FDA APPROVED FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 1 1 Naltrexone REVIA ®

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1 FDA APPROVED FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 1 1 Naltrexone REVIA ®

2 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone2 Alcoholism is... 의학적 정의 의학적 정의 도덕적 실패가 아닌, 치료 가능한 하나의 질환 도덕적 실패가 아닌, 치료 가능한 하나의 질환 Multi-systemic disease Multi-systemic disease Mixed etiology ( 유전적, 사회환경적, 신경화학적 ) Mixed etiology ( 유전적, 사회환경적, 신경화학적 ) 양적 정의 양적 정의 Binge drinking( 폭음 ) : 1 회의 술자리에서 5 잔 이상 Binge drinking( 폭음 ) : 1 회의 술자리에서 5 잔 이상 ( 폭음 = 재발의 기준 ) ( 폭음 = 재발의 기준 ) Cf. 재발율 80% 이상인 질환

3 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone3 Progress of alcoholism 진행 단계 증 상 Prealcoholic 중독 전단계 1. 음주가 스트레스에 대처하는 표준 수단 2. 음주를 통한 정신적 완화감 ( 진정제, 수면제, 흥분제 등으로 이용 ) Prodromal 중독 초기 1. 처음 몇 잔은 꿀꺽꿀꺽 마시는 행위 2. 만취 후 일시적 기억상실 3. 몰래 음주 4. 음주에 대한 죄책감 Crucial 중독 중기 1. 음주에 대한 조절능력 상실 2. 일정기간동안 단주 가능 3. 술 취했을 때 언행의 변화 등의 성격변화 진행 Chronic 만성의존 단계 1. 거의 매일 음주 2. 항상 우울하고 무기력하며 신체적 내성 감소 3. 심한 금단 증상 4. 치료부재시 간경화, 치매, 우울증, 사고 등으로 사망

4 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone4 Neurochemical GeneticEnvironmental/Social Etiology : contributing factors

5 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone5 흡수기관 : 소장 (90%) 흡수기관 : 소장 (90%) 위 (10%) 위 (10%) 방어작용 : 구토 방어작용 : 구토 흡수에 영향을 미치는 인자 흡수에 영향을 미치는 인자 흡수저해 : 지방이 많은 음식물 흡수저해 : 지방이 많은 음식물 흡수촉진 : 공복, 빠른 음주 흡수촉진 : 공복, 빠른 음주 Pharmacokinetics of alcohol

6 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone6 공복 상태의 남자 8 명을, 빨리 음주하게 한 뒤 혈중알코올 농도를 측정 공복 상태의 남자 8 명을, 빨리 음주하게 한 뒤 혈중알코올 농도를 측정 음주 후 30-60 분이면 최고 혈중농도에 도달 음주 후 30-60 분이면 최고 혈중농도에 도달 Mellaby Effect : 혈중농도가 올라갈 때가 내려갈 때에 비해 큼 Mellaby Effect : 혈중농도가 올라갈 때가 내려갈 때에 비해 큼 Pharmacokinetics of alcohol

7 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone7 Pharmacokinetics of alcohol Alcohol Acetaldehyde Alcohol Acetaldehyde CO 2 + H 2 O Acetyl CoA Acetate CO 2 + H 2 O Acetyl CoA Acetate Alcohol Dehydrogenase Acetaldehyde Dehydrogenase

8 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone8 알코올농도에 따른 신체변화 0.02-0.03% 두드러진 변화는 없고 약간 기분이 좋은 상태0.05-0.06% 이완감, 푸근함, 자극반응시간이 늦어짐, 둔해짐 0.08-0.09% 시청각 저하, 균형감, 언어기능, 운동조절저하 ; 다행감, 자신감 0.11-0.12% 신체균형 잡기 어려움, 정신적인 활동능력과 판단이 떨어짐 0.14-0.15% 신체와 정신의 조절기능이 현저히 떨어짐 0.20% 운동조절능력상실 ( 남의 도움이 필요 ), 정신활동의 혼란 0.30% 거의 인사불성 상태에서 심신을 겨우 가눔 0.40% 의식이 없게 됨 0.50% 깊은 혼수상태 0.60% 호흡부전으로 사망할 수도 있음

9 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone9 알코올이 신체에 미치는 영향 체중감소 체중감소 상대적으로 높은 칼로리 (7.1cal/g) 로 부가적인 음식물 섭취 불필요 상대적으로 높은 칼로리 (7.1cal/g) 로 부가적인 음식물 섭취 불필요 필수영양소를 비롯한 비타민의 섭취부족 필수영양소를 비롯한 비타민의 섭취부족 성호르몬의 변화 성호르몬의 변화 테스토스테론의 생성 억제 및 여성호르몬으로 전환 ( 전구물질 ) 테스토스테론의 생성 억제 및 여성호르몬으로 전환 ( 전구물질 ) 고환위축, 성욕감퇴, 발기부전, 여성화현상 고환위축, 성욕감퇴, 발기부전, 여성화현상 여성 : 성욕감퇴, 성기능장애, 월경장애, 이차성징소실, 불임 여성 : 성욕감퇴, 성기능장애, 월경장애, 이차성징소실, 불임 약물대사의 변화 약물대사의 변화 CYP2E1 : 알코올의 분해에 관여하는 효소계 CYP2E1 : 알코올의 분해에 관여하는 효소계 장기간 음주한 사람들은 이 효소계의 영향을 받는 약물을 복용하는 경우 동일한 효과를 나타내기 위해서는 보다 많은 용량이 필요 장기간 음주한 사람들은 이 효소계의 영향을 받는 약물을 복용하는 경우 동일한 효과를 나타내기 위해서는 보다 많은 용량이 필요

10 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone10 Terminology Craving : 갈망 Abstinense : 금주 Relapse : 재발 Euphoria : 안도감 High : 고조감 Endogeneous opioid : 내인성 아편 (β-endorphin) Reward /reinforcement effect : 보상 / 강화 효과 Priming effect: 초기효과 Priming effect: 초기효과

11 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone11 Hypothesis 알코올을 섭취한 동물에서 뇌내 β-endorphin 농도가 상승했다. 알코올을 섭취한 동물에서 뇌내 β-endorphin 농도가 상승했다. 만성 알코올 중독자는 정상인에 비하여 낮은 뇌내 β-endorphin 농도를 나타냈다. 만성 알코올 중독자는 정상인에 비하여 낮은 뇌내 β-endorphin 농도를 나타냈다. Endogeneous opioid Alcohol Opioid like effect

12 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone12 Alcohol compensation model Alcohol 섭취 ↓ Endogeneous opioid ↑ ↓ High, Euphoria ↓ Alcohol 섭취중단 ↓ Endogeneous opioid↓ ↓craving 보상 / 강화효과

13 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone13 Mechanism of action

14 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone14 Opioid receptor antagonist

15 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone15 Profile of Revia 성분 및 함량 : naltrexone HCl 50mg 성분 및 함량 : naltrexone HCl 50mg 분 류 : 항갈망제 (392) 분 류 : 항갈망제 (392) 용 법 · 용 량 : 1 일 1 회 50mg(QD) 용 법 · 용 량 : 1 일 1 회 50mg(QD) 복 용 기 간 : 통상 12 주 복 용 기 간 : 통상 12 주 약물상호작용 : 디설피람, 티오리다진과 병용시 약물상호작용 : 디설피람, 티오리다진과 병용시 원 료 공 급 원 : BMS 제약 원 료 공 급 원 : BMS 제약 사 용 금 기 증 : 급성간염, 간손상위험, 신장애 사 용 금 기 증 : 급성간염, 간손상위험, 신장애

16 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone16 Indication 적정관리 프로그램과 병행하여 알코올 의존성 치료 및 외인성 아편류의 효과 차단

17 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone17 Adverse event Open label study 570명의 alcoholism 환자 New-onset에 따른 AE는 약 2%의 환자에서 나타났다. 오심 (Nausea) 10% 두통 (Headache) 7% 현기증 (Dizziness) 4% 신경증 (Nervousness) 4% 피로 (Fatigue) 4% 불면증 (Insomnia) 3% 구토 (Vomiting) 3% 불안 (Anxiety) 2% 졸음 (Somnolence) 2% Data on file, BMS Pharma

18 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone18 Revia vs Acamprol(1) 제품명 Acamprol( 환인 ) Revia( 제일 ) 성분acamprosatenaltrexone 작용기전 GABA 기능회복, Glutamate 의 작용억제 ( 항갈망제 ) Opioid R antagonist ( 항갈망제 ) 용법 / 용량 2T t.i.d 1T qd 가격 277 원 /T 3,160 원 /T (Daily cost) 1,662 원 3,160 원 효능 / 효과 심리적 상담과 병행하여 알코올 의존성 환자의 해독후 금주유지 요법 적정관리 프로그램과 병행하여 알코올 의존성 치료 및 외인성 아편류의 효과 차단 FDA 승인여부 XO 부작용 설사, 복통, 성욕감퇴 오심, 두통

19 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone19 Revia vs Acamprol(2) Outcome after 1 year 항 목항 목항 목항 목날트렉손(n=77)아캄프로세이트(n=80) 복합적인 갈망 강도 점수 11.315.3 1 회 음주량 ( 잔 ) 49 처음으로 음주하기까지 기간 ( 일 ) 4439 처음으로 재발하기까지 기간 ( 일 ) 6342 금주한 날의 합계 ( 일 ) 243180 Alcohol & Alcoholism 2001, 36(5)419-25

20 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone20 Revia vs Acamprol(3) Naltrexone 투여 환자군이 acamprosate 군에 비하여 재발율이 유의하게 낮았다. Alcohol & Alcoholism 2001, 36(5)419-25 Relapse rate

21 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone21 Hepatotoxicity Drug Information Drug Information 상용량 (50mg) 의 5 배 이상 복용시 잠재적 간독성 有 상용량 (50mg) 의 5 배 이상 복용시 잠재적 간독성 有 급성간염, 간손상 위험이 있는 환자는 복용 금기 급성간염, 간손상 위험이 있는 환자는 복용 금기 상용량 (50mg) 에서는 명백히 간독성 無 상용량 (50mg) 에서는 명백히 간독성 無 Dr. 의 강한 선입견 : 효과는 좋지만 간독성이 심하다. 여러 임상 결과 여러 임상 결과 안전성 확보 안전성 확보

22 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone22 Hepatotoxicity normal normal normal J Clin Pharmacol 1994;34:898-901 Revia를 일일 300mg까지 36개월까지 복용했음에도 불구하고 평균 GOT, GPT 수치의 변화는 없었다. GOT, GPT level

23 Revia FDA 승인 ·1 일 1 회 요법 알코올 중독 치료제 Naltrexone23 Hepatotoxicity LDH level 환자수 = 53 명 환자수 = 53 명 일일 50mg 씩 12 주간 복용 일일 50mg 씩 12 주간 복용 두 군으로 분류 두 군으로 분류 High baseline High baseline Normal baseline Normal baseline J Clin Pharmacol 1988;28:64-70 Month 두 군 모두에서 현저히 LDH 수치가 감소했다. 특히 high baseline군에서는 복용 1달 만에 normal limit 이하로 LDH 수치가 하락했다.