Protein Kinase Inhibitor Therapy For Chronic Myeloid Leukemia

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1 Protein Kinase Inhibitor Therapy For Chronic Myeloid Leukemia
Gleevec Protein Kinase Inhibitor Therapy For Chronic Myeloid Leukemia 전 종 수

2 Imatinib (Gleevec) 화학명
4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]-phenyl]-benzamide methanesulfonic acid 분 류 표적항암제 약 리 Protein tyrosine kinase inhibitor (만성 골수성 백혈병에서 나타나는 필라델피아 염색체 이상으로 생긴 Bcr-Abl tyrosine kinase를 억제함) 적응증 필라델피아 염색체 양성인 가속기, 급성기, 만성기의 만성 골수성 백혈병, c-Kit를 발현하는 절제 불가능 또는 전이성 악성 위장관 기저종양 상품명 Gleevec 개발사 Novartis

3 표적항암제란? 기존의 세포 독성 함암제는 세포 내에 일반적으로 존재하는
DNA나 미세소관(microtubule)을 표적으로 하기 때문에 암세포에 대해서는 치료 효과를 나타내지만 정상 세포에는 악영향을 끼치는 부작용을 초래 암의 성장과 발암에 관여하는 특별한 분자의 활동을 방해하여 암이 성장하고 퍼지는 것을 막는 약제 분자적 표적이 되는 것은 암세포의 신호전달경로(signal transduction pathway), 혈관신생(angiogenesis), 세포간질(matrix), 세포주기조절인자 (cell cycle regulator), 세포사멸(apoptosis) 등 표적 치료는 비교적 정상 세포의 손상을 최소화하면서 선택적으로 암세포만 공격하기 때문에 부작용을 최소화

4 표적항암제 종류 1) 신호전달경로 억제제(Signal Transduction Pathway Inhibitor)
암세포의 성장, 분화 및 생존에 있어 신호전달경로의 활성화가 중요한 역할. 신호전달경로를 활성화 시키는 중요한 매개 효소들로는 Tyrosine kinase, Protein kinase C, Farnesyl transferase 등이 있으며, 이러한 효소들의 활성을 억제하는 표적 치료제들. 티로신 키나제(Tyrosine kinase) 길항제     : 글리벡(Imatinib/Gleevec), 허셉틴(Trastuzumab/Herceptin), 얼비툭스(Cetuximab/Erbitux), 이레사(Gefitinib/Iressa), 타쎄바(Erlotinib/Tarceva)

5 표적항암제 종류 2) 신생혈관생성 억제제(Angiogenesis Inhibitors)
종양이 성장하기 위해서는 산소와 영양분을 공급받기 위해 신생혈관 생성이 필수적. 종양의 성장과 전이를 억제하기 위해 신생혈관의 형성을 억제하는 표적 치료제. 혈관내피세포 성장인자(VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) 억제제     : 아바스틴(Bevacizumab/Avastine), 수텐(Sunitinib/Sutent), 넥사바 (Sorafenib/Nexavar)

6 표적항암제의 문제점 1) 암이 생성되는 과정에 관여하는 특정 표적인자만을 공격해 같은 종류의
암이라도 특정 표적인자가 나타나는 환자에게만 효과 2) 지속적으로 약물을 투여하다 보면 내성이 생길 수 있음 3) 고가의 약물 Gleevec Tab. 100mg (\ 21,281)  1일 1회 400~600mg 복용

7 Chronic Myelogenous Leukemia
골수구계 세포가 백혈구를 만드는 과정에서 생긴 악성 혈액질환 환자의 90% 이상에서 특징적인 유전자의 이상 (필라델피아 염색체의 출현) 으로 혈액세포가 과다하게 증식하여 백혈구와 혈소판 등이 증가하며, 만성적 인 경과를 보이는 혈액암 만성골수성백혈병은 천천히 진행되지만 치료하지 않고 내버려 두면 점차 진행되어 급성백혈병으로 진행

8 Philadelphia chromosome

9 Gleevec : How it works

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11 Now notice that the protein produced by the fused gene is capable of triggering things like proliferation, cell survival, increased motility et cetera, in other words, cancer. To sum up, this gene, Bcr-Abl is central to the pathology of CML.

12 There are a variety of cellular substrates of the bcr-abl kinase that may be involved in cellular transformation. Bcr-abl is associated with the cytoplasm as part of a large signaling complex. Some of the downstream factors in bcr-abl signaling include PI3 kinase/AKT and STAT transcription factors. The activation of bcr-abl also represses apoptosis through induction of anti-apoptosis factors such as Bad, allowing transformed cells to divide. JAK2 kinase activity appears to be one target of bcr-abl. STAT5 may be involved in the failure of apoptosis in bcr-abl cells. Grb-2 phosphorylation by bcr-abl may play a role in down-regulation of tyrosine kinase signaling.

13 Details of binding of Gleevec (gold; X-ray crystal structure)
to Bcr-Abl kinase domain

14 Mode of binding of the STI-571 variant binding to Abl tyrosine kinase
van-der-Waals interactions O H-bonding N H2O S Mode of binding of the STI-571 variant binding to Abl tyrosine kinase - Science 289, 1938 (2000); Thomas Schindler et al-

15 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,
7(2), pp , 1997; J. ZIMMERMANN et al. Phenylaminopyrimidine potent activity against protein kinase C (PKC) inhibited tyrosine kinases (TK) loss of activity against PKC, while the activity against TK could be retained or even enhanced increased solubility as well as oral bioavailability

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17 (Imatinib) Activities for proliferative diseases
containing an amide function on the phenyl ring without methyl group Tyrosine kinase Three serine/threonine kinase (Imatinib) NLT 1μM If R1 is indoyl moiety, the amide function on the phenyl ring is not required any more for efficient inhibitory activity showed absolutely no selectivity at all against the seven kinases tested

18 Retrosynthetic analysis of Imatinib
(Novartis Pharm Co.)

19 Scheme

20 Reaction mechanism 1. Claisen Condensation

21 2. Enamine Synthesis

22 3. Guanidine Synthesis

23 4. Pyrimidine Synthesis

24 향후 치료제의 이동 Imatinib (Gleevec) Niotinib (Tasigna)
In 2001, the FDA approved Niotinib (Tasigna) In 2007, the FDA approved