Acute onset autoimmune hepatitis

Presentation on theme: "Acute onset autoimmune hepatitis"— Presentation transcript:

1 Acute onset autoimmune hepatitis
안녕하십니까. 금일 발표 맡게 된 3년차 전중원입니다. 금일 발표할 주제는 acute onset autoimmune hepatitis 으로, 두 논문을 준비하였습니다. R3 전중원 / Pf. 정숙향

2 Autoimmune hepatitis (AIH)
Immune mediated chronic inflammatory liver disease Autoantibody (ANA, SMA, LKM) Hypergammaglobulinemia Necroinflammatory change in histology Dramatic response to immunosuppressive therapy Immunogenetic factor + environmental trigger HLA-DR3 (DRB1*0301), HLA-DR4 (DRB1*0401) Autologous liver antigen; CYP2D6 (Type 2 AIH) AIH 는 autoantibody, hypergammaglobulinemia 를 특징으로 하는 chronic inflammatomy liver disease 으로 조직학적으로 necroinflmmatory change 를 보이며, 면역억제 치료에 반응이 좋은 것으로 알려져 있음. 여성에서 남성보다 4-6배 정도 호발하며, 원인은 명확하게 밝혀지지 않았지만 immunogenetic factor 가진 host 에서 viral infection, drug 등의 trigger factor 에 의해 발생. 가장 중요한 genetic factor 는 human leukocyte antigens (HLAs), especially HLA-DR 3,4 가 연관이 있을 것을 생각되며 (type 2 에서는 DR7 와 DQB 가 있겠다) 이런 Susceptible host 에서, 대표적인 알려진 CYP2D6 와 같은 autologous Ag 의 면역학적 관용(tolerance) 의 이상으로 발생할 것으로 생각.

3 Autoimmune hepatitis (AIH)
Clinical presentation: diverse Asymptomatic liver test abnormality (25–34%) Acute onset (10-40%): Exacerbation or Newly developed Anorexia, fatigue, nausea, abdominal pain, dark urine … Diagnosis Clinical, biochemical, serological, and histological findings International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) proposed diagnostic criteria (1993), revised (1999), simplified (2008) AIH 의 임상발현은 무증상에서 acute fluminant liver failure 까지 다양하게 나타날 수 있겠으며, 30% 의 경우에는 증상 없이 간기능 이상으로 발현하여, Chronic disease 이지만 높게는 40% 에서 급성 발현으로 나타날 수 있겠음. (이들의 경우 atypical feature 를 보이는 경우도 있어 진단에 어려움을 주기도 한다) 발현 가능한 증상으로는 anorexia, fatigue 등 다양. AIH 의 진단은 clinical, biochemical, serologcal, histological finding 을 종합하여 하게 되는데, IAIHG 에서 제시한 diagnostic criteria 의 scoring system 을 널리 사용하고 있으며, 다만 그 복잡성으로 인해 2008년에는 simplified criteria (chronic AIH 에서 높은 특이도/민감도) 가 발표되기도 하였다.

4 Type 1 AIH Type 2 AIH 1999년 revised criteria 이고,
2008년 simplified criteria 입니다. (simple 은 특히나 typical AIH 에 초점을 맞춰 특이도를 높임) 대표적인 Autoantibody 는 ANA, SMA, LKM 이 있겠으며, 이에 따라 type 1 (ANA, SMA), type 2 (LKM) 으로 분류하기도 함. (Type 2는 children 에서 더 흔하고 acute/severe, presenation, cirrhosis 높음) 다른 항체로는 soluble liver Ag 등이 있겠고, 5-10%는 negative 소견일 수 있다. 여러 항목이 포함되어 있으나 여전히 진단에 있어서 조직검사는 필수적인 요소입니다. Type 1 AIH Type 2 AIH

5 Autoimmune hepatitis (AIH): Histologic findings
Typical Lymphocytic/lymphoplasmocytic infiltrates in portal tracts and extending into the lobule Interface hepatitis Emperipolesis; active penetration by one cell into and through a larger cell Hepatic rosette formation; cluster of reactive hepatocytes surrounded by inflammatory cells Each of the three features of typical AIH histology 전형적인 AIH 의 조직학적 소견은 다음와 같은 소견이 있겠습니다. Portal tract 으로 lymphoaplasmacytic cell 들이 infiltration 이 관찰. 주변 limiting plate 을 넘어 invasion 하는 interface hepatitis.  이후 lobular hepatitis 으로 진행. Lobule 의 distortion 을 유발하고 regenerating nodule, cirrhosis 으로 진행.

6 c p Interface hepatitis. The limiting plate of the portal tract is disrupted by a lymphoplasmacytic infiltrate Plasma cell infiltration. Cell with cytoplasmic halo about the nucleus, infiltrate hepatic parenchyma 앞서 설명한 바와 같이 Emperipolesis. apparent engulfment of lymphocytes by hepatocytes Hepatocyte rosette formation

7 Autoimmune hepatitis (AIH): Histologic findings
Compatible Chronic hepatitis with lymphocytic infiltration without all typical features Atypical Signs of another diagnosis, such as steatohepatitis Confluent necroinflammatory change in centrilobular zone (zone 3)  Compatible finding 은 typical feature 를 보이지 않는 lymphocytic filtration 을 동반하는 chronic hepatitis 소견. Atypcial 은 그외 다른 진단에서 관찰 될 수 있는 소견으로 대표적으로 zone3 의 necrosis 소견이 있겠습니다. Is called centrilobular zonal necrosis (CZN), centrilobular (central) necrosis, or zone 3 necrosis

8 간의 경우 central vein 을 중심으로 anatomical 하게 lobule 단위로 구성.
주변으로 portal triad 가 존재하여 blood supply 를 받고 있고, central vein 으로 drain 된다. Lobule 은 Blood supply 를 기준으로 하여 기능적으로 acinus 으로 구성되어 zone 1-3 까지 나눌 수 있다.

9 CZN accompanied by portal inflammation and interface hepatitis.
CZN/CN 은 CV 을 중심으로 confluent necrosis 가 발생하는 것으로 정의할 수 있겠음. Histologically atypical AIH: CZN first reported using the name CZN and included marked confluent necrosis in zone 3 with relative sparing of the portal area. pathological changes in zone 3 have been described by many authors. However, the nomenclature and the definition of necroinflammatory changes in zone 3 are confused. thus, the significance of CZN has not been correctly evaluated. Therefore, histologically atypical AIH may be classified into two types: CZN with sparing interface hepatitis and CZN with significant interface hepatitis Marked CZN without evidence of portal inflammation/interface hepatitis. CZN accompanied by portal inflammation and interface hepatitis.

10 Journal of Clinical Pathology, 2017
Acute presentation of autoimmune hepatitis: a multicentre study with detailed histological evaluation in a large cohort of patients AIH 의 경우 만성간질환이지만 많게는 40% 에서 급성 발현이 가능하며, severe hepatitis 혹은 liver failure 으로 진행할 수도 있기에, 빠른 진단을 통해 적절한 치료가 들어가는 것이 중요하겠다. 다만 acute presentation AIH 의 경우 정상 IgG level 으로 보이거나, autoantibody 가 음성인 경우도 있기에 진단에 어려움을 주고, 따라서 조직검사가 더욱 그 중요성이 있겠다. 그리하여 첫번째 논문은 acute presentation AIH 의 조직학적 소견에 대해 evaluation 한 multicenter, large cohort 연구 입니다. Hiep Nguyen Canh, Kenichi Harada, Hirofumi Ouchi, Yasunori Sato,

11 Method: Patient Multicenter retrospective survey of 8 tertiary hospitals in Japan, from 2005 to 2014 Revised original criteria of IAIHG ± Hepatologist Acute onset sx. with bilirubin >5 mg/dL ± ALT x10 UNL Exclusion: other etiology of liver disease → 87 adult patients Mean follow up duration: 41±28.6 months 일본의 8개 병원에서, 급성 발현을 보인 AIH 으로 진단된 87명의 환자를 retrosepctive 하게 분석. 진단은 Revised original criteria of IAIHG 및 경험 있는 hepatologist 의 판단. Acute presentation 은 급성기 증상과 더불어 빌리루빈 5 mg/dL 이상 및 ALT 정상 10배 이상의 랩 결과로 판단. 이들은 liver bx 시행하였고, mean FU 41 개월이었다.

12 Method: Histological evaluation
Liver biopsy before treatment, within 6 mon from onset Sx Five experienced pathologists, using same histological scoring 조직검사는 치료전, 증상 시작 후 6개월 이내에 시행. 5명의 pathologist 가 같은 histological scoring system 을 이용하여 판독하였음. 조직학적 소견은 크게 두 개의 카테고리로 나누어 평가하였음. Lobular (parenchymal) change 와 portal/periportal change 임. Table. 1 Histological features evaluated in this study

13 Ishak modification for hepatic activity index
Batts-Ludwig scoring system 해당 항목들은 보기와 같이 비교적 세분화 되었고, 객관적인 기준을 미리 설정하여 평가하였다.

14 Centrilobular necrosis (CN) without the involvement of portal tracts
본 연구에서 centrilobular necrosis 는 centrilobular area 의 confluent necrosis 혹은 predominantly affecting necrosis 으로 정의하였음. Centrilobular necrosis (CN) without the involvement of portal tracts Typical CN with confluent hepatocellular necrosis. Mononuclear inflammation including some plasma cells (arrowheads)

15 Emperipolesis (arrow)
Cobblestone 은 전형적인 clear hydropic cytopasma 를 보이는 small, monomorphic hepatocyte 의 cluster 으로 정의. 이는 regenerative activity 를 반영하는 것으로 알려져 있다. Emperipolesis 는 lymphocyte 의 engulfment 으로 정의. Phagocytosis 와 달리, Lymphocyte 는 형태학적으로 intact 함. The right half of the hepatic parenchyma with a hepatic rosette (arrow) → cobblestone appearance with small and hydropic hepatocytes Emperipolesis (arrow)

16 Result: Patient characteristics
87명 환자의 캐릭터를 살펴보면, 여성(6:1)이 많고 이며 평균 나이 54.5세이었음. 약 80 의 환자에서 ANA/SMA 양성을 보였음. (증상 발생후 조직검사까지 중앙값 21일 소요. 85% 가량이 증상 3개월 이내 조직검사 시행) Table. 2 Clinical and serological features of patients with acute presentation of AIH at initial liver function tests

17 Result: Histological findings
조직학적 소견을 정리한 표입니다. early stage acute lobular hepatitis 부터 fibrosis 와 necrosis 동반한 chronic hepatitis 까지 다양하게 관찰되었다. 그러나 AIH 급성 발현 환자들에서 눈에 띄게 관찰되는 소견은 lobular necrosis, plasma cell infiltration 등 6가지 소견 이었음. ** Regardless of etiology, chronic hepatitis is characterized by these features, to variable degrees : Portal inflammation Interface hepatitis Parenchymal inflammation and necrosis Cirrhosis (in many cases) ** For all forms of acute hepatitis, histology is characterized by 'lobular disarray', which includes : Ballooning degeneration Spotty necrosis Predominantly sinusoidal and lobular mononuclear cell infiltrate (with occasional neutrophils and eosinophils) Kupffer cell hyperplasia Scattered apoptotic bodies Canalicular cholestasis Hepatocellular regeneration ★ Striking features of AIH with acute presentations Lobular necrosis/inflammation (97.7%) Plasma cell infiltration (96.4%) Emperipolesis(~90%) Pigmented macrophages (84.5%) Cobblestone appearance of hepatocytes (82.6%) Perivenular necroinflammatory activity ± CN (81.4%) Table. 3 Histological features of autoimmune hepatitis with an acute presentation

18 Result: Histological findings
Other findings Interface hepatitis (75%) Rosette formation (60.5%) Centrilobular endothelial cell injury /central vein endotheliitis, fibrosis (67.4%) 그 외 흔한 소견으로 interface hepatitis, rosette formation 등이 있었다.

19 Conclusion Systematic histological assessment in a large cohort
Broad histological spectrum; acute ~ chronic hepatitis The most prominent features Lobular necrosis/inflammation Plasma cell infiltration in lobular ± portal area Emperipolesis Pigmented macrophage Cobblestone appearance of hepatocytes Perivenular necroinflammatory activity, including CN 1. Plasma cell infiltration 은 특이적이지는 않으나 AIH 의 hallmark 으로 알려져 있음. 본 연구에서는 portal area 뿐 아니라 lobular arear 에서도 높은 빈도로 관찰. 다른 연구에서, CN 으로의 plasma cell infiltration 은 acute AIH 이외 다른 viral hepatitis 이나 drug induced liver injury 에서는 관찰되지 않았음. 이러한 반복된 결과는 CN with plasma cell infiltration 이 AIH acute presentation 에 중요한 소견 중 하나임을 시사하고 진단에 도움이 되겠다. 2. Emperipolesis 은 classic AIH 의 소견 중 하나로, 역시 acute AIH 에서 chronic AIH 보다 자주 관찰되는 소견 중의 하나. 해당 소견은 lymphocyte 와 hepatocyte 의 긴밀한 immune interaction 에 의한 것으로 보이며, 결국 hepatocyte 를 apoptosis 에 이르게 하여 AIH 에서 liver injury mechanism 중의 하나로 생각. 3. Pigmented macrophage 와 Cobblestone appearance 는 disease activity 와 치료 반응의 간접적 지표로 고려 되기도 하며, 이는 AIH 진단과 예후 분석에 도움이 될 가능성을 제시. 4. CN 의 경우 여러 연구를 통해 acute AIH 와 관련성이 높은 것으로 알려져 있다. 다만 연구마다 % 으로 다양하게 보고되며, 이는 CN 에 대한 definition 이 연구마다 상이한 (spotty necrosis in zone 3를 포함하기도 하여) 결과로 생각된다. 또한 disease severity 와도 관련이 있다고 생각되며, 이러한 severity 의 차이에 의한 결과로 보기도 한다.

20 Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016 Apr; 28(4): 391–397
Centrilobular zonal necrosis as a hallmark of a distinctive subtype of autoimmune hepatitis 앞서 보았던 바와 같이 CN 의 경우 전형적인 AIH 은 아니지만, 최근 (특히 급성 발현에 있어서) 그 중요성에 대해서 여러 논문이 발표 되었음. 이에 두번째 논문은 CZN 을 보이는 AIH 환자의 특성을 보고자 한 연구에 대한 것. Typcial AIH 의 조직 소견은 interface hepatitis, rosetting hepatocyte, Emperipolesis 등이 있겠으며, Centrilobular zone 의 necrosis 는 atypcail AIH 의 특징적 소견으로 알려져 있다. 이에 AIH with CZN 환자의 특징을 알아보고자 하였다. Yoshio Aizawa, Hiroshi Abe, Tomonori Sugita, Nobuyoshi Seki, Yoshimichi Chuganji, Youhei Furumoto, and Akihiko Sakatab

21 Method : patients Jikei University Katsushika Medical Center or Tokyo Metropolitan Bokutoh Hospital, from 2000 to 2014 Diagnostic criteria of IAIHG ± empirical judgment Acute : Acute sx. or Acute elevation ALT/AST x10 UNL Exclusion: other etiologies of liver disease → 113 AIH patients with liver biopsy 일본 두 center 에서 치료 받은 Liver Bx 시행한 113 명의 AIH 환자가 enroll 되었음. 앞선 논문과 마찬가지로 진단은 IAIHG 진단 기준 및 임상가의 판단에 의해서 이루어짐.

22 Method: Histological evaluation
Transcutaneous liver biopsy, sample greater than 2 cm Necrosis in zone 3 Step 1. Typical CZN vs. non-CZN (absence of typical CZN) Step 2. Necrosis in the centrilobular zone (NIC) or non-NIC Marked confluent necrosis that preferentially and extensively affected zone 3 2cm 이상의 획득된 sample 만 enroll 되어, 한 명의 pathologist 에 의해서 평가되었다. Zone 3 의 necrosis 는 우선 typical CZN 과 그렇지 않은 경우를 나누었고, non-CZN 은 다시 NIC 와 non-NIC 으로 나누었다. CZN 은 zone 3의 광범위한 융합성 괴사로 정의하였고, NIC 는 그외 spotty/focal necrosis, perivnenular hepatitis, briding necrosis 등을 포함한 neroinflammatory change 가 포함되었다. Significant necroinflammatory change other than CZN in zone 3 including spotty/focal necrosis central perivenular hepatitis in zone 3 bridging necrosis predominantly affecting periportal zone to zone 3

23 Typical centrizonal necrosis
Spotty necrosis with inflammation (arrows) Typical centrizonal necrosis. Marked confluent necrosis in the centrilobular zone with sparing portal tract involvement. Mild to moderate lymphoplasmacytic infiltration in the necrotic region. Spotty necrosis with inflammation (arrows) in the centrilobular zone. Marked periportal necrosis extending to the centrilobular zone forming bridging necrosis. Mild to moderate lymphoplasmacytic infiltration bridging necrosis

24 Method: study design AIH patients (113) → CZN (15) and non-CZN (98)
Non-CZN (98) → NIC (24) and non-NIC (74) Compared by statistical analysis: Demographic, clinical, histologic feature, HLA-DR genotype Mann–Whitney U-test for continuous data Fisher’s exact test or χ2-test for nominal data 113명의 AIH 환자는 CZN 군이 15명, non-CZN 군은 98명 이었고, Non-CZN 중 NIC 는 24명, non-NIC 는 74명 이었다. 각 군간의 인구학적, 임상적, 조직학적 소견, 그리고 HLA-DR genotype 을 비교/분석하였다.

25 Clinicopathological features: CZN vs. non-CZN groups
녹색으로 표시된 항목이 CNZ 군에서 유의미하게 높은 항목, 붉은 색은 낮은 항목. Acute onsest, ALT 은 CZN 군에서 높게. ANA 양성 비율, IgG/M level. 전형적인 조직학적 소견과 치료전 AIH score 는 낮았다.

26 Clinicopathological features: NIC vs. non-NIC groups
NIC 와 non-NIC 군에서는 Marginal 하게 IgM level 이 NIC 군에서 낮은 것 이외 양 군간의 차이는 보이지 않았다.

27 Differences in HLA-DR antigen phenotypes
The relative risk of HLA-DR9 in AIH with CZN: 3.72 (1.35–10.37)  CZN group 에서 HLA-DR4 는 적게, HLA-DR9 은 많이 관찰되었고, CZN 에서 HLA-DR9 의 relative risk 3.7 으로 계산되었다. Marginal 하게 NIC 에서 DR4 빈도가 낮았다.

28 Discussion Clinicopathological features and immunogenetic backgrounds in AIH with CZN → a separate subtype of AIH Histology AIH with typical CZN Higher Acute-onset Serum ALT Serum albumin Lower ANA positive ANA titer Serum IgG, IgM Typical AIH feature AIH score 본 논문에서는, typical CZN 을 보이는 AIH 환자의 경우 그렇지 않은 환자와 임상병리학적으로 다른 특징을 가짐을 알 수 있었다. 또한 NIC 와 non-NIC 이 경우에는 크게 차이가 나지 않는 점까지 미루어보아 Typical CZN 군이 AIH 의 독립적인 subtype 중 하나로 생각할 수 있겠다. 다만 이러한 군의 경우 전형적 소견의 빈도가 낮고 AIH score 역시 낮기 때문에, 조직학적 평가를 하더라도 definite AIH diagnosis 가 어려울 수 있겠음.

29 Discussion Immunogenic Factor
HLA-DR 9 & AIH with CZN (RR 3.72; ) Less frequent, HLA-DR 4 ▶ Clinicopathological features and immunogenetic background of AIH with typical CZN ▶ CZN is an unusual histological finding of AIH 또한 유전적 요인을 비교해 보았을 때도 HLA-DR9 의 빈도가 유의미하게 높게 관찰되었던 바. 이런 유전적 감수성에서 기반하여 다른 성질을 보이는 것으로 생각할 수 있겠다. 본 연구를 통해 AIH with CNZ 환자의 임상병리적 특징과 면역유전적 background 를 파악할 수 있었고, AIH 의 독특한 subtype 으로 평가할 수 있는 가능성을 보여주었다. 다만 이러한 소견은 CZN 은 unusual finding 이기에 이러한 부분을 간과하여 진단이 늦어지는 것에 주의하여야겠음.

30 Conclusion Without a control group Sample size Histological evaluation
Artificial intelligence in histopathology Diagnostic criteria Treatment response, prognosis Long term follow-up 1. 주논문의 경우 large cohort 연구 이었으나 대조군에 대한 설정이 없었기에, acute presentation AIH 의 보다 차별화되는 조직학적 소견을 확인하는 데는 제한점이 있겠다. 2. 부논문의 경우, CZN 을 동반한 경우 classic AIH 와 다른 특징의 subtype 으로의 제시 가능성 보여주었으나, Sample size 가 CZN 군이 15 명으로 제한이 있어. 추후 larger study design 이 필요하겠음. 3. 조직학적 소견을 비교적 정교하게 design 한 scoring system 을 이용하여 기술하였으나, pathologist 에 따라, 병변의 definition 에 따른 평가의 한계가 있을 수 있겠음. 최근 AI 에 대해서 관심이 많아지고 있고, 일부 NAFLD 환자의 조직학적 평가에 있어서 automatic classification 이 89% overall accuracy 를 보인 연구가 있어. 조직학적 소견에 대해서 추후 보다 일관적이고 객관성을 기준을 제시할 수 있지 않을까4. 현재 AIH 의 진단에 사용하는 IAIHG criteria 의 경우 정확도가 높지만, 급성 발현의 경구 비전형적 소견을 보이는 경우가 많고 이런 경우 진단의 정확도가 떨어질 수 있겠다. 또한 결과의 해석에 있어서도 criteria 자체가 비교적 typical 한 소견을 가지는 환자들을 selection 하게 되는 효과가 있겠다. -> 이에 급성 발현, 그리고 병리학적 특이소견을 보이는 subtype 에 대한 보다 많은 연구를 통해 진단 기준의 조정도 고려해볼 수 있겠다. 5. Clinical 혹은 histologic 이든 subtype 에 따라 치료 반응의 정도를 확인하고, 예후의 차이를 확인하는 연구에 대해서도 생각해 볼 수 있겠으며, 그러기 위해서는 long term FU 결과에 대한 연구도 필요하겠다.

31 경청해주셔서 감사합니다.

32 Disruption of the immune tolerance

33 Severe cases 40% death in 6Mo
Treatment & Prognosis Untreated Patients Severe cases 40% death in 6Mo 40% progress to Cirrhosis 5 and 10 yrs : 96% and 93%

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35 Portal tracts changes:
Acute hepatitis Parenchymal changes: spotty inflammation: mainly mononulear cells hepatocellular degeneration (ballooning, acidophilic bodies), necrosis and regeneration (mitosis, nuclear pleomorphism) lobular disarray cholestasis Portal tracts changes: diffuse infiltration by inflammatory cells, mainly mononuclear spillover into periportal parenchyme confusing piecemeal necrosis varying degree of bile ductular proliferation ** For all forms of acute hepatitis, histology is characterized by 'lobular disarray', which includes : Ballooning degeneration Spotty necrosis Predominantly sinusoidal and lobular mononuclear cell infiltrate (with occasional neutrophils and eosinophils) Kupffer cell hyperplasia Scattered apoptotic bodies Canalicular cholestasis Hepatocellular regeneration

36 Chronic hepatitis Chronic inflammation persisting more than 6 months
Etiology Autoimmune hepatitis Hepatitis virus: hepatitis B, C Drugs: a-methyldopa, isoniazid, nitrofurantoin Others: primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, alcoholic liver disease, NASH, Wilson's disease, hemochromatosis Pathological classification Grade: necro-inflammatory activity Stage: degree of fibrosis ** Regardless of etiology, chronic hepatitis is characterized by these features, to variable degrees : Portal inflammation Interface hepatitis Parenchymal inflammation and necrosis Cirrhosis (in many cases)

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38 Hypothesis and aim Acute presentation of AIH
show wide spectrum of histological features which change time dependently → characterise histological features and explore potential histological hallmarks to diagnose the acute presentation of AIH 본 연구는 AIH 급성 발현 환자들은 시간에 따라 다양한 조직학적 소견을 보일 것으로 가정하였고, 급성 발현 환자들의 조직학적 소견을 분석하여 진단에 도움을 줄 특징적인 소견이 있을지 확인하고자 하였다.