생명의 청사진 분자유전체의학 김윤경.

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1 생명의 청사진 분자유전체의학 김윤경

2 인간 유전체 사업 (Human Genome Project) 생물학에서의 환원주의 (Reductionism)
CONTENTS 유전자와 유전체 DNA와 단백질 중심 원리 (central Dogma) RNA 세계 세포 (cell) 분자 생물학 기술의 발달 인간 유전체 사업 (Human Genome Project) 생물학에서의 환원주의 (Reductionism) 포스트-지놈 정보학의 중요한 문제들 생명의 유전학적, 화학적 청사진

3 유전자와 유전체 생명체 : 정보를 저장하고 처리하는 복잡한 시스템 세포, 세대간 수직적으로 전달
생명체의 개체 발생 시에 세포 내에서 수평적으로 발현 멘델의 유전법칙 유전자는 독립적으로 물려받아진다. 대립형질에서 유전된 것이 반드시 관찰되는 것은 아니다. 생물학 : 생물체의 기능적이고 구조적 측면을 이해하는 것을 목적으로 하는 생명의 과학 19세기 후반 : 유전학, 세포생물학의 진보, 염색체의 발견 genome : 반수체 염색체 내에 들어있는 전체 유전자의 집합 유전학, 세포생물학  분자생물학 발전의 시초 유전자와 유전체의 분자적 기초 확립 생물 고분자의 구조-기능 관계 밝힘 인간 유전체사업의 개념에 도달

4 DNA와 단백질-(1) 염색체 : DNA(deoxyribonucleic acid)와 단백질로 이루어진 분자 복합체
두개의 가닥을 가지고 있음 각각의 가닥은 4개의 nucleotide(A,T,G,C)의 반복으로 구성된 선형중합체 A-T, G-C 의 상보적 결합으로 이중나선 구조를 이룸 DNA 이중나선 모델 : 유전의 분자적 기작과 밀접한 관계 유전정보의 전달 : DNA 복제에 의해 이루어 지며, 상보가작이 정보의 정확한 복사 보장.

5 DNA와 단백질- (2) 단백질 : peptide결합에 의해 연결된 20가지 아미노산의 선형 중합체 단백질의 구조
1차 구조 : 아미노산 서열  1953년 sanger에 의해 인슐린에서 처음 결정 3차 구조 : Kendrew에 의해 myoblobin에서 처음 밝혀짐 6개의 a-helix의 모임 a-helix model 구조 : 1951년 pauling에 의해 동형중합체에 대해 제안됨  단백질의 3차원 구조들이 밝혀짐에 따라, 단백질 기능에 대한 일반적 원리들이 밝혀짐

6 Central Dogma-(1) 세포의 실제적 기능은 대부분 단백질에 의해 수행됨
4가지 문자를 가진 DNA서열을 20가지 문자의 단백질 서열로 전환 Codon (3가지 nuleotide) 하나의 아미노산 translation RNA : DNA와 밀접한 관련 T U로 치환 deoxyribose가 아닌 ribose 로 만들어 짐 DNA RNA  protein 로의 단방향 흐름으로 정보가 발현 분자생물학의 중심원리 형성

7 Central Dogma-(2) Reverse transcription : retrovirus 에 의해 알려짐
reverse-transcriptase가 관여 Retrovirus : 유전정보를 DNA가 아닌 RNA에 저장  reverse-transcription필요

8 Central Dogma-(3) mRNA splicing : 완성된 mRNA 형성을 위해 intron제거, exon 접합 (splicing)

9 RNA RNA 세계-(1) RNA의 역할 1. 정보 전달에서의 유전체  RNA를 유전체로 가지는 retrovirus
2. 정보 발현에서의 기능적 분자  tRNA와 rRNA가 유전자로부터 발현된 기능적인 분자이기 때문  cech에 의해 효소 기능을 갖는 새로운 종류의 RNA (ribozyme)가 발견 만약 RNA가 존재 하였다면 central dogma는?

10 세포 (cell) 세포의 연속성 존재 ( 세포계통; germ cell line)
생명의 가장 기본적인 부분 : 정보의 저장과 처리 정보 전달 (Transmission) : 저장된 것을 복제하는 정보 처리 정보 발현 (expression) : 저장된 정보의 주형으로부터 촉배를 만드는 정보처리 세포 (cell) : 공간과 시간에 의존적인 정보처리를 위한 장소 제공 진핵생물 (eukaryote) : 핵을 가지고 세포 구성 진핵세포 : 세포질, 핵, 소포체, 골지체, 미토콘드리아, 그 밖 소기관으로 구성 됨 원핵생물 (prokaryote) : 핵 없이 세포를 구성  박테리아, 고세균으로 분류됨 세포 분열 : 감수 분열 (meiosis)  생식세포 생성후 배아세포가 됨 : 정보 전달의 수직적 흐름 유사 분열 (mitosis)  새로운 개체의 발달 시작 : 정보 전달의 수평적 흐름 세포의 연속성 존재 ( 세포계통; germ cell line)

11 분자 생물학 기술의 발달-(1) 구조-기능 관계의 원리 : 분자 구조의 지식은 분자의 기능을 이해하는데 실마리 제공
왓슨-크릭의 DNA이중나선 모델 : 저해상도 X선 회절 실험에 근거 DNA구조 B-DNA : 왓슨-크릭의 모델 한 피치당 10개의 염기쌍 오른손 방향의 나선 Major/minor groove 나선축과 거의 직각 방향의 염기쌍 A-DNA : 물의 양이 적은 상황의 구조 Z-DNA : 높은 염 농도와 서열에서의 구조 왼손 방향의 나선

12 분자 생물학 기술의 발달-(2) RNA 분자의 1차 구조 : 홀리(Holley)에 의해 알라닌-운반 RNA에 대해 결정
자기-상보적(self-complementary)부분 포함 tRNA의 2차 구조 : 클로버잎 모델 제시 1973년 x선 회절에 의해 페닐알라닌-tRNA 3차원 구조 로서 확인됨 RNA의 이중나선 구조 : A형 으로 존재  특정한 3차구조는 RNA의 특정 기능의 기초

13 분자 생물학 기술의 발달-(3) 제한 효소 (restriction enzyme)
type II restriction enzyme : 이중나선 DNA의 특정 패턴을 인식  인식자리 주위에서 두 사슬을 모두 자름 EcoRI 5’ - G A A T T C - 3’ 3’ - C T T A A G - 5’ 특정 붙임을 가능하게 하는 인식 서열을 만들어 냄

14 분자 생물학 기술의 발달-(4) 분자 클로닝 ( cloning) : 특정 DNA단편으르 벡터 안에 끼워 넣어 박테리아나 효모의 세포 안 에서 증폭 시키는 것 중합 효소 연쇄 반응 ( PCR) : 세포의 도움 없이 특별한 효소를 사용하여 증폭하는 것

15 인간 유전체 사업 (Human Genome Project)-(1)
1977년 : 5000개 nucleotide와 11개 유전자로 이루어진 작은 바이러스 유전체 Φχ174 의 서열분석이 이루어짐 1995년 : 독립 생활을 하는 헤모필루스 인플루엔자 유전체의 완전한 서열이 결정됨 인간 유전체 사업의 궁극적 목표 : 인간 염색체에 있는 30억 개 뉴클레오티드와 10만 개 유전자를 밝혀내는 것 생의학에서 새로운 발견이나 응용을 위한 정보로 이용하는 것

16 인간 유전체 사업 (Human Genome Project)-(2)
다양한 종들의 유전체의 크기 바이러스 : 103 ~ 105 정도의 nucleotide 독립생활을 하는 생물 : 106 ~ 109 정도의 nucleotide 박테리아, 고세균 : 106 정도의 nucleotide, 1000개의 nucleotide마다 유전자 포함 효모 : 107 정도의 nucleotide, 2000개의 nucleotide마다 유전자 포함 선충 : 108정도의 nucleotide, 5000개의 nucleotide마다 유전자 포함 유전체 크기가 커짐에 따라 유전자가 없는 영역의 부분이 증가하는 명확한 경향이 있음 인간 유전체 사업의 시작 이래로 생물정보학이 분자 생물학에서 필수 적인 부분이 되어옴 생물정보학의 역할 : 방대한 양의 데이터로부터 생물학적 의미를 만들어 내는 일

17 인간 유전체 사업 (Human Genome Project)-(3)
기능 유전체학 : mRNA와 단백질 수준에서의 유전자 발현 프로필 분석 유전체안에서의 다형성, 돌연변이 패턴 분석 DNA 칩 : 상보결합 실험에서 사용되는 DNA절편들의 고밀도 배열  발현과 돌연변이 프로필 얻는데 적합

18 인간 유전체 사업 (Human Genome Project)-(4)
인간 체세포의 핵 : 22쌍 상염색체 와 2개의 성염색체 로 구성  총 46개 의 염색체 상염색체 : 대략적 크기에 따라 번호가 매겨짐 성염색체 : X와 Y로 표시  XX ; 여자, XY; 남자 남자 XY (정상) 여자 XX (환자) 남자에게는 X염색체가 하나이기 때문에, X염색체에 연관된 열성 질환에 대한 돌연변이는 남자에게 영향을 미칠 수 있다.

19 인간 유전체 사업 (Human Genome Project)-(5)
연관 분석에 의한 질병 관련 유전자 확인 아버지 어머니 자식 표지 질병 유전자 M D 감수분열 동안 상동염색체 사이의 교차(crossing-over)로 인해, 염색체 상의 두 위치간의 거리는 이들이 함께 자손으로 전달되어지는 확률에 의해 측정될 수 있다는 원리에 기초 위치가 알려진 표지를 통하여 질병 특성과 표지 사이의 연관은 질병 유전자 후보의 위치를 말해줄 것 표지 :개인간의 다형성, 유전패턴이 감지 되는 것

20 생물학에서의 환원주의 (Reductionism)
생물학 : 여러 다른 종류의 데이터를 얻는 실험 기술의 진보에 의해 지배되는 경험적 학문 생물시스템 (개체) 환원적 접근 (실험) 통합적 접근 (생물정보학) 구성요소 (유전자/분자) 환원적 접근 : 개체의 특정 기능적 관점에서 시작하여 기능의 원인이 되는 구성요소들을 탐색  특징의 발견 통합적 접근 : 생물 시스템을 형성하기 위해 어떻게 구성요소가 네트워트를 형성하는지에 대한 이해 추구  정보학에 기초를 두고 있음 구성요소의 정보만으로는 불충분 상호작용에 대한 정보가 필수적 포스트-지놈 정보학 : 분자 네트워크 수준에서 생물학을 이해하려는 생물정보학의 도전적인 분야

21 포스트-지놈 정보학의 중요한 문제들-(1) 앤핀슨의 실험 : 단백질의 풀림(변성; denaturation)과 재폴딩(복원; renaturation)은 열역학적으로 가역적인 과정  단백질 폴딩은 명확히 열역학적으로 결정되고, 아미노산 서열이 고유 3차 구조를 형성하는데 필요한 모든정보를 담고 있는것으로 보임 살아있는 세포내의 단백질 폴딩 : 열역학적인 환경보다는 다양한 분자들 간의 특정한 상호작용의 반영 각각의 단백질은 전체 시스템의 일부분 단백질 분자를 폴딩하는데 필요한 모든 정보를 아미노산 서열이 가지는것은 아니다. 특정 분자 상호작용의 네트워크를 고려해야 함

22 포스트-지놈 정보학의 중요한 문제들-(2) 생명체 재구성 문제 : 완전한 유전체 서열이 주어진 상태에서 컴퓨터 안에서 생명체의
기능 시스템을 재구성하는 것 구성요소(유전자와 분자) 간의 모든 연결(상호작용)을 예측하는것 포함 분자적 연결에 대한 정보와 같은 추가적 정보 없이 완전한 유전체 정보로부터 모든것을 이해하는것  불가능 참조 생명체의 지식을 이용 함 으로써 접근 가능 1. 유전학, 생화학, 분자세포생물의 관련 실험의 결과로 인한 지식을 컴퓨터화 하는것이 중요 2. 체계적으로 분자연결을 찾아내기 위한 새로운 실험이 설계 되어야 함

23 생명의 유전학적, 화학적 청사진-(1) 생명의 화학적 청사진 생명 : 유전정보의 표현인 동시에 화학적 정보의 표현
생물고분자(DNA, RNA, protein), 작은 화학물질들, 금속이온들이 생명의 시작과 진화에서 중요 역할 수행 생명의 본질 : 수직적(정보의 전달)인 동시에 수평적(정보의 표현)인 정보 흐름의 동역학 화학반응의 나열과 집합, 복잡한 반응들의 정돈 된 네트워크 생명의 화학적 청사진 유전체 : 전체 유전자들을 위한 정보저장 센터  반응에 대한 네트워크안에서 변경될 수 있는 동적인 존재 배아세포 : 반응들에 대한 프로그램을 담고 있는 곳

24 생명의 유전학적, 화학적 청사진-(2) 포스트-지놈 정보학의 궁극적 목표
생명의 전체 세계 : 각 생물체들 간의 상호작용의 네트워크 모든 가능한 유전체 서열들의 가상공간 안에서의 분포도와 유사 생물 종 : 이러한 공간에서 한 지역에 모여있는 집단 들 포스트-지놈 정보학의 궁극적 목표 생명과 물질을 통일하고 물리세계와 생명세계의 대통합 이론을 확립하는 것