조직 공학 Tissue engineering 2005년도 1학기 의학공학 강의 연세대학교 의과대학 의학공학교실

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1 조직 공학 Tissue engineering 2005년도 1학기 의학공학 강의 연세대학교 의과대학 의학공학교실
2005년도 1학기 의학공학 강의 조직 공학 Tissue engineering 연세대학교 의과대학 의학공학교실 연세나노과학기술연구단 박시내

2 목 차 생체재료 Biomaterials - 생체재료 총론 - 생체재료의 종류
목 차 생체재료 Biomaterials - 생체재료 총론 - 생체재료의 종류 II. 조직의 수복 Tissue restoration

3 목 차 생체재료 Biomaterials - 생체재료 총론 - 생체재료의 종류
목 차 생체재료 Biomaterials II. 조직의 수복 Tissue restoration - 생체재료 총론 - 생체재료의 종류

4 생체재료 총론 생체재료의 정의 조직재생기술의 발전 생체재료의 조직공학적 기능 생체재료의 조건

5 생체재료의 정의 살아있는 생체조직에 직접 접촉하는 재료의 총칭
생체조직이란, 신체내 모든 장기 및 피부 등 외부와 접촉하는 부위, 혈액 등을 포함. 신체 각 부위가 불가역적으로 질병이나 손상을 입을 경우 대체 시술에 이용

6 Bioactive regeneration
생체재료 응용기술의 발전 조직 치환 절단술 골 고정판 Bioinert implants 골절 세라믹 인공골 조직 재생 콜라겐 / 인산칼슘 / 골형성인자 복합체 Bioactive regeneration

7 생체재료의 조직공학적 기능성 이식 이후 조직의 ingrowth를 유도 Engineered Material
바로 채취한 혹은 생체외 (in vitro) 배양을 통해 증식한 세포를 체내에 전달 Cell 전달체 펩타이드 코팅, 유전자, 성장인자, 혈관증식 인자, 항생제 등이 복합체 내에 함유되어 조직재생을 극대화 Factor 전달체 색상 바꿀것 Drug Delivery System

8 생체재료의 조건 생체적합성 Biocompatibility 생체기능성 Biofunctionality Biomaterials

9 생체적합성 생체재료가 생체조직이나 체액 등과 접촉하였을 때 거부반응이 나타나지 않는 특성 • 생체조직 자극 • 염증 유발
생체재료가 생체조직이나 체액 등과 접촉하였을 때 거부반응이 나타나지 않는 특성 • 생체조직 자극 • 염증 유발 • 알레르기 유발 • 암 유발 • 독성 • 혈액성분 파괴 또는 변형 • 혈전형성 즉, 생체재료와 조직 사이의 상호작용은 정상적인 대사와 생리적인 과정들을 바꾸어 놓을 수 있음.

10 재료/생체 상호작용 재료 생체 생체적합성 혈액적합성 조직적합성 기계적적합성 혈소판/백혈구의 점착 및 활성화 혈소판 /백혈구응집
혈전 응혈인자의 활성화 Fibrin 형성 적혈구 파괴 용혈 조직적합성 대식세포 활성화 섬유소 이상발달 염증, 휴터 및 encapsulation 조직괴사, 발암 면역이상 독성물질 기계적적합성 칼슘침착 기계적 파괴

11 생체기능성 생체재료가 체내에 존재하는 동안 목표한 기능을 완전히 수행할 수 있어야 하는 특성 • 화학적 안정성
생체재료가 체내에 존재하는 동안 목표한 기능을 완전히 수행할 수 있어야 하는 특성 • 화학적 안정성 • 적당한 기계적 강도 • 적당한 피로강도 • 적합한 모양으로 설계 • 가공성이 용이 • 멸균 또는 소독 가능 • 재현성 즉, 심장, 폐, 신장 등과 같은 장기나 상피, 혈액, 근육 등의 본래의 기능을 생체 내에서 실현하는 성질

12 생체재료의 개발 신재료 개발 생체공학/화학공학 /기계공학/전자공학 안전성/효능 평가 생체역학/병리학 /진단검사학

13 생체재료의 종류 금속 세라믹 폴리머

14 A+ F A+ A+ F F Biomaterials 금속 폴리머 세라믹 부식 가공과정 Brittleness 복구어려움
기계적강도취약 형태유지어려움, 분해 기계적 강도 지속능 생체적합성 생체불활성 복구능 제조용이성 Biomaterials A+ A+ 세라믹 폴리머 F F

15 금속 Biomaterials 세라믹 폴리머

16 금속 높은 하중이나 고강도가 요구되는 치아, 관절, wire, plate, screw와 같은 골절된 뼈의 접합재료 등으로 널리 사용 미국내에서만 약 11 백만명 임플란트 (implant)를 하고 있음 해마다 360 만명이 정형외과적 수술을 거치며 이중 40% 가 금속재료 이용

17 생체용 금속재료의 조건 • 독성, 발암성, 부작용 없는 인체적합성 • 인장강도, 탄성률, 내마모성, 피로강도 등 기계적 성질
• 독성, 발암성, 부작용 없는 인체적합성 • 인장강도, 탄성률, 내마모성, 피로강도 등 기계적 성질 • 체내의 혹독한 부식 환경에서 견딜 수 있는 내부식성 스테인레스 강 코발트계 합금 Ti 및 Ti계 합금

18 스테인레스 강 크로뮴(Cr), 니켈(Ni), 몰리브데늄(Mo)을 함유한 철 성분 기반 합금 가격이 저렴
비교적 유연하여 수술 도중 plate나 wire의 모양을 수정할 수 있음 316 스테인레스 강: 염분에 대한 내식성을 강화하기 위하여 Mo를 첨가 316L 스테인레스 강: 1950년대 316의 내식성을 보강하기 위하여 탄소 함유량을 0.03 wt%로 감소. 강도가 큼 200 GPascals (10 that of bone) 장시간 사용 후 주위 골조직 흡수를 초래

19 스테인레스 강 예) 316L 스테인레스 강의 조성: 철- 60%,
크로뮴- 20% (major corrosion protection), 니켈- 14% (corrosion resistance), 몰리브데늄- 3% (protects against pitting corrosion), 카본- 0.03% (incr. strength), 망간, 실리콘, 인, 황- 3% (control manufacturing problems)

20 코발트계 합금 F75 오래 전부터 항공 우주 분야와 임플란트용으로 널리 쓰이고 있는 금속으로, 특히 염소 환경에서 강력한 내식성을 가지고 있다 F75를 개선한 것으로 주조 후에 약 800℃에서 열간 단조에 의하여 기계적으로 가공한 것 Thermomechanical Co-Cr-Mo라고도 함. F75에 비하여 피로강도, 항복강도, 인장강도가 두 배 Cr은 내부식성에 기여 F562

21 ASTM F67 ASTM F136 (Ti-6Al-4V 합금)
티타늄계 합금 1930년대 후반부터 Ti 합금이 임플란트용으로 사용되기 시작 밀도가 4.51g/㎤로 다른 임플란트 금속에 비해 상당히 낮음 기계적 성질과 내식성이 뛰어남 장점 현재 치과용 임플란트 재료로 많이 사용되고 있으며, 티타늄 함량이 %를 차지하는 거의 순수한 Ti Al은 α상(HCP)을 안정화 V는 β상(BCC)을 안정화시키는 역할 ASTM F67 ASTM F136 (Ti-6Al-4V 합금)

22 기타 생체용 금속 탄탈륨 Pt 동물시험에서 좋은 생체적합성 보임 기계적 성질이 불량하고 밀도가 높음(16.6g/㎤)
신경외과 분야에서 봉합용 철사로 사용하거나, 방광염 치료시 방사선 동위원소로 쓰임 기계적 성질은 나쁘지만 내식성 우수 인공 심장 박동기 등의 전극으로 사용 탄탈륨 Pt

23 기타 생체용 금속 금, 아말감 치과용으로 사용 형상기억 합금으로 개발 Ni-Ti

24 생체용 금속재료의 활용

25 골절 고정 장치(Fracture fixation devices) 재료
Plate & Screw Screw Rod Pin

26 인공 관절 대체물(Joint replacements) 재료

27 Cobalt-chromium alloy; Titanium-molybdenum alloy.
치과용 임플란트(Dental implants) 재료 Stainless steel 1936 Ford sedan Cobalt-chromium alloy; Mainspring of a watch Titanium-molybdenum alloy. SR-71 Blackbird Dental Implants are small prosthetic posts that are placed into the bone of the upper or lower jaw.  They act as replacements for the root portion of lost natural teeth and also serve as an anchor for replacement teeth. 

28 형상기억 임플란트(Shape memory implants)
형상기억합금의 Shape Memory Effect. 척추변형 및 내고정 장치 치료 후의 척추형태

29 인공골용 금속재료의 종류와 장단점 장점 단점 뛰어난 압축, 인장 강도 및 파괴 인성 → 체중 및 응력 부하 부위에 적합
체액 내 부식 → 독성 금속 이온 방출(Co, Ni, V) : 염증, 과민반응, 발암 Stress shielding 효과  → 영율(Young’s modulus) 차이로 인해 금속 이식체에 주로 응력이 걸려 주위 골은 흡수되어 전체적으로 골이 약해지는 현상  

30 금속 Biomaterials 세라믹 폴리머

31 세라믹 정의 무기물질을 주원료로 사용하는 산화물(Oxide), 질화물(Nitride), 탄화물(Carbide) 등의 재료
일반적으로 금속재료, 유기재료에 비하여 내식성, 내열성, 내마모성 등이 매우 큼 반도체, 원자력공업 재료, 방사선 차폐재료, 항공우주공학의 특수 무기 제품, 특히 초전도재료, 생체재료 등 세라믹의 용도는 매우 넓음

32 생체 불활성 (Bio-inert) 재료 정의 (Bio-inert) 종류 특징 생체에 독성은 없으나 생체조직과 반응하지 않음.
알루미나(Al2O3), 지르코니아(ZrO2), 카본(C) 등 낮은 마찰 계수,  높은 경도(hardness) → 마모 저항이 필요한 관절부 사용 (인공 관절頭) 종류 특징 뼈와 이의 주성분은 하이드록시 아파타이트 이고 이것이 인공적으로 합성된 것은 1972년으로 일본과 미국에서 독립적으로 행해졌다. 하이드록시 아파타이트는 뼈에는 결합하지만 인성이 낮다. 강도 및 내식성 모두 높은 것은 Al2O3이다. 게다가 경도도 모든 재료 중에서 다이아몬드 다음으로 높다. 이 때문에 생체용 세라믹스로서 많이 이용되고 있다. 그러나, 깨지기 쉽고 뼈에 잘 결합하지 않는다는 결점이 있다. 그래서 나타났던 것이 ZrO2이다. 이것도 뼈와는 결합하지 않지만  Al2O3 보다도 인성이 높고 내 충격성에도 뛰어나기 때문에 인공 관절의 습동부재 로서 이용되기 시작하고 있다.

33 정의 (Bio-active) 종류 결합 Mechanism
생체와의 친화성이 높아 생체 조직과 직접 결합하는 재료 생활성 유리(Bioglass), Hydroxyapatite(HA) 체액과 반응하여 이식체 표면에 골과 유사한 micropore 형성 →   collagen 부착   →  신생골 생성 종류 결합 Mechanism 특징 골조직과 강한 친화성 → 수술 후 초기에 골성장 도움

34 정의 (Bio-resorbable) 종류 특징
생체조직 내에서 분해되어 완전히 흡수되는 재료 Calcium aluminate (CaAl2O4), Tricalcium phosphate [TCP, Ca3(PO4)2], Calcium Sulfate(CaSO4) 생체 내에서 빠르게 흡수 정의 (Bio-resorbable) 종류 특징

35 세라믹재료의 임상적 응용

36 인산칼슘계 생체세라믹이란?

37 생체골의 구성성분 유기질 무기질 생체골은 유기질 35%, 무기질 45%, 수분 20%로 구성
세포 -골아세포(Osteoblast), 골세포, 파골세포 (Osteoclast) 세포간질(matrix) – 구조 단백질인 콜라겐(Collagen) 칼슘(Ca)과 인(P)으로 된 골결정(Bone crystal)인 수산화아파타이트[hydroxyapatite, HA, Ca10(PO4)6(OH)] -비정질의 비율이 높고 그 크기 또한 매우 작음. 따라서 결정질 아파타이트와 구분하여 생체  아파타이트라고 부름. 유기질 무기질

38 인산칼슘 화합물 종류 및 특성 정의 중요성 주성분이 Ca과 P으로 구성된 화합물로 이루어진 세라믹스
생체골의 주요 무기성분인 수산화아파타이트를 포함한 인산칼슘 화합물은 생체골과 직접 결합하고 생체 이물 반응이나 염증 반응이 없는 뛰어난 생체활성을 보임으로써 인공골 재료에 가장 적합한  재료로 평가됨. 정의 중요성

39 인산칼슘계 화합물 종류 및 특성 인산칼슘 화합물은 보통 Ca/P 비로 구분 Ca/P 비 1.0 미만
녹는점이 1000oC 이하로 인산염유리 Ca/P 비 1.0 이상 Ca2P2O7 (Calcium pyrophosphate, CPP), Ca3(PO4)2 (TCP), Ca10(PO4)6 (OH)2 (HA), Ca4P2O9(Tetra calciumphosphate, TetraCP) 등 이들 화합물들은 모두 생체활성을 가지고 있으나 생체  내 흡수성은 크게 달라 생체내 안정성 측면에서는 신중히 선택되어야 함. 이들 화합물의 적절한 복합은  생체 흡수성 조절 측면에서 유리하여 골전도성을 크게 개선시킬 수 있음.

40 TRICALCIUM PHOSPHATE (TCP)

41 TRICALCIUM PHOSPHATE (TCP)

42 HYDROXYAPATITE Optical micrograph oh HA spheres (300µm diameter)
SEM micrograph of HA sphere

43 HYDROXYAPATITE SEM micrograph of HA spherical particle surface : a) before heat treatment b) after heat treatment

44 HYDROXYAPATITE SEM of HA b) micrometer scale pores
a) nanometer scale pores b) micrometer scale pores

45 금속 Biomaterials 세라믹 폴리머

46 폴리머란? 작은 단위 혹은 단분자가 모여 이루어진 거대분자 분자량 > 5,000 Monomer Repeating unit
Acryl PU Epoxy Cellulose Polyester PET PP PVC Silicone Nylon 작은 단위 혹은 단분자가 모여 이루어진 거대분자 분자량 > 5,000 Monomer Repeating unit

47 폴리머의 분류 산출형태 천연 고분자 • Organic : Cellulose (목재, 면화 등), 전분 (각종 곡물),
천연 고무, 단백질 (양모, 견, 양피 등) 단백질 (효소, 육류 등), Nucleic acid (DNA, RNA 등) • Inorganic : 석면, 운모, 다이아몬드 합성 고분자 • Organic : Polyester, Polyimide, Polyolefin • Inorganic : 합성운모 Semi-synthetic polymer • 천연원료를 이용하여 화학적으로 유도

48 폴리머의 분류 기계적 성질 플라스틱 • PE, PP, PVC, PS (가격이 저렴)
• Polyamide, polycarbonate, polyformaldehyde, Poly(phenylene oxide), polyester (가격이 높고 기계적 성질이 뛰어남)      섬유 (Fibers) 천연 섬유 : cotton, wool, silk 합성 섬유 : cellulosic fibers, noncellulosic fibers, polyester, nylon 고무 (Rubbers) 천연 고무 : cis-1,4-polyisoprene 합성 고무 : SBR, polybutadiene, ethylene-propylene

49 Polymerization (고분자 중합)
Monomer Polymer 분자량 기계적 성질 부피 점도 밀도 상변이

50 분자량 (Molecular weight)
• Number average MW (Mn) • Weight average MW (Mw) • Z average MW (Mz) • Mn < Mw < Mz Molecular Weight Distribution • MWD = Mw / Mn • MWD 가 1에 가까울수록 monodisperse polymer • 1.5 < MWD of Typical polymer < 2.5 Mn Σ N M = x x Σ N Amount of Polymer x Σ Mw N M 2 = x x Σ N M x x Mz x a M N 1 Σ + = Molecular Weight

51 폴리머 구조 Crosslinked Linear Branched

52 폴리머 구조 단일 중합체 (Homo Polymer) 공중합체 (Copolymer) Alternating copolymer
-AABBAB- -AABBABBABAAAB- -BABAAAB- Alternating copolymer Block copolymer Graft copolymer Random copolymer -ABABABABABABA- -AAAAAAABBBBBB- -AABBABBABAAAB-

53 물리적 구조 결정 (Crystalline) 및 무결정 (Amorphous) 구조
• 고분자 구조체 내의 질서도를 설명해주기 위한 용어 • 다른 종류의 폴리머는 각각 다른 정도의 결정화도를 나타냄 결정 (Crystalline) 및 무결정 (Amorphous) 구조 Fringed micelle Crystalline The segments of the chain in between the crystallites make up the unordered amorphous matrix.

54 의료용 고분자의 조건 Availability (유용성) Purity and consistency (순도 및 일관성) Non-immunogenic (비면역성) Fabricability (제조의 용이성) Ease of transportation (운송 편이성) Sterilizability (멸균화 가능성) Non-toxic (non-teratogenic, non-carcinogenic, non-mutagenic) (무독성)

55 현재 및 향후 응용 분야 Medical Polymers Implants Prosthesis Disposables
Diagnostics Drug Delivery Carriers Injectables Therapeutics Bioprocess Disposables Prosthesis Medical Polymers

56 현재 응용 분야 분 야 최 종 응 용 제 품 바이오센서 및 생명공학 흉부외과 일회용품 약물전달/ 인공장기 치과 안과 정형외과
분 야 최 종 응 용 제 품 바이오센서 및 생명공학 흉부외과 일회용품 약물전달/ 인공장기 치과 안과 정형외과 일반외과 성형외과 체내 및 체외에서 여과 정제용 분리막, 효소 및 세포 고정화 기재, 세포배양기 , 검진기 인공혈관, 심장판막, 인공심장 카테타, 주사기, 수술장갑류, 각종 벤디지, 지혈제 경구, 피부투여용, 각종 서방성 의약품, 인공췌장, 합성 산소 운반체, 인공신장, 인공심폐기 인공치아, 잇몸, 인공턱, soft tissue 콘텍트 렌즈, 백내장용 렌즈, 인공수정체, 생접착 제, 인공안구 인공관절, 인공힘줄, 뼈고정용 plates와 screws 일회용품, 각종 기저귀류, 위생용품 봉합사, 붕대, 화상치료제, 봉합용 staples, 생체접착제, 카테타 안면보전제, 인공유방, 피부, 코, 귀

57 비분해성 고분자의 응용 종류 응용분야 Poly(formaldehyde) Poly(esters) Poly(amides)
Poly(olefins) Poly(tetrafluoroethylene) Polyfluorocarbons Poly(vinyl chloride) Poly(acrylonitrtile) Hydrogels Polyurethanes Silicones Ethylenevinylacetate polymers Thermoplastic elastomers Heart valve tents/orthopedics Vascular grafts, sutures Membranes, sutures Syringes, packaging, diapers Acrylics Perfluoroether copolymers Poly(sulfones) Poly(2-hydroxy esters) Parental packaging Packaging Contact lenses, drug carriers Catheters, blood contacting surfaces Artificial joints, soft tissue augmentation Drug delivery Catheters Prosthetic fixation, contact lenses Vascular grafts, artificial ligaments Synthetic oxygen carriers Orthopedic Contact lenses Sutures

58 비분해성 고분자의 응용 해결해야 될 문제점 방사성 소독에 안정해야 됨. 의약품과 반응성이 없을 것. 의약품 규격품으로 보장.
재료표면이나 속이 칼슘화되지 않을 것. 체내에서 분해에 의한 분해물질이 인체에 미치는 영향이 없을 것. 장기간 사용할 수 있을 것. 인체내에 독성이 없으며 안정성이 보장될 것. 인체내에서 생체분자와 상호관계가 규명될 것.

59 흡수성/생분해성 고분자의 응용 종류 응용분야
• Poly(lactic/glycolic acids) • Poly(alkylene oxalates) • Poly(amino acids) • Poly(ethylene oxide/PET) • Poly(hydroxybutyrate) • Albumin(crosslinked) • Poly(caprolactones) • Collagen/gelatin(crosslinked) • Poly(oxyethylene glycolate) • Poly(anhydrides) • Poly(orthoesters) 응용분야 Sutures, blood vessels, implants, bone cements, cartilages, ligaments, DDS, scaffolds for tissue engineering, packaging, food additives

60 흡수성/생분해성 고분자의 응용 해결해야 될 문제점 – 생체흡수성 속도 조절 및 세포 조직에 대한 영향
– 분해물질이 인체에 미치는 영향, 효소가 분해로 미치는 영향 – 소독과 재료생산공정에 의한 생분해성과 생체흡수 속도 영향 – 상처치료 회복속도에 따른 재료분해속도 조정 – 같은 재료라도 의약품으로 사용할 때와 부품(device)으로 사용할 때의 문제점

61 인공심장 및 밸브 TAH (total artificial heart) : 인공심장
기계식 판막 TAH (total artificial heart) : 인공심장 LVAD (left ventricular assist device) : 인공보조심장 조직 판막

62 Blood Oxygenator (인공심폐기)
개심수술(국내 년 3,000회)시 혈액을 체외순환 & 산소공급 국내시장 50억 Design : 기포형 → 중공사형 표면적이 큼, 혈액손상 적음, 잔류기포 적음 재료 : 내압인장강도 1 kg/cm2 & 높은 gas 투과성 실리콘: 강도 약함 다공성 PP막 상품화, silicone/polysulfones 연구중

63 Artificial Kidney 인공신장의 원리
노폐혈액 정화혈액 투석액 중공사막 혈구 혈장 인공신장의 원리 얇고 긴 막(중공사막)으로 노폐한 혈액을 흘리고, 이곳에 투석액을 통과시킨다. 혈액의 노폐물은 농도차에 의해 투석액 쪽으로 밀려나간다. 1913년 개발된 최초의 인공신장 인공신장의 실제모습

64 Artificial Vessel 요건 - 현재 5mm 이상은 실용화, 3mm 이하는 응혈 폐색
• porosity : 세포양육에 필수적, pore = 20μm • compliance : 생체혈관에 접근함이 이상적 • durability : 150KPa에 견딤, 실제혈압 20KPa Hemashield GoldTM Textile Vascular Grafts Meadox ExxcelTM ePTFE Vascular Grafts Tissue-Engineered Vascular Grafts (< 5 mm ID)

65 Drug Delivery System 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있는 시스템 • 특정 신체 부위로의 표적화
• 약물의 방출속도 제어 • 특정 신체 부위로의 표적화 • 생체내 신호 감지에 따른 약물 방출 • 부작용 최소화 (safety) • 환자의 복약 편의성(patient compliance) • 적은 연구비 소요 • 고부가가치 창출

66 Hydrogels for Controlled drug release
친수성 폴리머 : 물에 안 녹음, 3차원적 네트워크형성, 팽윤 (Swelling) C H 2 O N 3 x Poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm) Poly(N,N-dimethylacrylamide) (PDEAAm) Poly(N-vinylpyrrolidone) CH2CH2O HO CH2CHO CH3 y PEO-PPO-PEO (Pluronic) CH3O CHO PLA-PEG

67 ㅍ 생체재료의 개발시 고려사항 New Biomaterial 생활성 (bioactivity) 신생혈관 유도
공극도(porosity) 표면성질 영양공급 New Biomaterial Material Science and Engineering Biology and Medicine 세포의 종류 성형성 기계적 성질 성장인자(growth factor) 분해속도 면역반응

68 수고하셨습니다.