화학요법 Chemotherapy.

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1 화학요법 Chemotherapy

2 화학요법 (Chemotherapy) Chemotherapy (화학치료, 화학요법)
Chemotherapeutics (화학치료제, 화학요법제) Chemical compounds that can be used internally for control of infectious diseases Selective toxicity (선택적 독성) 숙주에는 손상을 주지 않고 미생물의 증식만을 선택적으로 억제 화학요법지수 (chemotherapeutic index) 감염증을 치료하는 데 필요한 최소 치료량 생체의 약제에 대한 최대 내량 높아야 ? 낮아야?

3 Chemotherapeutics (화학치료제, 화학요법제)
Cidal agent (살균) Static agent (정균) Synthetic antimicrobial drugs (합성) Antibiotics : Produced by microorganisms (항생물질)

4 Dreams of a ‘Magic Bullet’ Salvarsan – Arsenic compound 606
Paul Ehrlich ( ) 1908 Nobel Prize (with Metchnikoff)

5 Penicillin : A Fortunate Accident Alexander Fleming (1928)
1945 Nobel Prize

6 Alexander Fleming, Howard Florey, Ernst Chain
1943, 페니실린의 정제 및 대량 생산 성공

7 Selman A. Waksman: the Father of Antibiotics
Ukrainian-American ( ) Streptomycin (1943) First antibiotics from ray fungi Streptomyces grieseus Antibiotics 명명 Nobel Prize (1952) Waksman Institute of Microbiology Rutgers University, NJ, USA

8 항미생물 작용 기전 (Mode of Action)
세포벽 합성 저해 (Inhibition of cell wall synthesis ) 단백질 합성 저해 (Inhibition of protein synthesis ) 세포막 기능 억제 (Interfere with the function of cell membrane) 핵산 합성 저해 (Inhibition of nucleic acid synthesis) 대사과정 억제 (Interfere with the metabolic pathway)

9 항미생물 작용 기전 (Mode of Action)
세포벽 합성 저해 (Inhibition of cell wall synthesis ) Bacterial cell wall : Peptidoglycan Penicillin, Cephalosporin, Cycloserine, Bacitracin, Vancomycin 단백질 합성 저해 (Inhibition of protein synthesis ) Protein synthesis : ribosome Procaryotic cell : 70S (30S + 50S) ribosome Eucaryotic cell : 80S (40S + 60S) ribosome * Mitochondrial ribosome : 70S Tetracyclines, Chloramphenicol, Erythromycin, Streptomycin

10 세포막 기능 억제 (Interfere with the function of cell membrane)
Changes in cell permeability (세포막의 투과성 변형) Antifungal : Nystatin, Miconazole, Ketoconazole, Amphotericin B Antibacterial : Polymyxins 핵산 합성 저해 (Inhibition of nucleic acid synthesis) DNA, RNA DNA gyrase – supercoiling of bacterial DNA (not in mammals) Rifampin, Actinomycin, Quinolones

11 대사과정 억제 (Interfere with the metabolic pathway)
Competitive inhibitors of enzyme (효소의 경쟁적 길항제) Analogues of enzyme substrates Sulfa drugs : Sulfanilamide, Sulfonamide Folic acid (엽산) 합성 저해 – 퓨린, 피리미딘 합성 저해 PABA : folic acid (엽산) 합성에 필요 Sulfa drugs : PABA (para-aminobenzoic acid)와 구조 비슷 * Mammals : folic acid 합성하지 않음

12 Synthetic Therapeutic Agents
▪ Sulfa drugs Sulfanilamide, Sulfonamide Analog of p-aminobenzoic acid (PABA, part of folic acid) Blocks the synthesis of folic acid (a nucleic acid precursor) Active in bacteria, but not in higher animals ▪ Isoniazid Nicotinamide analog Effective against Mycobacterium tuberculosis Interfere with the synthesis of mycolic acid cell wall material

13 ▪ 5-Fluorouracil, 5-Bromouracil
Uracil analog, Thymine analogue Anti-cancer activity ▪ Quinolones Interact with bacterial DNA gyrase Prevent supercoiling of bacterial DNA Nalidixic acid, Norfloxacin, Ciprofloxacin Effective against Gram (+) and (-) Treatment of urinary tract infections

14 항생물질 (Antibiotics) Antibiotics 미생물에 의해 생산되는 화학물질로
낮은 농도에서 다른 미생물의 생육을 저해하거나 사멸시킴 천연 항생물질 (Natural antibiotics) 합성 항생물질 (Semisyntheic antibiotics) – chemically modified Penicillin ⇒ methicillin, oxacillin, ampicillin, carbenicillin 항생물질의 구조 (Structures of Antibiotics) β-lactams : penicillins, Cephams Aminoglycosides Macrolides Tetracyclines (Quinolones) …

15 적용 대상에 따라 Antibacterial Antifungal Antiviral Antitumor Antiprotozoan Antihelmintic 적용 범위 ( Spectrum of antimicrobial activity) Broad-spectrum antibiotics (광범위 항생물질) Narrow-spectrum antibiotics . 광범위 항생물질이 항상 좋은가? . 방법은? 항생제 감수성 검사 (antimicrobial susceptibility test)

16 항세균제 (Antibacterial antibiotics)
대부분의 항생물질은 항세균성 왜 세포벽 합성 저해 항생물질? β-lactams, cephams

17 항진균제 (Antifungal antibiotics)
Fungus : eucaryotic Much of fungal cellular machinery is the same as in animals and humans. Many antifungal drugs can be used only for topical (surface) applications. ▪ Ergosterol Inhibitors Ergosterol : fungal cell membrane (cholesterol in animals) Polyenes : bind to ergosterol (Amphotericin B, Nystatin) Azoles and Allylamines : inhibit ergosterol biosynthesis (Miconazole, Fluconazole, Terbenafine) ▪ Inhibitors of fungal cell wall synthesis Polyoxins : inhibit chitin biosynthesis

18 항바이러스제 (Antiviral antibiotics)
Virus : obligate parasite Viruses use the host reproductive and metabolic pathways. Attempts to control viruses with drugs often results in toxicity for the host. Several agents are more toxic for viruses than for the host. ▪ AZT (zidovudine or azidothymidine) Nucleoside analog (dideoxy derivative of thymidine) Inhibit retroviruses such as HIV : inhibit reverse transcription Some level of host toxicity ▪ PI (Protease Inhibitors) for HIV (bind to active site of HIV protease) ▪ Zanamivir (Relenza), Sceltamivir (Tamiflu)

19 약제 내성 (Drug Resistance)
약제 내성의 원인 미생물의 유전적 변이와 순응 약제 내성의 기전 (Resistance Mechanisms) • 항생제의 작용을 받는 구조가 없음 : ex) Mycoplasma • 항생제의 침투 저해 (세포막의 투과성) : ex) Gram(-) vs. Penicillin • 항생제의 구조 변화(분해) : ex) β-lactamase • 경쟁적 길항 물질 생산 : ex) sulfa drugs vs. PABA • 항생제의 작용을 받지 않는 대사경로 도입 • 항생제의 작용을 받는 구조의 변화 • 항생제 배출

20 약제 내성 유전자 (Resistance genes)
▪ Genes on chromosome ▪ Genes on plasmid : easily transferred

21 항생제 내성이 가장 심각한 폐렴구균 국내서 발견, 보건당국 비상
국내 요양기관에 머물거나 병원에 입원한 노인들에게서 전 세계에서 항생제 내성 정도가 가장 심각한 폐렴구균이 발견돼 보건당국에 비상이 걸렸다. 이 폐렴구균은 해외에서도 아직 보고된 사례가 없다. 삼성서울병원 감염내과 강철인 교수팀은 최근 이 같은 내용을 미국 질병관리본부(CDC) 학술지를 통해 발표했다. 미국 CDC가 관련 내용을 자세히 다룰 정도로 내성 정도가 심각한 폐렴구균이 국내에서 확인된 것은 이번이 처음이다. 강철인 교수에 따르면 지난 2011년과 2012년 폐렴구균 보유 환자 510명 중 5명이 기존 치료법에 쓰이던 항생제 8종(페니실린, 세파로스포린, 매크로라이드, 퀴놀론, 클린다마이신, 테트라사이클린, 트리메소프림-설파메톡사졸, 카바페넴)에 전혀 반응을 보이지 않았다. 이들 5명은 일반적으로 폐렴구균 환자에게서 잘 쓰이지 않는 반코마이신이나 리네졸리드 계열 약물 등 2가지 종류의 항생제에만 미약한 반응을 보였다.

22 환자들은 이른바 '광범위 항생제 내성 폐렴구균(이하 광범위 내성 균)'으로 불리는 균을 보유하고 있었다
환자들은 이른바 '광범위 항생제 내성 폐렴구균(이하 광범위 내성 균)'으로 불리는 균을 보유하고 있었다. 환자들의 평균 나이는 71.8세로 뇌혈관 질환과 같은 신경계 질환이나 운동장애 등을 앓고 있었다. 3명은 요양기관에서 2명은 다른 병원에서 각자 석 달여간 항생제를 포함한 치료를 받다 상태가 심각해지자 삼성서울병원으로 전원됐다. 모두 건강 상태가 나쁜 노인이고 장기간 항생제 치료를 받으며 내성균에 노출될 위험을 키웠다는 공통점을 보였다. 특별한 이름 없이 학명으로만 알려진 이 균주는 지금까지 위험하다고 알려진 '다제 내성균' 보다 항생제가 듣지 않는 범위가 넓고 치명적이다. 다제 내성균은 3가지 정도의 항생제에서 내성 반응을 보이지만 이번엔 2개를 뺀 나머지 모두가 반응이 없었다. 환자들 중 1명은 광범위 내성균이 병의 직접 원인이었던 탓에 병원 입원 7일 만에 패혈증으로 숨질 정도로 병세가 빨랐다. 나머지 환자들도 기도 삽관을 했던 호흡기 계통에서 균이 발견돼 언제든 몸 전체로 균이 퍼질 가능성이 높다.

23 강철인 교수는 보고서에서 의료진의 철저한 주의를 당부했다
강철인 교수는 보고서에서 의료진의 철저한 주의를 당부했다. 강철인 교수는 "장기 요양시설처럼 많은 사람들이 모여 생활하는 곳의 환자들을 치료할 때는 광범위 내성균을 보유하고 있을 수 있다는 것을 반드시 염두에 두고 치료에 임해야 한다"고 밝혔다 서울

24 약제 내성의 전파 : Drug Abuse ▪ Inappropriate, extensive use of antimicrobial drug Drugs must be used only for treatment of susceptible diseases Antimicrobial susceptibility test before prescription ▪ Patient noncompliance Drugs must be given in sufficiently high doses and for sufficient lengths of time so that the microbial population is reduced before mutants have a chance to appear ▪ Use of antibiotics as growth-promoting substances in animal feed

25 다중 약제 내성균 (Multiple Drug Resistant Bacteria)
Cross resistance (교차내성) 미생물이 특정 항생제에 대해서 내성을 나타낼 때 그 항생제와 화학적 구조나 작용기전이 유사한 다른 항생제에 대해서도 내성을 나타내는 것 Superbug Common MultiDrug-Resistant Organisms (MDROs) MRSA : Methicillin Resistant Staphylococcus aureus VRSA : Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus (super bug) VRE : Vancomycin Resistant Enterococci

26 Search for New Antimicrobial Drugs
Screening for new antibiotics New analogs of existing antimicrobial compounds Lead compound Automated robotic chemistry methods Computerized drug design Based on the 3D structure