다이옥신의 위해성평가와 위해성관리 이 효 민 국립독성연구원 위해평가연구부 식 품 의 약 품 안 전 청.

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1 다이옥신의 위해성평가와 위해성관리 이 효 민 국립독성연구원 위해평가연구부 식 품 의 약 품 안 전 청

2 용 어 정 의 ( 다이옥신 TDI 설정 자문위원회 1997, 식품의약품안전청 ) 다이옥신 (Dioxin) ; 대한화학회의 표기상으로는 ‘ 디옥신 ’ 이나, 일반적으로 널리 통칭 되고 있는 다이옥신 으로 표기키로 함. ; PCDDs (Polychlorinated dibenzodioxins) 와 PCDFs (Polychlorinated dibenzofurans) 을 통칭하기로 함. 다이옥신류 (Dioxins) ; PCDDs, PCDFs 및 Coplanar-PCBs 를 포함하여 표기키로 함. TDI 의 한글용어를 " 내용 ( 耐容 ) 일일섭취량 " 으로 통일하였고, 우리나라의 다이 옥신 TDI 를 4pg/kg/day 로 정함 (2000. 6) ※ 환경오염물질과 같이 단시간 내에 그 노출량을 줄일 수 없는 유해물질에 사용되는 용 어로 비의도적으로 어쩔 수 없이 노출되는 것이므로 “ 견딜 수 있는 (tolerable)” 이란 표 현을 사용

3 ADI (Acceptable Daily Intake ; 1 일 섭취 허용량 ) ; 잔류농약이나 식품첨가물 등의 화학물질을 대상으로 인체노출에 대한 위해수준을 평 가하기 위한 값으로, 유해물질이 인체에 노출되어도 관찰할 수 있는 유해영향이 나타 나지 않는 1 일 최대허용 섭취량을 말하며, 단위는 mg/kg b.w./day 를 사용 TDI (Tolerable Daily Intake ; 내용 ( 耐容 )1 일 섭취량 ) ; 잔류농약 등과는 달리 환경오염으로 인하여 본인의 의사와 관계없이 섭취되 는 다이 옥신과 같은 환경오염물질의 관리에 적용되는 값으로 “ 유해물질이 인체에 노출되어도 유해영향을 나타내지 않는다고 판단되는 체중 당 내용 ( 耐容 ) 일일섭취량 (TDI)" 을 말하 며, 단위는 mg/kg b.w./day 를 사용 PTWI (Provisional Tolerable Weekly Intake ; 잠정주간내용섭취량 ) ; 최종결론을 내릴 수 있는 유용한 안전성 자료가 확보되지 않았을 때 적용되며, 체내 축적과 대사기능에 의한 제거 능력간 균형이 고려된 주당 섭취 가능 수준을 뜻함 ( 중금 속과 같이 체내축적이 유발되는 물질에 주로 적용 ). 용 어 정 의

4 다이옥신의 위해성평가 Noncarcinogen Carcinogen In vivo In vitro Epidemi ological study 위험성확인 Hazard Identification Data Collection Data Compile - Physico-chemical property - Animal Toxicity - Human Toxicity : - Age - Gender - Food Consumption style - Sensitive Group - High Exposure Group : - Animal Species - Sex - Duration - Exposure Route - Dose-Response Data - Critical Endpoint : 위해도결정 Risk Characterization - Uncertainty Analysis Risk Index Human Daily Intake = ——————————— >1 or <1 Acceptable Daily Intake Excess Cancer Risk = Human Daily Intake X Cancer Slop Factor Monitoring dataFood Consumption data 노출평가 Exposure Assessment 위험성결정 Hazard Characterization Human Daily Intake (mg/kg b.w./day) Consumption rate Age Response Dose - Dose Scaling - Downward Extrapolation  NOAEL, BMD Acceptable Daily Intake Tolerable Daily Intake (mg/kg b.w./day) Cancer Slope Factor (mg/kg b.w./day )-1 Noncarcinogen n C i x CR i   i=1 BW Carcinogen n C i x CR i x ED x EF   i=1 BW x AT Frequency 발암위해성평가와 비발암 위해성평가 비교

5 IARC (International Agency for Research on Cancer) Group 1 (Carcinogenic to humans) 1) Sufficient evidence of carcinogenicity in humans. 2) Sufficient evidence of carcinogenicity in experimental animals. US EPA, IRIS (United States Environmental Protection Agency, Integrated Risk Information System) Human carcinogens or likely human carcinogens (EPA draft cancer risk assessment guidelines) (1997) (1996,1999) 발암등급 2,3,7,8-TCDD 인체발암물질 다이옥신의 위험성확인

6 A prototypical non-genotoxin TCDD is a potent carcinogen Very weak/ no mutagenicity in Ames test No activity in tests of initiation activity Maximum estimate for binding of TCDD to rat liver DNA ~ 1 molecule per 10 11 bases –1 per 10 7 - 10 5 for known carcinogens TCDD is a non-genotoxic carcinogen TCDD- a tumour promoter Liver tumour promoter in female rat –DEN (diethylnitrosamine) + control= 0/7 tumours –DEN (diethylnitrosamine) + TCDD= 5/7 tumours –0 + TCDD= 0 tumours 다이옥신의 위험성확인 유전독성이 없는 발암물질

7 2,3,7,8-TCDD Examples of Specific Endpoints 1.Biochemical changes (e.g., enzyme induction, cytochrome P450 1A1[CYP1A1] messenger RNA[mRNA], liver lipid, phosphenolpyruvate carboxykinase[PEPCK], porphyrin, vitamin A, and thyroxine[T4]) 2.Toxicity (e.g., hyperplasia, body-weight changes, cleft palate, fixed ratio[FR], reinforcement rate, immunoglobulin-M[IGM], plaque-forming cells[PFCs]/spleen, alanine aminotransferase[ALAT], aspartate aminotransferase[ASAT]) 3.Carcinogenicity (e.g., cholangiocarcinoma, hepatocellular carcinoma, promotion index, volume fraction, percent Sphase, number of cells, cell size, cyclin A, intercellular communication). 다이옥신의 위험성확인

8 인체 및 다른 동물 종들에 대한 2,3,7,8-TCDD 독성 + : observed, +/- : observed to limited, 0 : not observed, Blank ; no data 다이옥신의 위험성확인

9 토양 물 Sediment 대기 어류 낙농제품섭취 공기호흡 토양섭취 및 경피흡수 어류섭취 음용수 섭취 장거리 이동 ( 확산 ) 침강 육류섭취 야채및 곡류 섭취 다이옥신의 환경내 이동 - 장거리 이동 (Long range transport) - 토양침강 (Soil deposition) 다이옥신의 인체노출평가 ( 인체노출경로 )

10 n C i x CR i Chronic Daily Intake = Σ ────── i=1 BW C i : Concentration (mean value) of dioxins in exposure media i (food : pg TEQ/g, air : pg TEQ/m 3, soil : pg TEQ/ dry g) CR i : Contact rate of exposure media i - food : g/day, Report of 2001 National Health and Nutrition Survey, 2002 - air : 13.3 m 3 /day, Exposure Factor Handbook (U.S.EPA), 2000 (average inhalation rate of adult group except sleeping time) - soil : 50mg/day, Exposure Factor Handbook (U.S.EPA), 2000 (soil ingestion rate for adult group) BW : Body weight, 60kg, adult mean, Korea Research Institute of Standard and Science, 1998 다이옥신의 인체노출량 계산 수식 ( 식품 + 대기 + 토양 ….) 비발암 노출평가

11 식품섭취패턴, 환경, 생활습관의 차이 나라별 다이옥신 인체노출패턴 차이 난류 10% 유제품 34% 육류 6% 어류 50% 기타 0% 난류 2% 유제품 1% 육류 13% 어류 74% 과채류 2% 곡류 1% 대기 8% 유지류 0% 토양 0% 난류 0% 기타 0% 유지류 0% 어류 84% 대기 3% 토양 1% 곡류 0% 과채류 0% 육류 10% 유제품 2% JAPAN (2003) 1.54 pg TEQ /kg/day BELGIUM (2000-2001) 1.63 pg TEQ /kg/day 어류 47% 과채류 2% 곡류 4% 기타 5% 유제품 22% 육류 14% 난류 3% 유지류 3% UK (2001) 0.64 pg TEQ /kg/day 어류 34% 유제품 37% 토양 3% 대기 1% 육류 17% 난류 5% 유지류 3% KOREA (2004) 0.67 pg TEQ /kg/day US FDA (2001) 0.93 pg TEQ /kg/day 다이옥신의 인체노출평가 * 제한점 : 모니터링 방법의 차이를 고려하지 않은 다양한 보고서 내용 발췌에 의한 비교

12 내용 ( 耐容 )1 일 노출수준 (TDI, PTWI, PTMI) 4 Japan(1999) 14 70 EC SCF (May, 2001) JECFA (June, 2001) 4 Korea(2000) 2 UK FSA (Oct, 2001) WHO(1998) Monthly (pg-TEQ/kg/month) Weekly (pg-TEQ/kg/week) Daily (pg-TEQ/kg/day) TDI Tolerable Daily Intake PTWI Provisional Tolerable Weekly Intake PTMI Provisional Tolerable Monthly Intake 1 ~ 4 다이옥신의 위험성결정 비발암 독성에 근거한 내용 1 일 노출량

13 내용 ( 耐容 )1 일 노출량 산출에 고려된 비발암독성 종말점 OrganizationToxicological End-point Induction of Estimated Human Intake WHO (1998) Reproductive / Developmental Effect Immunological Effect Neurobehavioural Effect Endometeriosis Body burden approach EC SCF (2001) Reproductive / Developmental Effect Body burden approach JECFA (2001) Reproductive / Developmental Effect Body burden approach & Extrapolation model Korea (2000) Reproductive / Developmental Effect Body burden approach Japan (1999) Reproductive Effect Immunological Effect Body burden approach UK FSA (2001) Reproductive / Developmental Effect Body burden approach US EPA CancerReference dose not yet finalized 다이옥신의 위험성결정

14 WHO 다이옥신 TDI 1~4 pgTEQ/kg bw/day 근거 (May 1998) Toxicological Data Used in TCDD-TDI Animal body burden  (ln2/half-life) 7.5years * Estimated Daily Intake(EDI) =  Absorption rate 50% * Composite Uncertainty Factor: 10 (human variability, LOAEL instead of NOAEL and half-lives differences of dioxin-like compounds) 11 44 StudyResponse Endpoint Animal species Maternal Body burden (ng/kg BW) Related Human EDI* (pg/kg BW/day) Gray et al., 1997 Decreased sperm count in offspring Rat 2814 Gehrs et al., 1997 Gehr & Smailowicz, 1998 Immune suppression in offspring Rat5025 Gray et al., 1997 Increased genital malformations in offspring Rat7337 Schants and Bowman, 1989 Neurobehavioural (object learning) effects offspring Monkey4221 Rier et al., 1993 Endometeriosis Monkey4221 다이옥신의 위험성결정

15 EC, TWI 14 pg TEQ/kg bw/week 설정 근거 (May 2001) Uncertainty factor 9.6 EHDI Animal body burden  (ln2/half-life) =  Absorption rate Animal data (Faqi et al., 1998) ; Wistar rats (most sensitive strain) ; Decreased sperm production and altered sexual behavior in male offspring ; LOAEL 25 ng/kg Estimated human daily intake (EHDI) ; 20 pg 2,3,7,8-TCDD/kg bw/ day 2 pg 2,3,7,8-TCDD/kg bw/day Potential variation in toxicokinetics :3.2 - size of body fat store, - CYP1A2 concentration in liver - rate of metabolism of 2,3,7,8-TCDD Use of LOAEL instead of NOAEL : 3 14 pg 2,3,7,8-TCDD/kg bw/week Very long half-lives in Human bodies 다이옥신의 위험성결정

16 우리나라 다이옥신 TDI 4 pg/kg/day 설정 근거 (2000.6. KFDA) Animal Body Burden 73 ng/kg Estimated Human Daily Intake 37 pg/kg/day Tolerable Daily Intake 4 pg/kg/day ( 식품의약품안전청 ) Composite Uncertainty Factor 10 Estimated Daily Intake(EDI) : Body Burden(ng/kg) ×ln 2/half-life(7.5yrs) absorption rate 0.5 Gray et al, 1997 생식 · 발생독성 ( Increased genital malformations in offspring) 다이옥신의 위험성결정

17 우리나라 다이옥신 TDI 설정 배경 (KFDA)  1999. 7 · 식품의약품안전청에서 잠정적인 다이옥신 TDI 를 4 pg/kg/day 로 제안 (Belgium Dioxin Crisis)  1999. 7 · 분석, 식품, 위해성평가 등 각분야 전문가로 구성된 내부 및 외부 자문위원회 개최  1999. 7 · 자문위원회의 결정에 따라 다이옥신 TDI 설정을 위한  2000. 6 국내 식품 중 다이옥신 monitoring 계획 수립 및 실시 · 국내 식품 중 다이옥신 위해성평가 실시  2000. 6 · 국내 식품 중 다이옥신 monitoring 결과를 근거로 자문 위원회를 통해 국내 다이옥신 TDI 4pg/kg/day 확정 · TDI 를 내용 ( 耐容 )1 일 섭취량으로 칭함.

18 일본 다이옥신 TDI 4pg/kg/day 설정근거 (1999) Animal toxicity data 독성반응을 일으키는 최소투여량 (LOAEL) - 면역독성 - 생식독성 Animal 체내부하량 (body burden) 체중 kg 에 대한 잔존량 86 ng/kg Human 체내부하량 (body burden) 86 ng/kg Human 1 일 섭취량 = 최소독성량 43.6pg/kg/day Human TDI ( 일일섭취허용량 ) 4 pg/kg/day 실측 또는 계산 기존의 각종 독성시험의 결과 중 최저 level 의 체내 부하량에서 독성영향이 나타난 것을 선택 같음 Estimated Daily Intake(EDI) : Body Burden(ng/kg) ×ln 2/half-life(7.5yrs) absorption rate 0.5 Composite Uncertainty Factor 10 다이옥신의 위험성결정

19 발암독성에 근거한 VSD Study Human data Becher et al., 1998 Hamburg cohort Steenland et al., 2001 NIOSH cohort Ott and Zober, 1996 BASF cohort 수학적 모델 -Power -Piecewise linear -Additive -Multiplicative Oral slope factor 0.001 (pg/kg b.w./day) -1 ED 10 독성자료로부터 산출된 Oral Slope Factor (U.S. EPA, 2003) - 발암역학자료 - 동물발암자료 Animal Study : Liver cancer (female rats) - Kociba et al.,1978 & Squir, 1980 Linearized Multistage Model Oral slope factor 1.56  10 -4 (pg/kg b.w./day) -1 1  10 -6 =TDI  1.56  10 -4 (pg/kg b.w./day) -1 0.006 pg/kg/day (Virtually Safe Dose, VSD) (U.S. EPA, 1994) 다이옥신의 위험성결정

20 미국인의 다이옥신 1 일인체노출량 1×10 -4  Average Daily Contribution of Dioxins -Meat 28.1 % -Fruits/Vegetables 13.6 % -Dairy 12.3 % -Fish 5.3 % -Poultry 3.9 % -Eggs 1.8 % -Other 33.8 % 평균 21 pg/kg bw/month 0.7 pg/kg bw/day (FDA TDS, 2001-2002) (Excess Cancer Risk) Based on US EPA First oral slope factor 1.56x10 -4 (pgTEQ/kg bw/day) -1 7×10 -4 (Excess Cancer Risk) Based on US EPA New oral slope factor 0.001 (pgTEQ/kg bw/day) -1 다이옥신의 위해도결정 발암 위해도결정 초과발암위해도 = 발암력 x 1 일인체노출량

21 인체노출 허용수준 TDI (pg-TEQ/kg/day) PTWI (pg-TEQ/kg/week) PTMI (pg-TEQ/kg/month) WHO(1998)1 ~ 4 EC SCF (May, 2001) 14 JECFA (June, 2001) 70 Korea(2000) 4 UK FSA (Oct, 2001) 2 위해지수 0.170.350.30 인체노출량 위해지수 = ————————— 인체노출허용수준 TDI Tolerable Daily Intake PTWI Provisional Tolerable Weekly Intake PTMI Provisional Tolerable Monthly Intake 다이옥신의 위해도결정 비발암 위해도결정 1 일인체노출량 0.7 pg/kgb.w./day 기준

22 Dioxin 2005 Risk Assessment, management & Regulatory Aspects session 주요내용 정리

23 EC, SCF (Scientific Committee for Food) 의 다이옥신 Action Level 2 pg/kg b.w./day (for adult human) : 식품과 환경을 통한 다이옥신의 노출이 2pg/kg b.w./day 이하가 되도록 관리 TWI (14 pg/kg b.w./week) May 2001 2006 년까지 다이옥신의 인체노출을 최소한 25% 까지 감소시키도록 노력 주요노출기여식품, 다소비식품 등 (meat, liver, milk, egg, oil 등 ) 에 maximum level, Action level, Target level Ex) 어류 중 Dioxin Action level RSD x BW AL =  FC Cancer Action level (AL) ARL RSD =  CSF 227g fish meal/week 7.1x10 -1 pg/kg b.w./day 1x10 -5 1.4x10 -5 (pg/kg b.w./day) -1 AL  0.0015 ppb Non cancer Action level (AL) RfD x BW AL =  FC 1 pg/kg b.w./day * RfD [reference dose (mg/kg b.w./day)] : including sensitive subpopulations AL  0.0019 ppb 다이옥신의 위해성관리

24 RSD x BW AL =  FC Cancer Action level (AL) ARL RSD =  CSF 227g fish meal/week 5ng/kg b.w./day 1x10 -5 2 (mg/kg b.w./day) -1 AL  11ppb Non cancer Action level (AL) RfD x BW AL =  FC 2x10 -2 ug/kg b.w./day AL  43 ppb EC, SCF (Scientific Committee for Food) 의 PCBs Action Level 다이옥신의 위해성관리

25 토양 (Residential Soil) 중 TCDD guideline 설정을 위한 위해평가 전략 (Dennis J Paustenbach 등, Health Science Resource Integration) Exposure Parameter for the Child Scenario : Incidental Soil Ingestion ParameterTypeValueUnits 토양섭취량 (Soil Ingestion Rate, SI) Probabilistic Empirical Distribution 25 th : 11, 50 th : 24 90 th : 73, 95 th : 88 mg/day 노출빈도 (Exposure Frequency, EF) Deterministic350days/year 노출기간 (Exposure Duration, ED) Probabilistic Empirical Distribution 25 th : 3, 50 th :9 90 th : 26, 95 th : 33 (Max=70) years Oral Bioavailability (OB)Deterministic0.25unitless Body Weight (BW)Probabilistic Lognormal distribution 14.9±4.0 kg Averaging Time (AT)Deterministic25.550days 다이옥신의 위해성관리

26 발암위해성평가 SC x SI x EF x ED x OB 1 x 10 -5 = Cancer Potency x  BW x AT 9.6 X 10 -2 ~1.56X 10 -4 (pg/kg b.w./day) -1 0.6 ~ 2.9 ppb 비발암위해성평가 (SC x SI x OB) / BW 1 =  RfD 1.9 ~ 7 ppb 5 pg/kg b.w./day 토양 (Residential Soil) 중 TCDD guideline 설정을 위한 수식 (Dennis J Paustenbach 등, Health Science Resource Integration) 다이옥신의 위해성관리 토양다이옥신 기준

27 새로운 PCBs 의 Toxicity Reference Value (TRV) 제안 (ganesharam Balagopal 등, Ontario Ministry of the Environment) Aroclor Adminis tered dose (ppm) Human Equivalent dose (mg/kg/day) No of animal at terminatio n No of animal with tumors 1016 50 100 200 0.72 1.43 2.99 48 45 50 176176 1242 50 100 0.75 1.53 49 45 11 15 1254 25 50 100 0.36 0.76 1.59 45 49 19 28 1260 25 50 100 0.35 0.72 1.52 49 45 50 10 11 24 control00851 BMD 10 BMDL (mg/kg b.w./day) TRV (ug/kg b.w./day) 1.9521.1840.880 0.3300.2240.170 0.0610.0430.032 0.2000.1460.110 Nonlinear Dose - Response Model * Hepatocellular adenomas and/or carcinomas RfD 0.02 ug/kg/day 보다 높음

28 다이옥신의 위해성평가 계획 최근 (2000~2005 년 ) 의 국내 유통 식품, 환경 ( 대기 및 토양, 환경 부 ) 을 대상으로 수행된 모니터링자료를 근거로 우리나라 사람 들의 식품섭취패턴, 생활패턴을 고려한 대표성 있는 다이옥신 1 일 인체노출 수준을 평가 최근의 1 일 인체노출수준을 고려한 위해도결정으로 위해관리 정보를 도출 최근의 위해성평가 결과와 국내외 연구동향을 고려한 우리나라 TDI 검토 및 재설정 논의