Primary open angle glaucoma

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1 Primary open angle glaucoma
녹내장 conference Primary open angle glaucoma R4 이지영/Ap.박명희

2 Definition IOP Visual field loss Glaucomatous disc damage
Open angle of normal appearance Primary open angle glaucoma는 특징적인 녹내장성 시신경 손상과 시야결손이 있으며, 전방각은 개방되어 있고 안압상승의 원인이 될만한 뚜렷한 안과적 혹은 전신적 이상이 없는 상태를 말합니다. 좁은 의미에서는 안압이 21 이상인 경우, 넓은 의미에서는 정상안압녹내장을 포함하는 개념으로 사용되기도 합니다. Visual field loss Glaucomatous disc damage

3 Epidemiology Prevalence Incidence 가장 흔한 녹내장
서양 : 40세 이상에서 0.5~1.0%, 전체 녹내장의 60~70% 동양 일본의 Tajimi study : 전 인구의 3.9%, 92% NTG Namil study : 40세 이상의 주민 중 3.5%, 이중 NTG 67.6% Incidence Framingham study : 55세 이상에서 0.2%, 70세 이상에서 1.1% POAG는 가장 흔한 녹내장으로 서양에서는 40세 이상에서 0.5~1 %, 전체 녹내장의 60~70%를 차지 하는 것으로 보고되었습니다. 하지만 동양의 경우 일본의 Tajimi study에서 OAG가 3.9% 였으며 92%는 안압이 21mmHg 이하로 NTG 비율이 높은 것으로 나타났으며 남일 study 에서도 40세 이상중 3.5%, 이중 67.6% 가 NTG 인 것으로 나타났습니다. 발병률은 서양의 한 연구에서 55세 이상에서 0.2%, 70세 이상에서 1.1%로 보고하였습니다.

4 Risk factor : ocular risk factor
IOP 지금까지 알려진 녹내장의 가장 중요한 위험인자 안압이 높은 군에서 녹내장의 유병률이 높음 정상범위의 안압에서 양안의 안압이 다른 경우, 유두함몰과 시야결손이 안압이 높은 쪽에서 더 심하게 나타남 High CDR 선천적으로 유두함몰비가 큰 경우 녹내장성 손상에 더 민감하다는 증거는 없음 중요한 것은 건강한 시신경유두테의 면적 비대칭 유두함몰 초기 녹내장의 한 소견으로 보기도 함 POAG의 위험인자로 ocular risk factor로는 안압이 지금까지 알려진 녹내장의 가장 중요한 위험인자 입니다. 여러 녹내장 유병률에 대한 조사를 보면 안압이 높은 군에서 녹내장의 유병률이 높은 것으로 나타났으며, 정상범위의 안압에서도 양안안압이 다른경우, 유두함몰과 시야결손이 안압이 높은 쪽에서 더 심하게 나타나는 것으로 이를 뒷받침 할 수 있습니다. 높은 유두함몰비는 중요 위험인자 중 하나이지만 선천적으로 유두함몰비가 큰 경우 녹내장성 손상에 더 민감하다는 근거는 없습니다. 중요한 것은 건강한 시신경유두테의 면적이므로 시신경 유두가 크다면 시신경유두테 면적이 정상이라서 CDR 가 클수있으므로 주의해야 합니다. 비대칭 유두함몰은 녹내장 발생의 위험인자로 초기녹내장의 한 소견으로 보기도 합니다.

5 Risk factor : ocular risk factor
Disc hemorrhage 시신경 유두 전반부의 혈관장애 녹내장이 없는 눈에서 녹내장이 생길 가능성을 보여주는 소견 녹내장의 진행에 영향을 주는 요소 Myopia 근시안의 시신경유두의 해부학적 구조가 원인 근시와 녹내장의 같은 병인 : 아교질 이상 등 상승된 안압이 안축장을 길게하여 근시 유발 : 연소기 개방각 녹내장 시신경 유두출혈은 시신경 유두 전반부 혈과장애에 기인한 것으로 녹내장이 없는 눈에 녹내장이 생길 가능성과 녹내장 진행에 영향을 주는 요소로 생각되고 있습니다. 근시는 근시안의 시신경듀우의 해부학적 구조가 녹내장성 시신경 손상의 원인을 제공하며 아교질 이상 같은 근시와 녹내장이 같은 병인을 가지고 있으며 상승된 안압이 안출장을 길게하여 근시를 유발한다는 점에서 녹내장과 관련이 있는 것으로 보고 잇습니다.

6 Risk factor : Non-ocular risk factor
Age 연령이 증가할 수록 유병률 증가 Race Black : 위험인자가 많고, 개방각녹내장의 발생률도 높음 Family Hx myocilin & optineurin 유전자 DM 정확한 기전은 밝혀지지 않음 안내 소혈관의 기능 장애 HBP 시신경 유두의 관류 장애 비 안인자로 연령이 증가할 수록 유병률이 증가하는 것으로 되어 있으며 흑인은 안압도 높고 유두함몰비도 크고 각막두께가 얇은 등의 위험인자가 많고 개방각녹내장의 발생률도 높은것으로 보고되었습니다. 가족력은 최근 가장 주목받고 있는 위험이자로 정확한 기전은 아직 알려져 있지 않지만 myocilin 유전자와 optineurin 유전자가 관련있다고 알려져 있습니다. 당뇨는 안내 소혈관의 기능장애로 인해 녹내장성 손상에 민감한 것으로 생각되어 지고 있습니다. 고혈압은 시신경 유두의 관류 장애로 인한 것으로생각되어 지고 있습니다.

7 Early diagnosis VF 시신경검사
초기에는 망막신경섬유층 결손 또는 시신경 유두의 이상이 먼저 나타남, 망막신경섬유층 결손이 40~50% 정도 진행해야 시야검사에 이상소견 관찰됨 초기 : 상측 혹은 하측의 한쪽에서 시작 2~3회를 연속으로 검사하여 종합적 판단 조기 발견 : FDT 이용 시신경검사 질병 특유의 소견 : 시신경유두테에 걸쳐서 망막위에 생긴 표재성 출혈과 후천성 유두오목 손상된 양상 : notching, overpass, temporal unfolding, baring of the circumlinear vessel 유두함몰비 측정 : 양안 0.2이상의 차이 녹내장 의심 망막신경섬유층 사진 : 초기 망막신경섬유층 결손을 발견  조기진단 녹내장은 초기 상태에서 발견하여 녹내장의 진행을 막는 것이 가장 바람직하기 때문에 조기진단하는 여러가지 방법이 알려져 있습니다. 시야 검사가 녹내장 진단에 가장 중요한 검사로 녹내장 초기에는 시야검사에 이상이 나타나기 보다는 망막신경섬유층결손 또는 시신경유두의 이상이 먼저 나타납니다. 시야검사에서 이상소견이 나타나기까지는 망막신경섬유층결손이 40~50% 정도 진행되어야 한다고 알려지 있습니다. 초기에는 상측 또는 하측의 어느 한쪽에 먼저 시작되는 경우가 많으며 보통 코쪽 계단과 같은 시야의 감소로 시작됩니다. 2~3회 연속으로 검사한 후에 판단을 하며 시야결손을 조기에 발견하기 위해 frequency doubling perimetry 등이 이용되기도 합니다. 시신경손상은 시야검사상 결손이 발견되기 이전에 나타나기 때문에 조기진단에 매우 유용한 검사입니다. 질병 특유의 소견으로 시신경유두테에 걸쳐 생긴 표재성 출혈과 후천성유두오목이 있습니다. 유두오목은 초기변화가 아니므로 조기 진단하는데는 별로 유용하지 않습니다. 시신경 손상 양상으로 notching, overpass가 있으며 초기 소견은 아니며, temporal ununfolding,(초기나 비특이적 소견) baring of the circumlinear vessel 은 정상에서도 보이는 소견으로 알려져 있다. 유두함몰비는 양안 0.2이상 차이가 나면 녹내장에 의한 손상을 의심해야 합니다. 망막신경섬유층 사진을 찍어 보면 초기 망막신경섬유층 결손을 발견할 수 있어 조기진단에 도움이 됩니다.

8 Early diagnosis 정신신체학적 검사 광범위한 손상을 알아내는데 더 민감함 대비감도검사 색각검사 망막전위도검사
시간대비감도 검사 > 공간대비감도 녹내장환자 50~70%, 녹내장의증환자 83%가 시간대비감도 감소 특이성과 민감도가 좋지 않음 색각검사 조기 발견 청색빛  짧은 빛에 민감한 망막원추세포  직경이 큰 시신경섬유 통해 뇌로 전달 녹내장에서 청색 장애가 먼저 나타나게 됨 청색광 시야검사 (Blue-on-yellow perimetry) 초기 녹내장의 시야결손 평가에 도움 망막전위도검사 무늬망막전위도검사 : 신경절세포층 포함한 내망막의 반응 확인 이차음파(second negative wave)의 감소: 특이소견 정신신체학적 검사는 광범위한 손상을 알아내는 데에는 더 민감한 것으로 알려져 있는데 아직은 녹내장손상을 알아내는데는 특이적이지는 못합니다. 먼저 대비감도 검사에서 시간대비 감도검사가 녹내장을 알아낸ㄴ데 더 좋은 검사이나 특이성과 민감도가 좋지 않습니다. 색각은 녹내장 환자에서 시야결손이 나타나기 전에 먼저 색각장애가 나타난다는 보고 가 있는데 청색빛은 파장이 짧은 빛에 민감한 망막원추세포를 자국하고 직경이 큰 시신경섬유를 통해 뇌로 전달되는데 이 직경이 큰 섬유가 녹내장에서 먼저 손상 받게 되어 청색장애가 먼저 나타나게 된다고 하였습니다. 초기 녹내장에 민감한 청색광으로 시야검사를 실시하여 초기 녹내장의 진단과 평가에 이용하고자 하였습니다. 무뉘망막전위도 검사는 신경절세포층을 포함한 내망막의 만응을 보는 것으로 녹내장 환자에서 비정상적으로 나타나는데 이차음파의 감소가 녹내장의 가장 특이한 소견입니다.

9 임상소견과 진단 증상 임상소견 병의 말기까지 증상이 없다 초기에는 병변이 서서히 진행  점차 속도 빨라짐
심한 녹내장성 손상시: 주변시야 손상, 주시점 소실 임상소견 안압의 일중변동: 진단, 치료효과의 판단, 정상안압녹내장과의 구분 등에 중요 한쪽눈의 안압이 더 높은 경우: 고안압 안에서 더 큰 시야결손, 유두함몰비 양안의 병변 정도가 비대칭이거나 단안 녹내장 환자: 구심동공장애(+) 전방각은 모든 경우에 개방되어 있음 POAG 는 말기까지 증상이 없으며 병변이 서서히 진행하다가 그 이후로는 진행속도가 점점 빨라지게 됩니다. 안압은 대게 21 mmHg 보다 높으며 안압의 일중변동이 녹내장 환자에게 더 큰폭으로 있을 수 있습니다. 일중변동을 조사하여 POAG 진단과 치료 효과 판단하고 NTG와 구분 등에 중요하며 한쪽눈의 안압이 더 높은 경우 고안압 안에서 더 큰 시야결손 및 유두함몰비를 볼 수 있습니다. 양안 병변이 비대칭인 경우 RAPD 가 나타날 수 있으며 전방각은 개방되어 있습니다.

10 임상소견과 진단 감별진단 이차녹내장, 발육이상녹내장 시신경유두함몰 활모양암점을 보이는 질환
거짓비늘증후군, 색소분산증후군, 외상, 외안부염증, 아급성 또는 만성 폐쇄각 녹내장, 상공막정맥압상승, 스테로이드 녹내장 등 시신경유두함몰 전반부허혈시신경증, 압박성 시신경 병변, 유두오목의 시신경 결손이 있는 경우  녹내장은 유두 창백보다는 유두함몰을 더 유발(신경질환은 반대) 활모양암점을 보이는 질환 맥락망막병변 근시성변성, 비전형 망막색소변성, 광수용체변성, 망막분지정맥폐쇄, 망막분지동맥폐쇄, 유두연접맥락망막염 유두병변 드루젠, 유두오목, 유두결손, 유두염, 만성유두부종 시신경병변 허혈시신경증, 눈뒤시신경염, 안구돌출, 뇌하수체종양, 수막종, 동맥류, 교차양의지주막염 감별진단으로 고안압, 시신경 유두의 함몰과 위축 등의 유사한 소견을 갖는 모든 질환에서 이루어 져야 합니다.

11 치료 Medical therapy 목적: 생존 중에 남아있는 시기능을 잘 보존하는 것
목표: 치료전 안압에서 20~30%정도의 안압감소 목표안압의 설정: 병의 진행상태, 진행속도, 여명, 위험인자 등 파악 Medical therapy 일차약제 : 베타차단제 나 프로스타글란딘 제제 효과 부족시 두 제제의 병용 또는 고정복합제제 녹내장 치료의 목적은 생존 중에 남아있는 시기능을 잘 보존 하는 것이며 현재까지는 안압을 낮추는 것이 지속적인 시신경 손상과 시기능 손실을 늦추거나 막을 수 있는 치료 입니다. Target 은 치료전 안압의 20~30% 정도의 안압 감소이나 목표 안압을 설정할 때는 병의 진행 상태나 진행속도, 환자의 여명, 위험인자 등을 파악하여 각기 다른 목표 안압을 설정해야 합니다. 약물치료는 일반적으로 일차약제로 베타 차단제나 프로스타글란딘 제제를 사용하고 충분하지 않을 때는 두제제를 병용하거나 고정복합제제를 사용하기도 합니다.

12 Management Argon or selective laser therapy Surgery
약물치료와 여과수술 사이에 시행하는 치료 수단 Surgery Filtering surgery : trabeculectomy Glaucoma drainage-device surgery 레이저 섬유주성형 수술은 약물치료와 여과수술 사이에 시행할 수 있습니다. 수술은 섬유주절제술이 가장 흔히 시행되고 방수유출장치를 사용하는 수술을 할 수 있습니다.

13 Risk Factors for Glaucoma
Surv ophthalmol 2008;53:S3-10. Risk Factors for Glaucoma Onset and Progression 녹내장의 onset과 progression에 관여하는 risk factor에 대해 알아보도록 하겠습니다. 2008 년 Survey of ophthalmology에 발표된 논문입니다. Anne L. Coleman, MD, PhD, and Stefano Miglior, MD

14 Risk Factors for Glaucoma Onset and Progression
Purpose In this review, to distinguish Risk factors associated with the development of OAG in individuals with healthy eyes Predictive determinants for the development of OAG in subjects with ocular hypertension Prognostic factors for the progression of OAG in individuals who already have the disease 이 논문은 정상안에서 개방각 녹내장을 발생시킬 위험 인자와 ocular hypertension 이 있는 환자에서 개방각 녹내장을 발생 시킬 predictive factor 를 알아보고, POAG 진행의 예후인자에 대해 연구한 study 들을 리뷰한 논문입니다.

15 major multi-centered clinical trial Population-based study
Introduction Risk factor for Open Angle Glaucoma(OAG) cross-sectional study: Risk factor & OAG risk factor for development of glaucoma & progression Risk or Prognostic factor for development & progression of OAG major multi-centered clinical trial Population-based study 최근 몇년간 개방각 녹내장의 위험 인자에 대한 연구가 많이 이루어 졌다. 많은 연구는 단면연구로 개방각 녹내장과 위험인자와의 연관관계를 알아보는 것이며 일부는 녹내장의 발생과 진행과 위험인자에 대해 연구를 하였다. 이 리뷰에서 개방각 녹내장의 발생과 진행의 위험인자와 예후인자를 찾기 위한 major, multicentered clinical trial 또는 population based study 의 임상적인 근거들에 대해 연구해 보고자 하였다.

16 Progression from Normal to OAG
Longitudinal population-based studies : Randomly chosen population living in a well defined geographical area is examined at baseline, re-examined after a certain period of time Barbados incidence Study of Eye Diseases(BISED) African decendent population in Barbados Visual Impairment Project(VIP) White patient, Melbourne, Australia Rotterdam Eye Study(RES) White patient, Netherlands Incidence of disease & Risk Factors are the major findings 정상에서 개방각 녹내장으로의 진행 건강한 상태에서 개방각 녹내장으로의 진행은 longitudinal population-based study에 의해 연구 되었으며 한 지역에서 무작위로 선정된 인구 집단에서 baseline이 검사가 되고 일정한 시간이 지난후 다시 검사가 되는 방법입니다. 이 연구에서 질병의 발생 정도와 위험인자를 발견할 수 있습니다. 개방각 녹내장의 발생의 위험인자는 Barbados지역의 아프리카계 후손들을 대상으로한 Barbados Incidence study of eye disease (BISED)와 멜버른의 Visual impairment project (VIP) 는 호주 멜버른에 있는 백인을 연구하는 것이며 Rotterdam Eye Study (RES)는 네덜란드 로텔담 지역의 백인을 연구하는 것입니다.

17 Risk factor : Older age, IOP
이 세가지 연구에서 일관적으로 발견 되는 가장 관계가 있는 위험인자는 baseline에서의 older age와 baseline에 약 1 mm Hg 의 안압의 증가입니다. BISED와 RES에서 baseline에서 1세 증가할 때 마다 각각 4%와 6%의 개방각 녹내장의 발생 위험이 증가하는 것으로 나타났고. VIP 에서는 70-79세의 환자에서는 40-49세의 환자군에 비해 개방각 녹내장으로 발생할 5년 위험율이 12배 더 높다. 이 세 연구 모두에서 baseline IOP 가 1 mm Hg 상승 할 때마다 인구에서 개방각 녹내장을 발달 시킬 확률이 5-9년 사이에 10-14% 상승하는 결과를 보였습니다. BISED 에서는 다른 위험 인자로 가족력, 얇은 중심 각막 두께, 낮은 ocular perfusion pressure (systemic blood pressure – IOP) 이다. RES는 고혈압의 치료에 사용되는 전신적인 칼슘채널블로커와 개방각 녹내장의 발생을 보고 하고 있다. VIP 에서는 거짓비늘증후군, 큰 시신경유두함몰비를 가진환자 전신적인 알파 agonist blocker를 쓰는 환자에서 개방각 녹내장의 위험성이 높아진다고 보고하고 있다. VIP와 RES에서는 가족력이 개방각 녹내장의 위험인자로 알려지지는 않았다. 당뇨는 세 연구에서 모두 위험인자로 밝혀지지 않았다.

18 Progression from Ocular Hypertension to OAG
Ocular hypertention or elevated IOP Only risk factor that is modifiable IOP can be lowered by medications or surgery Ocular Hypertension Treatment Study(OHTS) European Glaucoma Prevention Study(EGPS) 고안압증 및 상승된 안압은 변화가능한 유일한 risk factor 입니다. Ocular hypertension treatment study(OHTS)와 European Glaucoma Prevention Study(EGPS)라는 두 큰 multicentered trial에서 고안압증의 치료가 개방각 녹내장의 발생을 막거나 지연시킬 수 있는지 알아보고자 하였습니다. 두연구 개방각 녹내장의 발생의 위험인자와 예측 인자에 대한 정보를 제공하였습니다  Two large multicentered trial to evaluate whether ocular hypertension prevents or delays development of OAG

19 Progression from Ocular Hypertension to OAG
Predictive Factors ≠ Risk Factors : include factors as disk parameters or visual field indices that are part of definition of OAG Both OHTS and EGPS reported that risk factors for ocular hypertension are similar to the predictive factors 예측인자는 위험인자는 아닌데 왜냐하면 이들은 disk parameter나 시야 검사의 index들 즉, 개방각 녹내장의 정의에 일부가 되는 수치들을 포함하기 때문이다. OHTS and EGPS 에서는 risk factor와 predictive factor 가 비슷한 것으로 보고 되었습니다.

20 Risk Factors for Development of Open-angle Glaucoma in Randomized Clinical Trials on Ocular Hypertensive Populations OHTS (5 yrs follow-up) EGPS (5 yrs follow-up) Malmoe (8.5 yrs follow-up) Baseline risk factors Age (per decade) 1.29 (1.09–1.53) 1.40 (1.14–1.73) - Age (per year) 1.05 (1.03–1.09) OAG family history n.s. − multivariate 1.22 (0.84–1.77) n.s. − univariate 0.83 (0.42–1.64) Baseline IOP (per mm Hg) 1.10 (1.04–1.17) 1.18 (1.06–1.31) 1.14 (1.01–1.29) CCT (per 40 μm thinner) 1.92 (1.60–2.30) 1.40 (1.14–1.72) Diabetes 0.38 (0.17–0.86) n.s. − univariate 0.89 (0.36–2.17) n.s. − univariate 1.27 (0.45–3.60) Ca channel blockers n.s. − multivariate 1.25 (0.74–2.10) n.s. − univariate 1.27 (0.66–2.42) PEX n.s. − multivariate 2.07 (0.84–5.14) n.s. − univariate 1.97 (0.96–4.05) OHTS와 EGPS에 지속적으로 논의되는 것은 old age와 얇은 중심 각막 두께, 높은 시신경 유두 함몰 비, 험프리 자동시야계에서 높은 PSD 값이 있다. Baseline IOP가 높은 것은 세 연구에서 모두 위험인자 였습니다.

21 Malmoe (8.5 yrs follow-up)
Baseline Predictive Factors for Development of Open-angle Glaucoma in Randomized Clinical Trials on Ocular Hypertensive Populations OHTS (5 yrs follow-up) EGPS (5 yrs follow-up) Malmoe (8.5 yrs follow-up) Age (per decade) 1.22 (1.01–1.49) 1.32 (1.04–1.69) - Age (per year) 1.05 (1.03–1.09) Baseline IOP (per mm Hg) 1.10 (1.04–1.17) n.s. − multivariate 1.07 (0.94–1.22) 1.14 (1.01–1.29) CCT (per 40 μm thinner) 1.71 (1.40–2.09) 1.32 (1.05–1.67) Vertical c/d ratio (per 0.1 larger) 1.32 (1.19–1.47) 1.34 (1.14–1.58) Horizontal c/d ratio (per 0.1 larger) 1.27 (1.14–1.40) Vertical c/d ratio asymmetry (per 0.1 larger) 1.46 (1.11–1.93) Suspect disk appearance 2.90 (1.34–6.30) Pattern standard deviation (per 0.2 dB greater) 1.27 (1.06–1.52) 1.66 (1.15–2.38) Diabetes 0.37 (0.15–0.90) n.s. − univariate 0.89 (0.36–2.17) n.s. − uniivariate 1.27 (0.45–3.60) HRT classification, outside normal limits vs within normal limits∗ 2.54 (1.31–4.90) HRT MRA, outside normal limits vs within normal limits – overall∗ 2.39 (1.02–5.62) OHTS와 EGPS에서는 높은 시신경 유두 함몰 비, 험프리 자동시야계에서 높은 PSD 값을 갖을 경우 OAG 발생 위험이 높은 것으로 보고 하였고 OHTS에서는 당뇨가 protective factor 인것으로 나타났습니다. Malmoe study에서 old age 와 의심스러운 시신경 유두 모양은 개방각 녹내장의 예측 인자라고 하였습니다.

22 Risk Factors for Development of Open-angle Glaucoma in Randomized Clinical Trials on Ocular Hypertensive Populations OHTS (5 yrs follow-up) EGPS (5 yrs follow-up) Malmoe (8.5 yrs follow-up) Post-baseline, time-dependent risk factors Mean IOP decrease from baseline (20% or 5 mm Hg) 0.40 (0.27–0.59) - (per mm Hg) 0.89 (0.80–0.98) Mean IOP during the follow up (per mm Hg higher) 1.12 (1.03–1.22) 1.21 (1.09–1.38) AUC of IOP during follow up (per mm Hg higher per year) 1.09 (1.06–1.12)  IOP fluctuation during follow up (SD of mean IOP) n.s. − univariate 0.87 (0.70–1.09) Diurnal IOP fluctuation during follow up n.s. − multivariate 1.13 (0.80–1.60) Disc hemorrhage (any) 3.70 (2.10–6.60) 1.97 (1.21–3.22) Systemic diuretics 2.41 (1.12–2.68) OHTS와 EGPS에서 baseline 이후의 예측인자는 경과관찰 동안 평균 IOP 가 높은 것, baseline에서 안압이 적게 떨어지는 것, 시신경유두 출혈이었습니다. 게다가 EGPS는 전신적인 이뇨제를 사용하여 고혈합을 치료하는 것은 개방각 녹내장의 발생의 위험을 높인다고 하였다. Long term IOP fluctuation 이나. short term IOP fluctuation은 개방각 녹내장의 발생과 연관되어 있지 않은 것으로 나타났습니다.

23 Progression from Ocular Hypertension to OAG
Diagnostic Innovations in Glaucoma Study(DIGS) Cohort of OHT patient , mean follow up 84 months Confirm most of predictive factors in OHTS Older age Higher baseline IOP Thinner central corneal thickness Higher vertical cup to disk ratio Confirm EGPS results No association between long-term IOP fluctuation and development of OAG Diagnostic Innovations in Glaucoma Study(DIGS)라고 알려진 OHT 환자들의 코호트 연구에서 84개월 동안의 평균 관찰기간 동안 OHTS에서 처음 관찰된 대부분의 예측인자 (old age, higher baseline IOP, 얇은 중심각막두께, 높은 수직 시신경유두비율)이 재확인 되었으며 이 연구는 EGPS의 결과 long term IOP fluctuation과 개방각 녹내장의 발생과는 연관이 없다는 것을 재확인 해주었다.

24 Risk Estimate for OAG OHTS—European Glaucoma Prevention Study Model to Estimate the Individual 5-Year Risk for OAG in Ocular Hypertension Patients HR (95% CI) Age (per decade) 1.26 (1.06–1.50) Baseline IOP (per mm Hg) 1.09 (1.03–1.17) CCT (per 40 μm thinner) 2.04 (1.70–2.45) Vertical c/d ratio (per 0.1 larger) 1.19 (1.09–1.31) Pattern standard deviation (per 0.2 dB greater) 1.13 (1.04–1.24) 두 연구 데이터는 합쳐져서 새로운 위험 모델을 만들었습니다. 이는 다시 온라인 위험 계산기로 개발되어 임상의가 고안압증 환자 개인에 대한 개방각 녹내장의 발생의 위험도를 계산하는데 사용될 수 있도록 하였다. 이 분석은 위험도에대한 큰 안정성을 가져올 뿐만 아니라 예측에 대한 95% 신뢰구간을 좁히고 결과에 대한 일반화를 더 강화하며 작은 스터디 하나로 되지 않는 sample size의 subgroup을 분석이 가능하게 하였다. 이 계산기는 40세 이상의 고안압증을 가진 환자에서 5년간의 개방각 녹내장이 한쪽 눈에 발생할 위험도를 계산해 준다. 이는 OHTS와 EGPS 데이터 세트를 이용하여 만들어진 것이므로 40세 이하의 젋은 환자에서 사용될 수 없으며 22 mm Hg 와 같거나 더 높은 안압을 가지고 있는 치료받지 않은 백인이나 흑인 환자에 적용되는 것임을 주의해야합니다. Greater stability of hazard ratio Narrower 95% confidence limit s for prediction Strengthened generalizability of results Allowed for subgroup analysis that were not possible with sample size of either study alone

25 Progression of OAG (Including NTG)
Prognostic factors for progression or worsening of OAG 4 multicentered randomized clinical trials Collaborative Normal Tension Glaucoma Study(CNTGS) Advanced Glaucoma Intervention Study(AGIS) Early Manifest Glaucoma Trial(EMGT) Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study(CIGTS) 개방각 녹내장의 진행이나 악화에 대한 예후 인자는 Collaborative Normal Tension Glaucoma Study(GNTGS), Advanced Glaucoma Intervention Study(AGIS), Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT), Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study(GIGTS) 네개의 large multicentered randomized clinical trial에서 연구가 되었다. 이 연구들은 outcome이나 endpoint에 영향을 주는 인자 optic nerve parameter나 VF index를 제거하지 않았기 때문에 연구들에서 보고된 예후인자는 실제로는 예측 인자라고 볼 수 있습니다. 개방각 녹내장을 가지고 있는 환자들에게 시행이 되었다. 개방각 녹내장의 stage는 연구에 따라 다른데 AGIS는 MD 인 군을 대상으로 CNTGS는 MD -8dB 인 군을 대상으로 하여 진행된 형태의 개방각 녹내장을 가지는 경우이며 CIGTS는 MD-5.5dB, EMGT는 MD -4.7dB로 early OAG를 대상으로 한 연구 입니다. CNTGS는 treated group과 untreated group으로 나누었으며 untreated group에서 예후 인자를 산출하였고 AGIS와 CIGTS에서는 연구의 양쪽군 모두에서 intervention을 하였다.

26 Progression of OAG (Including NTG)
Predictive Factors (Hazard Ratios with 95% Confidence Intervals) for Progression of Open-angle Glaucoma in Randomized Clinical Trials on Open-angle Glaucoma Populations Baseline predictive factors CNTGS (5 yrs follow-up) AGIS (6 yrs follow-up) EMGT (11 yrs follow-up) CIGTS (4 yrs follow-up) Age (per older year) - 1.04 (1.02–1.05) Age (per 5 years) 1.28 (1.10–1.49) Age ≥68 yrs 1.51 (1.11–2.07) Ancestry n.s. HR not reported n.s. − multivariate 1.07 (0.63–1.81) 1.50 (1.08–2.07) Sex male n.s. − multivariate 0.54 (0.28–1.04) 2.23 (1.54–3.23) ATT n.s. – HR not reported OAG family history CCT (per 40 μm thinner) 1.25 (1.01–1.55) IOP ≥ 21 1.77 (1.29–2.43) IOP (per mm Hg) n.s. -multivariate 0.96 (0.92–1.003) EMGT에서 baseline older age, baseline에서 높은 IOP, 얇은 중심각막두께는 진행을 증가시키는 위험인자이다. 이러한 세가지 인자 모두 고안압증에서 개방각 녹내장으로 진행을 시키는 예측인자 였습니다.

27 Progression of OAG (Including NTG)
Predictive Factors (Hazard Ratios with 95% Confidence Intervals) for Progression of Open-angle Glaucoma in Randomized Clinical Trials on Open-angle Glaucoma Populations CNTGS (5 yrs follow-up) AGIS (6 yrs follow-up) EMGT (11 yrs follow-up) CIGTS (4 yrs follow-up) SBP (≤125 mm Hg) - 1.42 (1.04–1.94) High BP n.s. HR not reported n.s.−multivariate 1.49 (0.91–2.43) Diabetes 1.87 (1.18–2.97) TAT n.s. – HR not reported 1.59 (1.07–2.38)  Migraine 2.58 (1.32–5.07)  Disc hemorrhages 2.72 (1.39–5.32)  c/d ratio ≥ 0.7 MD ≤ −0.4 dB 1.38 (1.00–1.91) Higher AGIS VF defect score 0.86 (0.82–0.90) ATT (0.89–0.97) TAT  Higher VA defect score 0.96 (0.94–0.98) ATT  PEX 2.12 (1.30–3.46) 낮은 systolic BP는 EMGT에서는 위험인자로 작용하는데 반해 CNTGS와 AGIS에서는 개방각녹내장의 진행과 전신적인 고혈압 사이에서는 아무런 상관관계도 찾을 수 없었다. 당뇨는 CIGTS와 AGIS에서는 개방각 녹내장의 진행에 연관이 되어있는데 CNTGS와 EMGT에서는 연관이 되어있지 않았습니다. 편두통과 유두 출혈의 존재는 CNTGS에서만 예후 인자로 보고되었다. 진행된 시야검사 점수가 AGIS에서는 protective 한 것으로 나타나지만 EMGT에서는 진행의 예후 인자로 나타났다. 이것은 연구에 포함된 환자의 녹내장의 stage 차이로 인한 결과로 AGIS에서는 상당히 진행된 시야를 가진 환자들이 더 손상될 것이 많이 남아있지않기 때문입니다. 거짓 비늘 중후군은 EMGT에서는 위험 인자로 나타났으며 다른 연구에서는 검토되지 않았다.

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Predictive Factors (Hazard Ratios with 95% Confidence Intervals) for Progression of Open-angle Glaucoma in Randomized Clinical Trials on Open-angle Glaucoma Populations Post-baseline predictive factors CNTGS (5 yrs follow-up) AGIS (6 yrs follow-up) EMGT (11 yrs follow-up) CIGTS (4 yrs follow-up)  Mean IOP during follow-up (per mm Hg) - n.s. − multivariate (0.97–1.18) 1.11 (1.06–1.17)  IOP fluctuation (SD of mean IOP) 1.31 (1.11–1.53) n.s. − multivariate 1.00 (0.81–1.24)  Initial change in IOP (Base- line −3-mo IOP) 0.92 (0.89–0.96)  IOP at first follow-up visit (3-mo IOP) 1.13 (1.08–1.18)  Number of medications during follow-up n.s. − multivariate (0.85–1.66)  Treatment p = 0.21, p = 0.018 n.s. − multivariate (0.90–2.38) 0.53 (0.39–0.72) n.s. − multivariate (0.99–1.85)  No. of glaucoma interventions 1.73 (1.14–2.63)  Disk hemorrhages 1.02 (1.01–1.02)∗  Cataract surgery n.s. − multivariate (1.02–1.37) Post baseline predictive factor로 EMGT에서는 f/u하는 동안 평균 안압이 높을수록 진행과 연관이 있다고 하였으나 AGIS 관련이 없었으며 AGIS에서는 IOP fluctuation이 개방각 녹내장의 진행과 연관이 있다고 하였으나 EMGT에서는 IOP fluctuation이 개방각 녹내장의 진행의 위험을 증가시키지는 않는다고 하였다. 두 study에서 다른 결과를 보인 것은 study population 과 녹내장 stage가 차이가 나기 때문일 수 있습니다. 또한 EMGT 에서 IOP value 를 진행하기 이전까지만 포함하였고 녹내장 진행한 다음 더 이상 IOP 추적 관찰하지 않았기 때문에 AGIS와 불일치하는 것으로 보입니다.

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Several retrospective cohort studies report risk factors Higher long-term IOP fluctuation Higher short-term IOP fluctuation Optic disk markers (eg. smaller neuro-retinal rim area) Acquired optic pits Due to limitation of study design, inadequate sample size, large rate of losses to follow-up these studies should be taken cautiously 개방각 녹내장의 진행에 대해 논할 때는 여러 후향적인 코호트 연구들이 있어서 여러 위험인자 예를 들어 long-term fluctuation이 심했다던지, short term IOP fluctuation이 심했다던지, neuro retinal rim area를 작게하는 optic disc의 market, optic pit 등의 인자들이 보고되었다. 이러한 대부분의 연구의 결과들은 조심스럽게 사용되어야 하는데 이는 연구에 디자인, 부적절한 sample 크기, follow up loss율이 높은 것 등 에 따라 여러가지 제한점이 있을 수 있기 때문이다. 이들은 흥미롭고 종종 임상적으로 유용한 가설들을 제공하지만 더 큰 longitudinal study를 통해서 재확인 되어야 할 것이다.

30 최근의 longitudinal population-based epidemiological study, prospective planned clinical trial, 코호트 스터디를 리뷰 하였습니다. 건강한 눈을 가진 개인에서 개방각 녹내장을 발생 시킬 위험인자는 older age와 약 1 mm Hg의 baseline에서의 안압의 증가이다. 개방각 녹내장의 가족력 역시 개방각 녹내장의 발생에 연관이 있을 수 있다. Ocular hypertension이 있는 환자에서 개방각 녹내장을 발생 시킬 predictive factor는 older age와 thinner central corneal thickness, 시신경 유두의 높은 c/d ratio, 험프리 시야검사기에서의 baseline에서 보다 pattern standard deviation 값이 높은 것이 해당된다. Multicenter trial 을 통해 고안압증이 있는 환자에서 5년간 관찰하여 개방각 녹내장을 발생시키는 유사한 predictive factor에 대해 연구 된 것도 있다. 이미 개방각 녹내장을 가진 환자에게서 진행을 시키는 prognostic factor는 older age, baseline보다 높은 안압, 얇은 중심각막두께가 있다. 자가 진단한 당뇨는 개방각 녹내장의 진행에 연관이 있을 수 있다. 결론적으로 개방각 녹내장에서 개선이 가능한 단 하나의 factor는 baseline IOP의 증가이다. 추후 IOP fluctuation이나 영양인자 처럼 개선이 가능한 다른 인자들의 중요성에 대해 알아보기 위한 연구가 필요할 것으로 생각된다.

31 Thank you