Journal of Chemical Education, May 10, 2016

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1 Journal of Chemical Education, May 10, 2016
Synthesis of a Parkison’s Diease Treatment Drug, the R,R-Tartrate Salt of R-Rasagilin : A Three Week Introductory Organic Chemistry Lab Sequence 3주간의 입문 유기 화학 과정인 파킨슨병의 치료약인 .. 합성입니다. 현정석 양혜원 Journal of Chemical Education, May 10, 2016

2 CONTENTS 001 / Abstract 002 / Introduction 003 / Experiment
004 / Hazard 005 / Result and Discussion 006 / Conclusion 007 / References

3 01 Abstract 제약 및 의학에서 파생된 유기 화학 개념의 실례는 본질적으로 가치가 있으며 건강 전문 분야에 진입하려고 하는 유기 화학 학생들의 증가에 큰 영향을 미친다. R-rasagiline(Azilect)은 파킨슨병의 증상을 단독으로 또는 다른 약물과 함께 치료하는 데 사용됩니다. 학생들은 R/S-rasagiline 거울상 혼합물 분리 실험을 통해 일반적으로 발견되는 이론적 개념을 실험적으로 설명할 수 있습니다.

4 Ponybuhagom 02 Introduction 1. 거울상 이성질체 입체이성질체의 한 종류로서 사면체 탄소가 네 개의 서로 다른 치환기와 결합되어 있을 때 생긴다. 거울상 이성질체들은 물리적, 화학적 성질이 동일하다. (NMR분석에서 피크가 동일하게 나타난다.) 거울상 이성질체는 평면 편광을 정확하게 같은 정도 회전시키지만 방향은 정반대이다.(광학 이성질체) Cahn-Ingold-Prelog 규칙에 따라 우선순위가 높은 치환기로부터 낮은 치환기로 그린 화살표의 방향이 시계 방향이라면 R 배열, 반시계 방향이라면 S 배열이라 합니다. Introduction 입니다. 우선 거울상 이성질체에 대해 알아보겠습니다. 거울상이성질체는 입체이성질체의 한 종류로서 사면체 탄소가 네 개의 서로 다른 치환기와 결합되어 있을 때 생깁니다. 위 그림을 보시는 바와 같이 오른손과 왼손의 관계로도 설명할 수 있습니다. 이 거울상 이성질체들은 물리적, 화학적 성질이 동일하여 NMR과 IR에서 동일하게 나타나며, 유일한 차이점은 평면 편광을 정반대 방향으로 같은 정도 회전시킨다는 것입니다. 이 때문에 거울상 이성질체는 광학 이성질체라고도 불립니다. 마지막으로 거울상 이성질체들은 R,S 두 가지 배열로 나타낼 수 있는데, 이는 Cagn-Ingold-Prelog 규칙에 따라 우선순위가…

5 02 Introduction 2. 부분 입체 이성질체
Ponybuhagom 02 Introduction 2. 부분 입체 이성질체 서로 거울상이 아닌 입체이성질체로서 서로 다른 화학적, 물리적 성질을 가진다. 부분 입체 이성질체간 성질 차이를 이용해 라세미 혼합물에서 R 혹은 S 형태의 거울상 이성질체를 분리해낼 수 있다. 다음으로는 부분 입체 이성질체입니다. 그림에서 보시는 바와 같이 네모 모서리에 있는 화합물간의 관계를 나타내는 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체로서 서로 다른 화학적, 물리적 성질을 가집니다.

6 02 Introduction 3. 분할(Resolution) 방법 R/S-rasagiline 합성
Ponybuhagom 02 Introduction 3. 분할(Resolution) 방법 R/S-rasagiline 합성 R/S-rasagiline racemic oil과 R,R-tartaric acid의 합성 -> 부분 입체 이성질체 형성 용해도 차를 이용한 침전물 회수 마지막으로는 분할 방법입니다. 분할이란 두 개의 거울상 이성질체들의 혼합물에서 한가지 배열의 거울상 이성질체를 분리해내는 것을 말하며, 이 논문에서는 이와 같이 3단계로 구성됩니다.

7 02 Introduction 3-1) R/S-rasagiline 합성 Ponybuhagom
우선 분할과정의 첫 번째인 R/S-rasagiline 합성입니다. 논문에서는 보시는 바와 같이 수산화소듐과 HCl인단아민(명칭), 그리고 프로파르길 벤젠설포네이트를 사용해 R/S-rasagiline을 합성합니다. 이는 극성인 인단아민HCl과 무극성인 프로파르길 벤젠설포네이트와의 반응이므로 반응이 더욱 효과적으로 진행될 수 있도록 상전이촉매인 tetra..을 사용합니다. 이 반응은 SN2 반응이고 메커니즘은 다음과 같습니다. …

8 02 Introduction 3-2) R/S-rasagiline racemic oil과 R,R-tartaric acid의 합성
Ponybuhagom 02 Introduction 3-2) R/S-rasagiline racemic oil과 R,R-tartaric acid의 합성 다음 과정은 R/S-rasagiline 라세미 오일과 R,R-tartaric acid와의 합성을 통해 부분 입체 이성질체를 만드는 것입니다. R/S-rasagiline의 아민기가 타르타르산의 카복실기쪽 수소를 떼어냄으로써 두 가지 부분 입체 이성질체 염을 형성합니다. 한 가지는 R-rasagiline과의 염이고 나머지 하나는 S-rasagiline과의 염입니다.

9 02 Introduction 3-3) 용해도 차를 이용한 침전물 회수
Ponybuhagom 02 Introduction 3-3) 용해도 차를 이용한 침전물 회수 R-rasagiline과 R,R-tartrate salt은 isopropanol/methanol 용매에 덜 녹으며 흰색 침전물이 발생한다. 반면, S-rasagiline과 R,R-tartrate salt은 isopropanol/methanol 용매에 매우 잘 녹아 침전이 거의 발생하지 않는다. 따라서 침전물을 회수해 건조시키면 원하는 R-rasagiline을 얻을 수 있다. 부분 입체 이성질체를 만들었으니 마지막으로 이 둘의 용해도 차이를 이용해 둘을 분리해낼 겁니다.

10 03 EXPERIMENT 실험Ⅰ : R/S-rasagiline의 합성
100mL 둥근바닥플라스크에 5mL 물과 표의 NaOH의 양을 섞는다. PTC - indanamine·HCl 순으로 첨가 후 격렬히 섞는다. propargyl benzenesulfonate를 1시간 동안 10분마다 0.150mL를 가한다. 2시간 동안 저어주고, Rf 값을 활용해 TLC를 확인한다. 반응이 끝나면 40mL brine과 40mL ethyl acetate와 20mL 20%NaOH를 넣고 10분간 격렬히 섞는다. 수성층을 분리 후, 20mL ethyl acetate를 첨가하고 섞는다. 기존의 ethyl acetate 층은 삼각 플라스크에 옮긴다. (3회 반복) 𝑁𝑎 2 𝑆𝑂 4 를 ethyl acetate를 모아둔 삼각 플라스크에 넣고 5분간 기다린다. 200mL 둥근 바닥 플라스크에 옮긴 후 -20℃로 저장한다.

11 03 Experiment 실험Ⅱ : R/S-rasagiline의 정제
실온으로 둥근 바닥플라스크를 가져오고, 30mL의 10% H2SO4를 넣고 강하게 10분 동안 젓는다. 40mL의 물과 40mL의 toluene을 갈색 오일에 첨가하고, 30mL의 10% H2SO4를 넣고 강하 게 10분 동안 젓는다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 층이 분리되면 유기층에 20mL의 물을 넣고 강하게 섞는다. 기존의 수성층은 삼각 플라스크에 옮겨 둔다. (3회 반복) 무극성인 R/S-rasagiline oil이 황산과 반응하여 극성인 암모늄 이온 형태의 생성실온으로 둥근 바닥플라스크를 가져오고, 30mL의 10% H2SO4를 넣고 강하게 10분 동안 젓는다. 물이 형성됩니다. 따라서 이 생성물은 수층에 남아있게 되기 때문에 저희는 수층을 취해야합니다.

12 03 Experiment 실험Ⅱ : R/S-rasagiline의 정제
pH>12될 때까지 20% NaOH를 수성층에 넣고, 10분간 더 젓는다. 분별깔때기에 넣고, 30mL brine과 25mL ethyl acetate를 넣고 흔든다. 수성층은 다시 분별깔때기로 옮겨서 25mL ethyl acetate를 넣고 흔든다. 기존의 ethyl acetate층은 삼각 플라스크에 옮겨 둔다. (3회 반복) Na2SO4를 ethyl acetate에 넣고 5분 기다린다. 용매를 증발시키면, R/S-rasagiline이 포함된 갈색오일을 얻을 수 있다. R/S-rasagiline은 NMR스펙트럼을 찍어둔다

13 03 Experiment 실험Ⅲ : R/S오일로 부터 R-rasagiline 분할
R/S-rasagiline의 무게를 재고 수율을 측정한다. 3.5mL Isopropyl alcohol에 R/S-rasagiline을 녹이고, 필요한 양만큼 R,R-tartaric acid를 넣고 10분간 젓는다. 5mL의 methanol을 넣고 실온에서 15분간 섞어주고 1시간 환류시킨다. 45분동안 실온에 두고, 열을 제거한다. 흰색 고체가 얻어졌다. 분별 깔때기를 통해서, 5-10mL의 차가운 isopropyl alcohol을 넣어주며 고체를 걸러낸다. 고체를 오븐에서 60-70°C를 유지하며 밤새 건조시킨다.

14 03 Experiment 실험Ⅳ : R,R-tartrate salt의 광회전도 측정
건조된 R-rasagiline R,R-tartrate salt의 녹는점을 측정한다 (건조된 염은 매우 얇기 때문에 조심해야 함) 염의 무게를 재고 부분입체이성질체의 수율을 계산한다 5mL의 증류수에 0.15g의 염을 녹이고, 10mL 부피플라스크에 용액을 옮긴다 용액의 농도를 계산한다(용액 g/100mL) 편광계에서 회전도를 구한다 관찰된 회전 : [α]observed 값으로 기록해둔다

15 04 Hazard Ethyl acetate, methanol, toluene, isopropyl alcohol 이들의 증기는 독성이 있고, 피부 및 눈의 자극을 유발하며, 인화성이 있다. 화염을 피하고 장갑과 적절한 눈 보호 장치를 착용해야 한다. 모든 조작은 환기가 잘 되는 후드에서 수행해야 한다. 모든 화학 물질을 취급 할 때는 표준 예방 조치를 따라야 한다.

16 Results and Discussion
05 Results and Discussion 이 실험은 2학년 유기화학 과정에 있는 38명의 학생들과 수행되었다. 이론 0.750g의 indanamine으로부터 0.757g의 R/S오일을 얻는다 실험 -0.208~0.480g의 범위 내에서 R/S오일을 얻었다 -평균적으로는 0.339g을 얻었다 수 율 0.339𝑔 0.757𝑔 ×100=45% 녹는점 실험 : ~ 178.1°C 문헌값 : 175 ~ 177°C

17 Results and Discussion
05 Results and Discussion 광 회전도 실험 c= 1.5g/100mL, l= 1dm, αobserved = +0.49° [α]= ° 1.5𝑔/100𝑚𝑙×1𝑑𝑚 ×100 = 평균 [α] = 문헌값 [α] = +34.3 ×100=91% R이 91% 더 우세하다

18 Results and Discussion
05 Results and Discussion R/S-rasagiline 실험2 - 1H NMR 과 13C NMR

19 05 Results and Discussion

20 06 Conclusion 실험 목표들이 약물 합성이라는 실험 속에서 달성되었다.
친핵 치환, 산-염기 화학 및 카이랄성, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 염 형성에 대한 개념을 실험을 통해 설명하였다. 부분 입체 이성질체는 서로 다른 용해도 특성을 가지며, 용해도 차이를 통해 라셈 혼합물을 분리할 수 있었다. 학생들은 무게 계산, 광회전도 계산, TLC 실험, 산 염기 추출, 녹는점 측정 등을 수행하며 기본적인 실험 기법과 계산법을 익힐 수 있었다. Parkinson 병 치료에 도움이 되는 R,R-tartrate salt of R-rasagiline을 합성하게 되었다.

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23 THANK YOU