : 데메틸홍데나필 데메틸홍데나필

54 관련법규 ( 약사법 ) 제 2 조 정의 ④ 이 법에서 " 의약품 " 이라 함은 다음 각호의 1 에 해당하는 물 품을 말한다. 1. 대한약전에 수재된 물품으로서 의약외품이 아닌 것 2. 사람 또는 동물의 질병의 진단ㆍ치료ㆍ경감ㆍ처치 또는 예 방의 목적으로 사용되는 물품으로서 기구ㆍ기계 또는 장치 가 아닌 것 3. 사람 또는 동물의 구조기능에 약리학적 영향을 주기 위한 목적으로 사용되는 물품으로서 기구ㆍ기계 또는 장치가 아 닌 것 관련법규 ( 식품위생법 ) 관련법규 ( 식품위생법 )

55 비아그라 국내 의약품 허가 현황

56 레비트라 국내 의약품 허가 현황

57 시알리스 국내 의약품 허가 현황

58 자이데나 국내 의약품 허가 현황

59 가입신청서 성 명성 명 한글 영문 E-Mail 근 무처근 무처 기관명 부서명 직위 주소 ( 우편 번호 ) 전화번호핸드폰 연구 및 주요관 심 분야 ○ ○ ○ ○ ○ ○ 본인은 신종유해물질 연구회의 취지에 찬성하여 회원으로 가입하고자 이에 입회 원서를 제출합니다. 20 년 월 일 성명 : ( 인 ) 신종유해물질 연구회 귀하 보내실곳 : 우 )122-704 서울시 은평구 녹번동 5 번지 식품의약품안전청 신종유해 물질팀 ( 담당 : 윤태형, thycell@kfda.go.kr, FAX: 02-382-4892, TEL: 02-380- 1665~7 ) 이전

60 배경 e-Lettr. NHC - 일본에서 발견 - 분류 : 건강식품 - 내용량 : 250mg X 4 캡슐 ( 흰색 ) - 함량 : Xanthoanthrafil 33mg/ 캡슐 - 유효기간 : 2006. 12 - 제조국 : 미확인 이전

61 표준품 회신 e-Lettr. NHC 이전

62 끝. 감사합니다 !