`18.7.19 목요 세미나 Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) vs. Sorafenib in unresectable, locally advanced HCC R3 박남영 / Pf. 김윤준.

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1 ` 목요 세미나 Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) vs. Sorafenib in unresectable, locally advanced HCC R3 박남영 / Pf. 김윤준

2 BCLC staging for HCC treatment
간세포암에 대해서는 Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging 등을 통해 tumor size, liver function, performance status를 반영하여 그 치료 방향을 결정하고 있는데, performance가 좋고 resectable 한 stage 0~A에 대해서는 curative Tx를 liver function이 좋지 않고 performance도 좋지 않은 stage D의 경우에는 best supportive care를 위주로 치료하고 있습니다. 그러나 multiple 하거나 간외 침범, 혈관 침범 등이 있는 intermediate에서 advanced stage의 환자들에서는 TACE나 sorafenib 등의 치료가 권고되고 있습니다. Harrison's Principles of Internal Medicine, 20e Eds

3 Background TACE Effective in intermediate stage HCC Not recommended Tx
J.M. Llovet et al, Lancet (2002), C.M. Lo, H. Ngan, W.K. Tso, et al, hepatology (2002), J.M. Llovet, J. Bruix, hepatology (2003), Camma C et al, radiology (2002), Bruix J et al, hepatology (2005) Not recommended Tx Chemolipiodolization (CTx mixed with lipiodol) TAE (without CTx) Intra-arterial chemotherapy (without embolization) N Engl J Med. 1995 경동맥화학색전술, TACE는 간세포암의 치료를 위해 가장 많이 시행되고 있는 시술로, 근치적 치료법인 수술이나 국소적 치료를 시행하기 어려운 경우에 종양에 영양을 공급하는 동맥을 찾아 항암제를 투여한 뒤 혈류를 차단함으로써 종양이 항암제와 혈액공급 부족으로 괴사되도록 하는 치료법입니다. 다음과 같은 여러 연구에서 intermediate HCC에서 supportive care 혹은 적극적으로 치료하지 않은 군에 비해 그 생존율 증가가 입증되었고, 이에 BCLC B stage 환자에게서 널리 사용되고 있는 중입니다. 특히 Chemoagent와 lipiodol을 동시에 넣는 chemolipiodolization, chemoagent 없이 진행하는 TAE, embolization 없이 진행하는 intra-arterial chemotherapy는 생존율 증가가 입증되지 않았던 점을 비추어 볼 때, TACE의 효과를 알 수 있습니다.

4 Background TACE Not always effective or eligible
Liver failure (Child B, ascites or encephalopathy) Technical contraindications (impaired portal vein flow) Infiltrative/massive tumor burden (>10cm) Super-selective TACE minimize the ischemic insult for non-tumor tissue 그러나 TACE가 모든 환자에게서 적용가능한 것은 아닙니다. 앞선 연구들이 대개 performance status가 좋지 않거나 문맥침범, child class C, 전신 전이 등이 있는 환자들은 제외하고 진행되었기 때문에, Harrison에서는 다음과 같은 경우에서는 TACE 적용이 쉽지 않다고 하였습니다. Liver function이 좋지 않거나, portal v. flow가 충분치 않아 다른 정상 간 조직이 시술 후 ischemic insult에 노출될 우려가 클 경우, tumor burden이 클 경우입니다. 그러나 2010년 대한간학회에 우리 병원 정진욱 선생님은 간세포암의 혈류 공급에 관한 해부학적 지식을 숙지하고 영양혈관을 정확히 찾아 미세도관을 이용하여 초선택적 TACE를 시행한다면, 이러한 경우에도 TACE를 적극적으로 고려해 볼 수 있다고 하였습니다. 대한간학회, 2010

5 Background Sorafenib SHARP trial (2008)
Child-Pugh A, ineligible for surgical/locoregional therapy Overall survival: 10.7m (Sorafenib) vs. 7.9m (placebo) Frequent discontinuation and dose reduction d/t adverse effect: diarrhea, fatigue, hand-foot skin reaction N Engl J Med. 2008 간세포암의 치료에서 중요한 다른 치료는 Sorafenib이 있습니다. Sorafenib은 multi-kinase inhibitor로서 SHARP trial에서 간기능이 비교적 보존되어 있으면서 수술적/국소적 치료에 적합하지 않거나 이후에도 진행하는 간세포암에서 그 치료효과를 입증하였고, BCLC C stage의 환자에게서 표준치료로 받아들여지고 있습니다. 그러나 빈번히 diarrhea, fatigue, hand-foot skin reaction 등의 부작용이 발생하며 이로 인해, 투여용량을 감량하거나, 약을 중단하는 일도 종종 발생합니다.

6 Background SIRT Promising treatment of intermediate or advanced HCC
Sangro et al (2006): disease control (100%), response rate (23.8%) Sangro et al (2010): improved median survival in patient with PVT 10 months (2.7 months in historical control) Sangro et al (2011): overall survival 16.9m (BCLC-B), 10m (BCLC-C) Salem et al (2010): survival time 17.2m (Child-Pugh A), 7.7m (Child-Pugh B) Could be effective in patients not eligible for TACE Minimal embolic effect of Y-90 microspheres 선택적 내부 방사선치료 (SIRT)는 현재 intermediate/advanced HCC에서 각광받고 있는 치료법 중에 하나입니다. 정상 간에서는 30 Gy 이상의 방사선선량이 가해질 경우 radiation hepatitis가 유발될 수 있는데, 방사선 동위원소를 간세포종 근처에 투입함으로써 종양 근처에서는 150Gy 이상의 선량에 노출되게 하고 다른 간 조직은 Gy 정도의 방사선에 노출되게 하는 기법으로, 아래 후향적 연구들에서 다음과 같은 치료 효과들을 보여주었습니다. 특히 Y-90 microsphere는 emboilic effect가 크지 않아 TACE에 적합하지 않은 환자들에게 적용해 볼 수 있는 치료법입니다.

7 Background Compared with TACE Similar efficacy
Favorable safety profile Lower incidence of adverse events, need for hospitalization More complex and expensive TACE와 비교하고 있는 여러 연구들에서 SIRT는 대체로 비슷한 efficacy를 보이나 adverse event나 입원치료의 빈도를 줄이는 것으로 나타났습니다. 다만, TACE에 비해 복잡하고 더 많은 비용이 드는 단점이 있는데요, 저자에 따라서는 TACE의 adverse event의 빈도가 SIRT에 비해 많은 점을 고려하면 전반적인 비용 측면에서 열등하다고만 볼 수 없다고 하는 경우도 있습니다. 그러나 아직 head-to-head로 prospective하게 비교한 연구는 아직 없습니다. 아래 연구는 2014년 Liver에 실린 pilot study로 28명의 환자를 enroll하여 13명은 SIRT를 15명은 TACE를 진행한 연구로, response rate 30.8% vs. 13.3%, disease control rate 76.9% vs. 73.3%로 비슷하게 나타났으며, 이 연구에서는 각 군의 QoL에서도 유의한 차이는 확인하지 못하였습니다. Liver Int., 2014

8 Background Compared with sorafenib Liver Int., 2015
SIRT에 대한 연구들에서 그 생존율 증가 등이 고무적인 상황이기에 sorafenib과 직접 비교를 한 연구들도 속속 나오고 있습니다. 이 연구는 SIRT와 sorafenib의 치료효과를 분석한 retrospective study 입니다. 총 137명 (74_sorafenib, 63_TARE)의 extrahepatic meta가 없는 환자들에 대한 연구로 양군의 생존률의 차이는 보이지 않았으나 SIRT를 진행한 군에서 2명이 down-staging 되어 Liver TPL을 받았습니다. (sorafenib : 14.4 mo_median survival, 52.1>29.3>14.7 (1,2,3yr survival) / TARE : 13.2mo median survival, 51.8>27.8>21.6) 2016년 Cochrane review에서 당시까지 sorafenib과 SIRT의 효과들을 다룬 연구들을 review 하였으나 이 둘에 대한 head to head 연구는 없었고, TACE vs. SIRT를 비교한 연구, SIRT with sorafenib과 sorafenib 단독을 비교한 연구들에서도 SIRT의 효과를 입증할 만큼의 충분한 data가 없어 향후 추가적인 RCT가 필요하다고 하였습니다. Chochrane Database Syst Rev, 2016

9 오늘 목요세미나에서는 이러한 맥락에서 수술적치료가 어려운 간세포암 환자들에게 SIRT와 sorafenib의 efficacy와 safety를 비교한 연구 두가지를 소개해드리려고 합니다. 첫번째 소개해드릴 논문은 프랑스에서 진행된 다기관 전향연구인 SARAH trial입니다. Lancet Oncol, 2017

10 Methods Multicenter, open-label, randomized, controlled, investigator- initiated, phase 3 trial in France Inclusion Criteria 18 years or older, >3mo of life expectancy, ECOG 0 or 1, CPC A or B7 Locally advanced HCC (BCLC stage C) or recurred HCC after resection/locoregional treatment not eligible for resection/TPL/ablation or HCC after 2 unsuccessful rounds of TACE Exclusion Criteria Another malignancy Extrahepatic metastasis Previous treatment of current nodule Active GI bleeding, encephalopathy, refractory ascites Contraindication to hepatic embolization / sorafenib 이 연구는 multicenter, open-label, randiomized, controlled, investigator-initiated, phase 3 trial로 프랑스에서 진행되었습니다. BCLC stage C의 locally advanced HCC, resection 또는 locoregional treatment에 적합하지 않은 HCC, TACE에 반응하지 않은 HCC를 가진 환자들 중, 18세 이상의 성인이면서, 3개월 이상의 여명이 기대되고, ECOG 0,1이면서 Child Pugh Class A또는 B7 환자들이 enroll 되었습니다. 반대로 다른 곳에 malignancy가 있거나 간외 전이가 있거나 평가하고자 하는 HCC에 대해 기존 치료를 받았거나 현재 HCC 치료에 앞서 시급한 치료가 필요하거나 SIRT 및 sorafenib에 대한 금기가 있을 경우에는 배제되었습니다. 추가로 TACE failure HCC 환자들은 다른 exclusion criteria에 속하지 않는다면 current nodule에 의한 배제는 하지 않았습니다.

11 Methods Procedures Sorafenib Started at 400mg bid
Treatment discontinuation or dose reduction is permitted Stopped when radiological progression, unacceptable adverse events, or death occur Sorafenib은 400mg bid를 기준으로 투약을 시작하였고, 환자의 상태 등을 고려하여 투약 중단이나 감량이 허용되었습니다. 만일 질환이 진행하거나, 심각한 부작용이나 사망이 발생할 경우에는 투약을 중단하였습니다.

12 Methods Procedures SIRT
SIRT done after angiography of the hepatic a. and protective coiling of extrahepatic branches (gastroduodenal a., rt. gastric a.) Hepato-pulmonary shunt was evaluated with 99Tc macroaggregated albumin After 1-2 weeks, SIRT was done SIR-Spheres (Sirtex Medical Inc, Sydney, Austrailia) Repeated SIRT in bilobar tumors Dose of SIRT was calculated according to BSA SIRT was prohibited Greater than 20% of pulmonary shunts  More than 25 Gy would be delivered via pulmonary shunts GI tract deposition could not be prevented SIRT는 간동맥 조영술을 통해 extrahepatic branch들을 막은 후 진행하였고, 첫번째 조영술 때에는 테크네슘을 포함한 알부민을 주입하여 간폐단락을 평가하였습니다. 1-2주 후 SIRT를 진행하였고, 환자가 양측에 간세포암을 가지고 있을 경우에는 SIRT를 재차 시행하였습니다. SIRT의 dose는 체표면적을 기준으로 계산하였고, 만일 20%이상의 간폐단락이 있거나 위장관으로 SIR-Sphere가 누출된다면 SIRT를 시행하지 않았습니다. 이 연구가 진행되던 중, 간폐단락의 비율이 아닌 폐에 조사된 방사선량이 폐 독성과 관련 있다는 연구가 보고되어 연구 중, 간폐단락을 통해 25Gy 이상의 방사선이 조사될 것으로 예측될 경우에 SIRT를 진행하지 않는 것으로 그 protocol을 변경하였습니다.

13 Methods QOL At baseline, 1month later, every 3months thereafter QLQ-C30, QLQ-HCC18 CT At screening, 1month later, every 3months thereafter All patients were monitored until the final visit of the last enrolled patient (up to 12months after the start of Tx) Outcomes Primary endpoint: overall survival Secondary endpoint progression-free survival, progression at any site, progression in the liver, tumor response, disease control, safety, QOL 삶의 질은 치료 전, 치료 후 1개월 및 이후 3개월마다 측정하였고, 아래 두 지표를 통해 측정하였습니다. CT 역시 치료 전, 치료 후 1개월 및 3개월마다 시행하였습니다. 연구자들은 overall survival을 primary endpoint로 기타 아래 지표들을 secondary endpoint로 설정하였습니다.

14 Results 총 496명이 enroll 되었고, 29명은 inclusion criteria에 맞지 않거나 다른 이유로 배제되었습니다. 467명이 무작위로 배정되었으나 그 중, 8명이 동의를 철회하였습니다. 8명 중 2명은 SIRT로, 6명은 sorafenib으로 배정되었던 환자입니다. 배정 후 226명이 SIRT 전 w/u을 진행하였고, inclusion criteria에 맞지 않았던 환자 10명과, pulmonary shunt나 기타 기술적인 문제로 SIRT를 진행하지 못하였고, 이중 26명은 sorafenib을 투여하였고, 16명은 전신상태 악화로 추가 치료를 받지 못했습니다. Sorafenib 투여 군으로 배정된 222명 중에서는 206명이 최종적으로 sorafenib을 투여하였습니다.

15 Results SIRT (n=237) Sorafenib (n=222) Median age, years 66 (60–72) 65 (58–73) Sex Male 212 (89%) 202 (91·0%) Female 25 (11%) 20 (9·0%) Mean BMI (kg/m2) 27·1 (5·3) 27·4 (4·5) Cirrhosis 211 (89%) 201 (91%) Cause of disease Alcohol 147 (62%) 124 (56%) Hepatitis C virus 55 (23%) 49 (22%) Hepatitis B virus 13 (5%) 15 (7%) Non-alcoholic steatohepatitis 49 (21%) 60 (27%) Other 22 (9%) 21 (9%) Unknown 23 (10%) 20 (9%) ECOG performance status 145 (61%) 139 (63%) 1 92 (39%) 83 (37%) BCLC stage A 9 (4%) 12 (5%) B 66 (28%) 61 (27%) C 162 (68%) 149 (67%) Child-Pugh liver function class A5 + A6 196 (83%) 187 (84%) B7 39 (16%) 35 (16%) 2 (1%) 0 (0%) Unsuccessful TACE 106 (45%) 94 (42%) Tumour number Single 110 (46%) 96 (43%) Multiple 127 (54%) 126 (57%) Tumour involvement Unilobar 187 (79%) 187 (84%) Bilobar 50 (21%) 35 (16%) Median tumour burden 18·0% (6·0–30·0) 18·0% (5·0–33·0) Tumour burden >25% 80 (34) 76 (34%) Tumour differentiation No biopsy 148 (62%) 142 (64%) Poorly differentiated 9 (4%) 8 (3%) Moderately differentiated 33 (14%) 22 (10%) Well differentiated 37 (16%) 37 (17%) Not assessable 10 (4%) 13 (6%) Macroscopic vascular invasion 149 (63%) 128 (58%) Portal venous invasion Main portal vein 49/143 (34%) 38/118 (32%) Main portal branch (right or left) 65/143 (46%) 59/118 (50%) Segmental 29/143 (20%) 21/118 (18%) Pattern of occlusion in the main portal vein Complete 18/48 (38%) 18/38 (47%) Incomplete 30/48 (62%) 20/38 (53%) Laboratory values Mean total bilirubin (mg/dL) 1·1 (0·6) Mean albumin (g/L) 35·5 (4·9) 36·5 (5·0) Median platelet count (× 103 per mm3) 144·0 (99·0–208·0) 138·0 (99·0–206·0) Median INR 1·1 (1·1–1·3) Median α-fetoprotein (ng/mL) 87·0 (12·0–2082·0) 80·0 (8·0–1054·0) 무작위로 배정된 양 군에서 유의한 차이는 없었습니다. 환자 특성에서 잠시 BCLC stage C와 Child Pugh class B의 비율이 다소 높은 것은 한번 눈여겨 봐야할 부분입니다.

16 Results SIRT group (237 patients)
53 (22%) patients did not receive SIRT 26 (49%) patients treated with sorafenib Median delay between randomization and treatment: 29 days (23-36) SIRT (n=184) Number of treatments per patient 1 (unilobar) 115 (63%) 2 (ipsilateral or contralateral) 17 (9%; ipsilateral), 41 (22%; contralateral) 3 (ipsilateral or contralateral) 2 (1%; ipsilateral), 9 (5%; contralateral) Treatment type Hemiliver 205/286 (72%) Sector 51/286 (18%) Segment 30/286 (10%) Cumulative lung dose per patient (Gy) 2·6 (1·2–4·8) Activity delivered per session (MBq) 952·5 (628·0–1223·5) Activity delivered per patient (MBq) 1394·5 (993·5–1847·5) SIRT에 배정된 환자들 중 53명은 앞서 말씀드린 이유로 SIRT를 받지 못했으며, 무작위 배정 후 w/u이 필요했기에 실제 SIRT가 시행될 때까지 중앙값 29일의 시간이 필요했습니다. SIRT를 받은 184명 중, 63%의 환자에서 한차례의 SIRT가 시행됐으며 37% 환자에서는 두차례 이상의 SIRT가 시행되었습니다. (그 이유는 마지막 슬라이드에) 끝으로, SIRT가 대개 hemiliver 전체를 cover한 경우가 많다는 점도 눈여겨볼만한 부분입니다.

17 Results Sorafenib group (216 patients) Median dose: 800mg (585-800)
Median delay between randomization and treatment: 7days (3-9) Median cumulative time: 2.8 months ( ) Dose reduction in 82 (38%) patients Permanent discontinuation in 132 (61%) patients Discontinuation before progression in 49 / 132 (37%) patients Sorafenib group에서는 하루에 중앙값 800mg이 투여되었고, 배정 후 약 7일 후부터 치료가 시작되었습니다. 투약기간의 중앙값은 2.8개월로, 38%의 환자에서 용량 감량을 해야 했으며, 61%의 환자에서는 완전한 투약 중단을 하게 되었습니다. 이중 49명에서는 질병의 진행 이전에 중단을 해야 했습니다.

18 Results 양군간의 overall survival 및 progression free survival에서는 유의한 차이는 보이지 않습니다만, 이를 per-protocol의 population을 기준으로 조사할 경우 그 차이는 더 좁혀집니다. Median overall survival : SIRT (8.0mo), sorafenib (9.9mo) // intention to treat  SIRT (9.9mo), sorafenib (9.9mo) // per-protocol 1yr overall survival : SIRT (39.5%), sorafenib (42.1%) 그러나 이미 severe liver disease를 가지고 있는 환자들을 상대로 한 연구이기에, 사망이 progression의 조사에 영향을 줄 것으로 생각되기에 사망을 competitive risk로 고려하여 모든 부위에서의 progression과 첫 progression이 간이었던 경우를 각각 조사하였습니다. 그 결과 사망과 간외 진행을 competitive risk로 고려하였을 때, 첫 progression이 간이었던 경우가 sorafenib 군에서 유의하게 많음을 확인할 수 있었습니다.

19 Results Subgroup analysis에서 특별히 그 생존율이 증가되는 경우는 확인되지 않았습니다.
Intention to treat population에서의 data: per-protocol population을 기준으로 조사하면 overall survival의 차이가 더욱 좁혀짐

20 Results Tumor response SIRT (n=190) Sorafenib (n=198) p value
Best overall response Complete response 5 (3%) 2 (1%) 0·0077 Partial response 31 (16%) 21 (11%) ·· Stable disease 93 (49%) 131 (66%) Progressive disease 60 (32%) 44 (22%) Disease control 129 (68%) 154 (78%) 0·0346 Tumor response 부분에서 각 치료의 efficacy를 살펴보면 완전관해 혹은 부분관해를 보인 환자가 SIRT 군에서 유의하게 높았습니다. 반대로, stable disease 상태는 sorafenib 군이 더 많은 점은 역시 주목해야 합니다.

21 Results Safety SIRT (n=226) Sorafenib (n=216) Grade 1 / 2 3 4 5 Constitutional symptoms Infection 6 (3%) 2 (1%) 1 (<1%) 16 (7%) 8 (4%) Fever 13 (6%) 17 (8%) 3 (1%) Fatigue 81 (36%) 20 (9%) 123 (57%) 41 (19%) Weight loss 14 (6%) 40 (19%) Dermatological events Alopecia 35 (16%) Hand-foot skin Reaction 37 (17%) 12 (6%) Rash or Desquamation Pruritus 7 (3%) 18 (8%) Dry skin Other dermato- logical events 4 (2%) 48 (22%) Gastrointestinal disorders Anorexia 24 (11%) 66 (31%) 10 (5%) Diarrhoea 26 (12%) 137 (63%) 30 (14%) Nausea or Vomiting 25 (11%) 47 (22%) 5 (2%) Abdomnal pain 43 (19%) 57 (26%) Gastrointestinal Ulceration Bleeding Grade 1 / 2 3 4 5 Liver disorders Ascites 19 (8%) 9 (4%) 1 (<1%) 15 (7%) Liver dysfunction 28 (12%) 16 (7%) 2 (1%) 7 (3%) 30 (14%) 27 (13%) Radiation hepatitis Radiation pneumonitis Hypertension 6 (3%) 28 (13%) 5 (2%) Cardiac failure, Congestive 25 (11%) 24 (11%) 11 (5%) Haemorrhage (non-gastrointestinal) 19 (9%) Pulmonary embolism Laboratory abnormalities Hyperbilirubinaemia 21 (10%) Other increased liver values 53 (23%) 46 (21%) Haematological biological abnormalities 41 (18%) 22 (10%) 53 (25%) Renal dysfunction (increased creatinine) 23 (10%) 32 (15%) 8 (4%) 3 (1%) Hyponatraemia 4 (2%) 각 치료의 부작용은 전반적으로 sorafenib 군에서 더 흔하게 관찰되었습니다. 거의 대부분의 종류에서 grade 1/2 뿐만 아니라 3이상의 부작용이 sorafenib에서 더 흔하게 관찰되는 경향성을 확인할 수 있습니다.

22 Results Safety Patients suffered for at least one serious adverse events 174 (77%) in SIRT vs. 176 (81%) in sorafenib Treatment-related adverse events Number of events: 1297 (230: Gr≥3) in SIRT vs (411: Gr≥3) in sorafenib Number of patients: 173 (92: Gr≥3) in SIRT vs. 203 (136: Gr≥3) in sorafenib Number of treatment-related adverse events per patients 5 (2-9) in SIRT vs. 10 (5-17) in sorafenib 그 수를 정리해보면, 다음과 같습니다. 하나 이상의 심각한 부작용을 경험한 환자의 수는 서로 비슷하지만, 치료와 관련된 부작용의 횟수는 sorafenib 군에서 두배 가량 많이, 특히 Grade 3 이상의 부작용 역시 두배 가까이 많이 확인되었습니다. 이는 부작용을 느낀 환자에서도 sorafenib 군에서 더 많이 관찰되고 있는데 Grade 3 이상의 부작용만 두고 보면 그 격차가 더욱 벌어집니다. 또한 환자 한 명당 발생한 부작용의 빈도 역시 sorafenib 군에서 두배 더 많이 관찰되었습니다.

23 Results Safety Sorafenib (216 patients)
Discontinuation d/t drug-related toxicity: 139 (64%) Permanent discontinuation: 108 Frequent reasons for discontinuation Reduced general condition (9%) Diarrhea (8%) Dermatological events (7%) Hepatic failure (6%) Cirrhosis-associated complications (5%) 기타 sorafenib이 투여된 216명의 환자에서 139명이 약제에 의한 독성으로 투여를 중단하였고 그 중 108명은 영구적으로 중단해야 했습니다. 약제를 중단하게 한 흔한 이유는 전신 컨디션 저하, 설사, 피부증상, 간부전 등이었습니다.

24 Results Safety SIRT (196 patients died) Sorafenib (177 patients died)
Treatment-related death: 19 (10%) 6 patients received sorafenib, actually Disease progression: 73 (37%) Cirrhosis-associated complications: 73 (37%) Hepatic failure: 19 (9.7%) Other non-abdominal causes: 14 (7%) Sepsis or other infections: 8 (4%) Radiation pneumonitis: 1 (0.5%) Death of unknown cause: 16 (8%) Sorafenib (177 patients died) Treatment-related death: 12 (7%) Disease progression: 80 (45%) Cirrhosis-associated complications: 51 (29%) Hepatic failure: 19 (11%) Other non-abdominal causes: 20 (11%) Sepsis or other infections: 12 (7%) Death of unknown cause: 15 (8%) 각군의 사망원인으로는 치료 관련 사망도 있었지만, 대개 질병의 진행, 간경화 합병증, 간부전, 감염 등이 있었습니다. SIRT 군에서 치료에 의한 사망이 다소 높게 관찰되고 있습니다만, 이들 중 6명은 SIRT를 받지 못하고 실제로는 sorafenib을 투여받은 환자들입니다. 또한, 우려되었던 radiation pneumonitis에 의한 사망은 1명에서만 관찰되었습니다.

25 Results Quality of Life P=0.0048 P=0.0028
부작용의 빈도와 강도를 통해서도 예상하실 수 있듯이 삶의 질 역시 붉은색 SIRT 군에서 더 우월하게 측정되었습니다. P=0.0048 P=0.0028

26 Discussion No difference was showed in overall survival between SIRT and sorafenib group SIRT overall survival was similar to (9.9 mo) Sorafenib group in SHARP trial (10.7 mo) In SARAH trial, more patients had vascular invasion and worse Child-Pugh Class Significant better tumor response (CR or PR) in SIRT group Although the 99Y therapy could hide the tumor response or intrahepatic progression Despite of unfavorable criteria for tumor progression Significant increase in tumor size or new tumors Even in the untreated liver in SIRT group 이 논문의 결론입니다. 이 연구에서는 surgical/locoregional treatment가 어렵거나 이에 잘 반응하지 않는 진행된 간외전이 없는 간세포암에 대해 SIRT와 sorafenib의 overall survival이 큰 차이를 보이지 않는 것이 확인되었습니다. 특히 이 연구에서 확인된 SIRT 군에서의 overall survival은 SHARP trial에서 sorafenib 군과 비슷하게 관찰되었는데요, SARAH 연구에 enrol된 환자들이 vascular invasion이 더 많고 Child-Pugh class가 더 나빴던 점을 고려하면 SIRT의 성적이 다소 저평가되었을 가능성이 있습니다. 또한 SIRT 군에서 sorafenib 군에 비해 CR/PR 환자들이 더 많은 것도 확인할 수 있었습니다. 이는 Yttrium 치료 후 치료반응이 저평가될 수 있다는 점, 그리고 SIRT 후 반대측 엽에 재발하는 경우도 tumor progression으로 평가한 기준을 고려한다면 다소 고무적인 부분입니다.

27 Discussion Tolerability was significantly better in SIRT group
Total number, median number of adverse events per patients were twice In sorafenib group: GI disorders, hand-foot skin reaction, fatigue, etc. Radiation pneumonitis was rare in SIRT group QOL was better in SIRT group In SHARP trial, treatment-related symptoms were frequent in sorafenib group, but tumor-related symptoms were more frequent in placebo group. QOL is very important in patients with advanced cancer 또한 치료의 부작용이 SIRT 군에서 적게 나타났습니다. 이는 부작용의 총 횟수뿐만 아니라 환자당 부작용의 수에서도 두배 가까운 차이를 보이는 등 현저하게 나타났습니다. sorafenib 군에서는 예상되었던 위장관 장애, 피부증상, 피로감 등이 나타났으나 SIRT 군에서 예상되었던 radiation pneumonitis 는 거의 일어나지 않았습니다. 따라서 삶의 질의 측면에 있어서도 SIRT가 우월한 모습을 보였는데요, 이는 SHARP trial에서 sorafenib이 placebo에 비해 생존율 증가를 보였으나 삶의 질에 있어서는 우월성이 입증되지 않았던 점과 상반되었습니다.

28 Discussion Few patients who were assigned to one treatment received the other Very few patients did not give consent to participate It was expected that many patients were interested in SIRT One or two procedures only vs. daily treatment SIRT was not available in most of medical centers in France All adverse events were analyzed externally 이 연구의 강점은 각 치료법으로 배정된 환자들이 대부분 예정된 치료법을 받았다는 점, 그리고 배정된 환자들이 기존의 동의를 철회하지 않고 끝까지 치료받았다는 점, 그리고 모든 부작용이 외부에서 분석되었다는 점에서 그 강점을 보이고 있습니다. 특히 날마다 투여가 필요한 sorafenib의 불편함, 그리고 연구가 진행될 당시 다른 프랑스의 의료센터에서 SIRT를 받기 어려웠던 점 등을 고려할 때, sorafenib 배정군의 환자들이 동의를 철회하지 않고 끝까지 치료를 받았다는 점은 고무적입니다. 또한, 치료 부작용인지 질병의 진행에 의한 합병증인지 구별하기 어려운 부작용 부분을 hepatologist가 포함된 외부의 전문가를 통해 분석한 것 역시 이 연구의 강점입니다.

29 Discussion More patients in SIRT group did not receive the assigned treatment than sorafenib group Some patients got worsened during work-up before SIRT More time for treatment initiation was needed in SIRT group Consider short life-expectancy in advanced HCC population SIRT dose-related efficacy was not evaluated in this study 그러나 SIRT에 배정된 환자들 중 상당수는 예정된 SIRT를 받지 못하였는데요, 이는 SIRT 사전검사에 많은 시간이 소요되었기 때문입니다. 또한, SIRT 군에서 조사된 방사선 선량에 따라 그 반응을 확인할 수 없었습니다.

30 Conclusion In patients with locally advanced or intermediate-stage HCC after unsuccessful TACE, overall survival did not significantly differ between the two groups. QOL and tolerance might help when choosing between two treatments. Better local efficacy of SIRT suggests that it might be appropriated to evaluate SIRT in patients with less-advanced HCC

31 J Clin Oncol, 2018

32 Methods Prospective, randomized, investigator-driven, open-label, multicenter, phase 3 trial in the Asia-Pacific region Singapore, Myanmar, Mongolia, Philippines, Thailand, Indonesia, Malaysia, Republic of Korea, Taiwan, New Zealand, Brunei Inclusion criteria 18 years or older, >3mo of life expectancy, ECOG 0-1, CPC A or B7 Locally advanced HCC (BCLC stage B or C) not amenable to curative treatment modalities Exclusion criteria 2 or more administrations of hepatic artery directed therapy Hepatic artery directed therapy <4 weeks before study entry History of sorafenib/VEGF inhibitors/radiation Extrahepatic metastasis Contraindication to hepatic embolization / sorafenib

33 Methods Procedures Sorafenib Started at 400mg bid
Treatment could be delayed or discontinued, and dose reduction was permitted Stopped when treatment failure, complete response, initiation of other HCC therapy, unacceptable toxicity, patient request to stop treatment, or death occur

34 Methods RE Suitability for RE was evaluated with 99T macroaggregated albumin assessment previously Single delivery of SIR-Spheres was done within 35 days of randomization Dose was calculated according to BSA RE was not administered, if the pulmonary shunt would result in >20 Gy being delivered to the lung

35 Methods Primary end point: overall survival Secondary end points
Tumor Response Rate (TRR) Tumor response was assessed by radiologists in Singapore blinded to the treatment received Disease Control Rate (DCR) Progression-Free Survival (PFS) Time-to-Tumor Progression (TTP) QOL: EuroQol-5 Dimension questionnaire All patients were clinically assessed, every 4 weeks for the first 3 months, and every 3 months thereafter, until study conclusion

36 Result

37 Result

38 Result RE group Sorafenib group
Received RE a median of 21 days after randomization Sorafenib group Median time to start of treatment was 3 days Median treatment duration was 13.8 weeks Mean daily dose: 644.5mg (SD 203.5mg)

39 Result

40 Result Overall survival Differences in survival rate
RE vs. sorafenib (in intention-to-treat): 8.8 vs. 10 mo (P=0.36) RE vs. sorafenib (in treated population): 11.3 vs. 10.4mo (P=0.27) Differences in survival rate In intention to treat population 6mo: 0.2% (P=0.97) 12mo: -9.8% (P=0.07) 18mo: -4.2% (P=0.42) In treated population 6mo: 13.5% (P=0.0081) 12mo: -1.6% (P=0.80) 18mo: 2.7% (P=0.65) Progression free survival, time to tumor progression was not significantly different

41 Result Tumor response rate Disease control rate
RE vs. sorafenib (in ITT population): 16.5% vs. 1.7% (P<0.001) RE vs. sorafenib (in treated population): 23.1% vs. 1.9% (P<0.001) Disease control rate No statistically significant difference Intention-to-treat Treated Characteristics, n (%) Radioembolization (N = 182) Sorafenib (N = 178) p (N = 130) (N = 162) Best overall response CR PR SD PD at any site PD in liver Not done/not evaluable Tumor response rate (CR + PR) 30 (16.5) 46 (25.3) 27 (14.8) 24 (13.2) 79 (43.4) 3 (1.7) 73 (41.0) 46 (25.8) 56 (31.5) <.001 30 (23.1) 46 (35.4) 27 (20.8) 24 (18.5) 3 (1.9) 73 (45.1) 46 (28.4) 40 (24.7) Disease control rate (CR + PR + SD) 76 (41.8) 76 (42.7) .92 76 (58.5) 76 (46.9) .06

42 Result Adverse events

43 Result

44 Result Quality of Life

45 Discussion RE failed to demonstrate any statistical difference in overall survival compared with sorafenib in locally advanced HCC. Tumor response and adverse events frequency were improved with RE over sorafenib Time-to progression, progression free survival was better in RE group Tolerability was significantly better in RE group

46 Discussion More patients could not receive the assigned treatment in RE group Long work-up period before RE Not all medical centers had facilities for RE. Patients from 5/11 countries had to travel to Singapore for RE. QoL was measured using EQ-5D questionnaire Not specific for liver disease

47 Conclusion In patients with intermediate or advanced HCC without extrahepatic metastasis, OS did not differ significantly between the RE and sorafenib groups. RE was associated with a higher TRR and a significantly lower frequency of AEs than sorafenib.

48 Cost-effectiveness study would be useful
Work-up period should be reduced More patients was excluded during pre-SIRT work up in both trials Many patients with advanced HCC are with short life expectancy More studies conducted only at experienced medical centers are mandatory, especially in Asia-Pacific region.

49 Expected sample size in Non-inferiority test
Expected HR : 0.67 Power : 80%, P-value 0.05 156 patients (SIRT, sorafenib group)

50 Thank you for your attention

51 Appendix SIRT (n=184) Number of treatments per patient 1 (unilobar)
115 (63%) 2 (ipsilateral or contralateral) 17 (9%; ipsilateral) 3 (18%; unsuccessful 1st SIRT) - median interval 43days (36-176) 5 (29%; incomplete 1st SIRT) - median interval 50days (43-51) 9 (53%; tumor progression) - median interval 211days ( ) 41 (22%; contralateral) 20 (49%; bilobar tumor at baseline) - median interval 39days ( ) 14 (34%; large central tumor) - median interval 49days (38-56) 7 (17%; progression in the contralat hemiliver) - median interval 216days ( ) 3 (ipsilateral or contralateral) 2 (1%; ipsilateral) 9 (5%; contralateral) Treatment type Hemiliver 205/286 (72%) Sector 51/286 (18%) Segment 30/286 (10%) Cumulative lung dose per patient (Gy) 2·6 (1·2–4·8) Activity delivered per session (MBq) 952·5 (628·0–1223·5) Activity delivered per patient (MBq) 1394·5 (993·5–1847·5)