Proton Pump Inhibitors & Risk of Hepatocellular Carcinoma

Presentation on theme: "Proton Pump Inhibitors & Risk of Hepatocellular Carcinoma"— Presentation transcript:

1 Proton Pump Inhibitors & Risk of Hepatocellular Carcinoma
2018년 11월 29일 소화기내과 목요세미나 안녕하십니까 저는 오늘 목요세미나 발표를 맡은 전유경이고, 조은주 선생님께서 좌장으로 지도해주셨습니다. Pf 조은주 / R3 전유경

2 PPI (Proton pump inhibitor)
PPI & Risk of HCC PPI & Risk of HCC PPI (Proton pump inhibitor) Medication for GERD, peptic ulcer disease, NSAID-associated ulcer, and the eradication of H. pylori infection Safety issue of long-term PPI use Introduction PPI는 GERD, peptic ulcer, H.pylori infection에 대한 eradication에 널리 쓰이는 약입니다. 하지만 PPI의 장기치료에서 안전성 논란이 있는데요. Enteric infection, gastric mucosal change, AKI 는 널리 보고되어 있지만 아직 evidence 가 불충분한 complication 도 있습니다. Hypergastrinemia : Induction of hypergastrinemia has been associated with gastric carcinoid tumors in rats, however, these observations are not generalizable to species with gastrin physiology more analogous to humans [61]. While patients treated with omeprazole for up to 11 years have shown some enterochromaffin-like cell hyperplasia, no dysplasia or neoplastic changes have been observed Atropic gastritis : Patients on long-term PPI therapy have a propensity to develop chronic atrophic gastritis. But clinical consequences are uncertain Proton-pump inhibitors: understanding the complications and risks. Malfertheiner P et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol Dec;14(12):

3 Safety issue of long-term PPI use
PPI & Risk of HCC Safety issue of long-term PPI use Hypergastrinemia The median serum gastrin levels were higher in PPI users than PPI non-users (234 vs. 113 pg/mL, p < 0.001) Gastrin receptors have been detected on a variety of tumor cells, and gastrin has trophic effects on the stomach and intestine. Hypergastrinemia is associated with the development of gastric carcinoid tumors. It has also been implicated in the development of colon and pancreatic cancer. Atropic gastritis Atrophic gastritis are associated with an increased risk of gastric adenocarcinoma Introduction PPI 투약군에서 gastrin의 농도가 상승하는 것이 보고되어 있고 gastrin receptor는 다양한 암세포에서 발현이 되어 있고 gastrin이 trophic effect 를 보이는 것으로 알려져있습니다. Hypergastrinemia가 gastric carcinoid tumor의 발생에 영향을 미치며 colon, pancreatic cancer에도 영향을 미칠 가능성이 있을 것으로 보입니다. PPI는 atropic gastritis와도 관련이 있고 atropic gastritis는 gastric adenocarcinoma의 발생 위험을 높일 수 있습니다. Gastrin receptors have been detected on a variety of tumor cells, and gastrin has trophic effects on the stomach and intestine, suggesting that it may have a role in the development of gastrointestinal malignancies. Hypergastrinemia : Induction of hypergastrinemia has been associated with gastric carcinoid tumors in rats, however, these observations are not generalizable to species with gastrin physiology more analogous to humans [61]. While patients treated with omeprazole for up to 11 years have shown some enterochromaffin-like cell hyperplasia, no dysplasia or neoplastic changes have been observed Atropic gastritis : Patients on long-term PPI therapy have a propensity to develop chronic atrophic gastritis. But clinical consequences are uncertain Hypergastrinemia in Long-Term Use of Proton Pump Inhibitors. Shiotani A et al. Digestion. 2018;97(2): Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease : efficacy, safety, and influence on gastric mucosa. Klinkenberg-Knol EC et al. Gastroenterology. 2000;118(4):661.  Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication. Kuipers EJ et al. N Engl J Med. 1996;334(16):1018.  Enterochromaffin-like cell carcinoids of gastric mucosa in rats after life-long inhibition of gastric secretion. Havu N. Digestion. 1986;35.

4 PPI and malignancy Gastric cancer PPI & Risk of HCC Introduction
Systemic review of long-term PPI therapy (3>years) Mean gastrin levels rose to 1 to 3 times the upper limit of the normal range (~100 pg/mL), and an increased prevalence of ECL cell hyperplasia was observed ( %) However, no evidence of neoplastic changes was found. Nested case-control study of ATBC study Those with high gastrin, had an increased risk of gastric non-cardia adenocarcinoma (aOR: 1.92; 95% CI: ) Territory-wide healthcare database of Hong-Kong, , H.pylori eradication therapy PPIs use was associated with an increased gastric cancer risk (HR 2.44, 95% CI ), while H2RA was not (HR 0.72, 95% CI ). PPI를 장기간 사용한 환자들에 대한 systemic review를 보면 정상에 비해 gastrin 농도가 증가되어 있었고 ECL cell hyperplasia 가 더 빈번하였습니다. 이 연구에서 PPI 장기 투약과 neoplastic change에 대한 연관성은 찾지 못하였지만 다른 nested cast-control study 에서 gastrin 이 높은 경우 gastric adenocarcinoma 이 증가한다는 보고가 있었고 홍콩에서 이루어진 healthcare database 를 바탕으로 한 연구에서 PPI 사용시 gastric cancer 의 risk가 올라갈 수 있다는 보고가 있었습니다. PPI와 gastric cancer 간의 인과관계가 RCT 와 같은 방법으로 확실히 증명된 것은 아니나 적응증이 되지 않는 환자에게 장기 투약은 주의해야 할 것으로 보입니다. Systematic review: the effects of long-term proton pump inhibitor use on serum gastrin levels and gastric histology. Aliment Pharmacol Ther Sep;42(6): Lundell L et al. Serum gastrin and cholecystokinin are associated with subsequent development of gastric cancer in a prospective cohort of Finnish smokers. Murphy G et al. Int J Epidemiol Jun 1;46(3): Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori: a population-based study. Cheung KS et al. Gut Jan;67(1):28-35.

5 PPI and malignancy Colorectal cancer Pancreatic cancer
PPI & Risk of HCC Introduction PPI and malignancy Colorectal cancer County Hospital Discharge Registry of Denmark, In a comparison of ever to never or rare users, no evidence was observed of increased risk (OR, 1.11; 95%CI, ). Pancreatic cancer Gastrin can stimulate the growth of human pancreatic cancer cells in culture. County Hospital Discharge Registry of Denmark, PPI use was not associated with an increased risk of pancreatic cancer(OR, 1.04; 95%CI, ). Korean National Health Insurance Corporation, PPI users exceeding 60 DDDs were at a higher risk of pancreatic cancer compared with non-users (HR, 1.34; 95% CI, 1.04–1.72). colorectal cancer 의 경우 덴마크에서 이루어진 연구에 의하면 PPI 사용이 암 발생률을 높인다는 증거를 찾지 못하였습니다. 누드마우스에 이식된 human pancreatic cancer cell 에 대해 gastrin 을 처리하였을 때 tumor volume 증가가 더 촉진되었고 gastrin receptor antagonist 를 처리하였을 때 tumor volume이 거의 증가하지 못하였습니다. Hospital registry 와 healthcare database 를 바탕으로 한 연구에서는 PPI 와 pancreatic cancer 간에 일관되지 못한 결과가 보고되었습니다. Figure 1 : tumor volumes of PANC-1 tumor transplanted to athymic nude mice Pentagastrin = gastrin, L = gastrin receptor antagonist Proton pump inhibitor use and risk of colorectal cancer: a population-based, case-control study. Robertson DJ et al. Gastroenterology Sep;133(3): Identification of gastrin as a growth peptide in human pancreatic cancer. Smith JP et al. Am J Physiol Jan;268(1 Pt 2):R Use of proton pump inhibitors and risk of pancreatic cancer. Hicks B et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf Aug;27(8): Association between proton pump inhibitor use and the risk of pancreatic cancer: A Korean nationwide cohort study. Hwang IC et al. PLoS One Sep 12;13(9)

6 PPI and HCC? PPI & Risk of HCC
PPIs use in patients with cirrhosis might increase the risk of development of SBP. Translocation of bacteria to the liver, where they exacerbated hepatic inflammation and facilitated the development of liver fibrosis, a critical factor of hepatic carcinogenesis. Introduction 그렇다면 PPI와 HCC와의 관계에 대한 선행연구에 대해 살펴보았습니다. PPI는 위의 pH를 높여서 enteric bacteria의 transmission을 촉진시켜 LC 환자에서 SBP risk 를 높인다는 여러 연구들이 있습니다. Bacterial translocation 은 hepatic inflammation, fibrosis 를 촉진시켜 결국 cancer 를 유발할 수 있습니다. Tissue 수준의 연구에서 HCC 는 gastrin receptor 인 CCK-BR의 expression 이 높아져있으며 circulating gastrin 에 의해 자극을 받아 tumor proliferation 이 증가할 수 있습니다. 직접적인 증거는 없으나 PPI 로 인해 hypergastrinemia가 발생하면 cancer proliferation 이 촉진되어 HCC risk 가 더 증가할 수도 있습니다. Table 1 : PREVALENCE OF PROTON PUMP INHIBITOR USE IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS AS EVIDENCED IN RECENT STUDIES INVESTIGATING THE ASSOCIATION BETWEEN PROTON PUMP INHIBITORS AND SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS HCC express CCK-BR which is theoretically capable of responding not only to circulating “endocrine” forms of gastrin. CCK-BR Metastatic gastrinoma Normal liver HCC Use of Proton Pump Inhibitors in Chronic Liver Diseases. Darrick KL et al. CLD 2017 Dec;10(6) : Expression and processing of gastrin in hepatocellular carcinoma, fibrolamellar carcinoma and cholangiocarcinoma. Caplin M et al. J Hepatol Mar;30(3):

7 PPI & Risk of HCC 첫번째 논문은 2018년 9월 hepatology에 개재된 논문입니다.

8 Methods Results Data source Study subjects
Proton Pump Inhibitors and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B or C Methods Results Data source LHID (Longitudinal Health Insurance Database) maintained by the Taiwan NHI (National Health Research Institute) NHI program covers more than 99% of the 23 million residents. LHID contains all individual claims from NHI registry since 1995. LHID data includes all ambulatory visits, hospital admissions, treatments & medications Study subjects Patients who had been diagnosed with HBV or HCV infection on 3 or more ambulatory care claims or in an inpatients setting. HBV : ICD-9-CM 070.2, 070.3, V02.61 HCV : ICD-9-CM , , , , V0.62 HBV or HCV patients were followed up until development of HCC, death or end of study HCC : ICD-9-CM 155.0, 155.2 Exclusion criteria Dual HBV & HCV infection Diagnosed with other form of cancers within 1 year before the cohort entry date (ICD-9-CM ) F/U duration <1 year PPIs use before 2003 Diagnosed with HCC before 2003 or within 1 year of the cohort entry date Diagnosed with HCC after using PPIs for less than 1 year Discussions 타이완 국민건강보험에는 타이완 국민의 99%가 가입되어 있으며 LHID 는 1995년부터 NHI 에 등록된 모든 환자들의 외래, 입원기록, 치료, 처방약을 포함하고 있습니다. HBV 나 HCV infection으로 상병명이 등록된 환자를 대상으로 하였으며 HCC 로 진단되거나 사망하거나 연구 종료시점까지 FU 하였습니다. HCC로 진단받은 것도 HCC 상병이 등록된 것을 기준으로 하였습니다. 이와 같은 exclusion criteria를 적용하였습니다.

9 PPI exposure Methods Results
Proton Pump Inhibitors and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B or C Methods Results PPI exposure ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) : A02BC PPI prescription Reimbursed for 4 months in patients with peptic ulcer or reflux esophagitis (LA A or B) and for 12 months in those with reflux esophagitis (LA C or D) Duration of PPI use Prescription information in NHI claims data. Type of PPI Esomeprazole, Dexlansoprazole, Lansoprazole, Omeprazole, Pantoprazole, Rabeprazole Dosage of PPI DDD (Defined Daily Dose) Established by WHO as the average maintenance dose per day for a drug used for its main indication in adults. cDDD (cumulative DDD) “PPI use” : ≥28 cDDD cDDD , cDDD , cDDD ≥365 “no PPI use” : <28 cDDD Discussions PPI 투약기록은 ATC 데이터베이스에서 얻었고, 투약기간은 처방기록을 참고하였고 포함된 PPI 약제는 이와 같습니다. PPI 투약용량은 DDD 라는 개념을 사용하였는데 DDD는 WHO에서 권고하는 성인에서의 평균 하루 유지용량을 말합니다. Cumulative DDD가 28 이상인 경우 PPI 투약군으로 삼았고 28 미만인 경우 PPI 비투약군으로 삼았습니다.

10 HCC risk analysis Statistical analysis
Proton Pump Inhibitors and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B or C Methods HCC risk analysis Primary outcome : Occurrence of HCC Definition : An ambulatory or admission to a hospital for HCC while or after taking PPI HCC diagnosis : Certification in RCIP (Registry for Catastrophic Illness Patients) Statistical analysis PSM (Propensity Score Matching) Covariates : age, gender, year of cohort entry, F/U time, coexisting medical conditions, medications Caliper method, 1:1 matching ratio Cumulative incidence of HCC : Kaplan-Meier method, log-rank test HR for occurrence of HCC : Cox proportional hazard regression with robust variance estimation Results Discussions Primary outcome 으로 HCC occurrence 를 삼았고 PPI 를 투약하고 있거나 투약한 후에 HCC 로 인해 외래에 방문하거나 입원한 것으로 정의하였습니다. HCC 의 진단여부는 RCIP에 등록된 것을 기준으로 하였습니다. 이 연구에서는 selection bias를 줄이기 위해 propensity score matching 을 사용하였고 HCC의 cumulative incidence 를 구하는데 케플란-메이어, 로그-랭크를 사용하였습니다. PPI 이외에 다른 변수의 영향도 고려하기 위해 Cox proportional hazard regression 를 사용하였습니다. =========== PSM : selection bias, endogeneity (내생성)의 문제를 최소화하고자 도입 Caliper methods : PPI use group의 propensity score의 일정범위에 들어오는 no PPI use group 중에서 가장 가까운 case를 매칭

11 NHI enrollees diagnosed with HBV or HCV during 2003-2013 (n=48,844)
Proton Pump Inhibitors and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B or C Methods Study flow chart NHI enrollees diagnosed with HBV or HCV during (n=48,844) Excluded : Patients both diagnosed with HBV and HCV (n=4,391) Prior other cancers within 365 days before the cohort entry data (n=889) NHI enrolled <12 months (n=315) HCC before yr of 2003 (n=394) PPIs use before yr of 2003 (n=2,338) Duration between initial PPI use/cohort entry date and HCC occurrence <12 months (n=5,161) Study cohort (n=35,356) HBV (n=28,335), HCV (n=7,021) PPIs use HBV (n=5,606), HCV (n=1,931) No PPIs use HBV (n=22,729), HCV (n=5,090) Propensity score matching Study cohort (n=14,984) HBV (n=11,154), HCV (n=3,830) PPIs use (n=7,492) HBV (n=5,577), HCV (n=1,915) No PPIs use (n=7,492) HBV (n=5,577), HCV (n=1,915) Results Discussions 앞서 말씀드린 method 를 도식화한 것으로 년 동안 HBV 나 HCV 로 진단받은 환자 중 exclusion criteria 에 속하는 환자들을 제외하고 study cohort 를 확보하였습니다. 그리고나서 PPI 투약군과 PPI 비투약군으로 나누어 propensity score matching 을 하였습니다.

12 Baseline characteristics
Proton Pump Inhibitors and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B or C Baseline characteristics HBV cohort (n=11,154) HCV cohort (n=3,830) No PPI, N (%) PPI, N (%) Total 5,577 (100) 1,915 (100) Gender Male 3,462 (62.1) 3,421 (61.3) 906 (47.3) 922 (48.1) Female 2,115 (37.9) 2,156 (38.7) 1,009 (52.7) 993 (51.9) Age Age at cohort entry, mean(SD) 48.9 (13.9) 48.9 (12.8) 58.9 (14.4) 59.0 (13.7) 0-29 463 (8.3) 371 (6.7) 39 (2.0) 41 (2.1) 30-39 1,095 (19.6) 1,098 (19.7) 152 (7.9) 140 (7.3) 40-49 1,447 (25.9) 1,582 (28.4) 307 (16.0) 302 (15.8) 50-59 1,416 (25.4) 1,475 (26.4) 466 (24.3) 443 (23.1) 60-69 750 (13.4) 708 (12.7) 464 (24.2) 70-79 312 (5.6) 285 (5.1) 353 (18.4) 373 (19.5) 80-89 88 (1.6) 57 (1.0) 122 (6.4) 89 (4.6) 90-100 6 (0.1) 1 (0.0) 12 (0.6) 6 (0.3) F/U time, month, mean(SD) 56.3 (30.3) 56.6 (30.4) 55.0 (32.4) 56.3 (30.7) Year of cohort entry 2003 129 (2.3) 162 (2.9) 51 (2.7) 61 (3.2) 2004 284 (5.1) 304 (5.5) 94 (4.9) 106 (5.5) 2005 320 (5.7) 326 (5.8) 149 (7.8) 155 (8.1) 2006 467 (8.4) 464 (8.3) 175 (9.1) 183 (9.6) 2007 612 (11.0) 583 (10.5) 195 (10.2) 187 (9.8) 2008 645 (11.6) 649 (11.6) 234 (12.2) 2009 720 (12.9) 755 (13.5) 245 (12.8) 2010 765 (13.7) 730 (13.1) 255 (13.3) 248 (13.0) 2011 815 (14.7) 793 (14.2) 264 (13.8) 258 (13.5) 2012 820 (14.7) 811 (14.5) 58 (13.5) Methods Results Discussions 연구에 참여한 환자들의 baseline characteristics 입니다. 남자의 비율이 조금 더 높았고 HBV cohort 의 평균 연령은 대략 49세, HCV cohort 의 평균 연령은 대략 59세 이었습니다.

13 Proton Pump Inhibitors and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B or C Methods HBV cohort (n=11,154) HCV cohort (n=3,830) No PPI PPI N (%) Total 5,577 (100) 1,915 (100) Hepatic decompensation 47 (0.8) 202 (3.6) 35 (1.8) 131 (6.8) Comorbidity (yes) Cirrhosis 154 (2.8) 203 (3.6) 115 (6.0) 144 (7.5) NAFLD 79 (1.4) 81 (1.5) 48 (2.5) 49 (2.6) Alcoholic liver disease 96 (1.7) 120 (2.2) 54 (2.8) Hypertension 818 (14.7) 800 (14.3) 590 (30.8) 574 (30.0) Chronic kidney disease 142 (2.5) 143 (2.6) 110 (5.7) 133 (6.9) Hyperlipidemia 604 (10.8) 576 (10.3) 238 (12.4) Diabetes 508 (9.1) 500 (9.0) 358 (18.7) 370 (19.3) Concomitant medication (yes) Interferon/Nucleos(t)ides 95 (1.7) 78 (1.4) 19 (1.0) 17 (0.9) Non-aspirin NSAID 4,327 (77.6) 4,316 (77.4) 1,584 (82.7) 1,596 (83.3) H2R blocker 1,828 (32.8) 1,854 (33.2) 829 (43.3) 841 (43.9) aspirin 706 (12.7) 697 (12.5) 509 (26.6) 512 (26.7) Statin 315 (5.6) 310 (5.6) 142 (7.4) 139 (7.3) Fibrate 82 (1.5) 77 (1.4) 43 (2.2) Insulines 153 (2.7) 162 (2.9) 126 (6.6) 138 (7.2) Metformin 358 (6.4) 348 (6.2) 229 (12.0) 230 (12.0) Results Discussions HBV, HCV cohort 둘다에서 comorbidity 를 가진 비율은 비슷하였고 NSAID를 가장 많이 처방받고 있었습니다.

14 PPI use and Risk of HCC Methods Results
Proton Pump Inhibitors and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B or C Methods PPI use and Risk of HCC Results Cumulative incidence rates of HCC development Discussions Non-PPI user Non-PPI user P=.559 HBV cohort P=.3222 HCV cohort PPI user PPI user 간세포 암 발병 이전의 사망에 대해 보정한 후 살펴본 cumulative incidence rate 는 되려 PPI 투약군이 PPI 비투약군보다 HCC incidence 가 낮았고 유의미한 차이를 보이지 않았습니다.

15 PPI use and Risk of HCC Methods Results
Proton Pump Inhibitors and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B or C PPI use and Risk of HCC Methods n F/U time, median(IQR), months Person month No of event IR per 1000 person-months (95%CI) IRR (95%CI) HR (95%CI) with competing risks P-value aHR (95%CI) with competing risks HBV cohort 11,154 53 (31-78) 629,624 237 0.38 ( ) No PPI use 5,577 53 (31-79) 314,192 103 0.33 ( ) 1.00 .27 .18 PPI use 3 (31-78) 315,432 134 0.42 ( ) 1.30 ( ) 0.84 ( ) 1.25 ( ) cDDD 0-27 .47 .14 28-119 2,034 49 (27-76) 110,719 49 0.4 ( ) 1.3 ( ) 0.80 ( ) 1.28 ( ) 1,868 49 (29-74) 99,740 46 0.4 ( ) 1.41 ( ) 0.9 ( ) 1.34 ( ) ≥365 1,675 61 (38-85) 104,973 39 0.37 ( ) 1.13 ( ) 0.75 ( ) 0.77 ( ) HCV cohort 3,830 51 (30-78) 213,486 0.99 ( ) 1,915 51 (29-77) 105,699 96 0.91 ( ) .89 .25 52 (30-79) 107,787 115 1.07 ( ) 1.17 ( ) 0.98 ( ) 1.19 ( ) .17 .08 562 49 (27-74) 30,094 36 1.20 ( ) 1.32 ( ) 1.15 ( ) 1.44 ( ) 607 46 (26-73) 31,695 24 0.76 ( ) 0.83 ( ) 0.63 ( ) 0.78 ( ) 746 60 (36-86) 45,998 55 1.20 ( ) 1.32 ( ) 1.07 ( ) 1.32 ( ) Results Discussions PPI 투약에 따른 HCC 발생에 대한 hazard ratio 를 구한 표입니다. HBV cohort 에서 PPI 투약의 adjusted hazard ratio 는 1.25, HCV cohort 에서는 1.19 이었고 Cumulative DDD 를 사용하여 PPI 투약량에 따른 HCC incidence 에 대한 dose-response rate effect 도 없었습니다. IR=incidence rate, IRR=incidence rate ratio, IQR=interquartile range(사분범위, 중간 50%의 데이터들이 흩어진 정도, IQR = Q3-Q1)

16 Subgroup analysis Stratified by status of hepatic decompensation
Proton Pump Inhibitors and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B or C Subgroup analysis Stratified by status of hepatic decompensation Methods Results n F/U time, median(IQR), months Person month No of event IR per 1000 person-months (95%CI) IRR (95%CI) aHR (95%CI) with competing risks P-value HBV cohort With hepatic decompensation 249 53 (29-80) 14,046 29 2.06 ( ) No PPI use 47 56 (24-81) 2,597 5 1.93 ( ) 1.00 .09 PPI use 202 53 (31-80) 11,449 24 2.10 ( ) 1.09 ( ) 0.39 ( ) cDDD 0-27 .010 28-119 31 53 (29-79) 1,772 6 3.39 ( ) 1.76 ( ) 0.47 ( ) 57 39 (28-67) 2,792 9 3.22( ) 1.67 ( ) 1.52 ( ) ≥365 144 59 (33-82) 6,885 1.31 ( ) 0.68 ( ) 0.20 ( ) W/o hepatic decompensation 10,905 53 (31-79) 615,578 208 0.34 ( ) 5,530 311,595 98 0.31 ( ) .25 5,375 53 (31-78) 303,983 110 0.36 ( ) 1.15 ( ) 1.19 ( ) .06 2,003 48 (27-76) 108,947 43 0.39 ( ) 1.25 ( ) 1.45 ( ) 1,811 49 (29-74) 96,948 37 0.38 ( ) 1.21 ( ) 1.42 ( ) 1,561 61 (38-85) 98,088 30 0.31 ( ) 0.97 ( ) 0.81 ( ) Discussions Hepatic decompensation에 따라 subgroup analysis를 하였고 HBV 코호트와 / HCV 코호트에서 PPI 투약군에서 HCC 발생이 더 증가하지 않았고 dose-response relation 도 발견되지 않았습니다.

17 Subgroup analysis Stratified by status of hepatic decompensation
Proton Pump Inhibitors and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B or C Subgroup analysis Stratified by status of hepatic decompensation Methods Results n F/U time, median(IQR), months Person month No of event IR per 1000 person-months (95%CI) IRR (95%CI) aHR (95%CI) with competing risks P-value HCV cohort With hepatic decompensation 166 51 (33-73) 9,284 21 2.26 ( ) No PPI use 35 43 (37-71) 1,848 5 2.71 ( ) 1.00 .80 PPI use 131 52 (31-79) 7,436 16 2.15 ( ) 0.80 ( ) 1.21 ( ) cDDD 0-27 .84 28-119 46 (29-73) 1,145 4 3.49 ( ) 1.29 ( ) 2.33 ( ) 26 50 (32-66) 1,281 2 1.56 ( ) 0.58 ( ) 1.28 ( ) ≥365 84 54 (33-86) 5,010 10 2.00 ( ) 0.74 ( ) 1.04 ( ) W/o hepatic decompensation 1,880 51 (29-77) 103,851 91 0.88 ( ) .23 1,784 52 (30-79) 100,351 99 0.99 ( ) 1.13 ( ) 1.21 ( ) .08 541 49 (27-74) 28,949 32 1.11 ( ) 1.26 ( ) 1.41 ( ) 581 45 (26-75) 30,414 22 0.72 ( ) 0.83 ( ) 0.76 ( ) 662 61 (37-86) 40,988 45 1.10 ( ) 1.25 ( ) 1.40 ( ) Discussions

18 Proton Pump Inhibitors and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B or C Subgroup analysis Association between PPI use and HCC risk after stratifying for base characteristics, comorbidities, and medications Methods Results HBV cohort Discussions 나이, 성별, 동반질환, 병용약제에 대해 subgroup analysis를 하였고 PPI 투약군에서 의미있는 수준으로 HCC incidence 가 증가하지 않았습니다.

19 Proton Pump Inhibitors and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B or C Subgroup analysis Association between PPI use and HCC risk after stratifying for base characteristics, comorbidities, and medications Methods Results Discussions HCV cohort

20 Conclusion Strength Limitation Methods Results
Proton Pump Inhibitors and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B or C Methods Conclusion No association between PPI use and the risk of developing HCC among patients with chronic HBV or HCV infections. No dose-dependent effects of PPI use on the risk of developing HCC. Supgroup analysis (hepatic decompensation, comorbidities, and medications) did not reveal any correlation between PPI use and the risk of developing HCC. Strength A large, nationwide polpulation-based sample Taiwan NHI database Out-patient visits, hospital admissions, prescriptions, disease, and vital status 98% of the 23 million population Strict exclusion criteria, propensity score matching, inverse probability of treatment weighting (IPTW) Limitation Database doses not have some risk factors of HCC (smoking, alcohol, family history, obesity) No information about over-the-counter PPIs or medication compliance Results Discussions 결론적으로 chronic HBV, HCV 환자에서 PPI 는 HCC 의 risk를 높이지 않습니다. 이 결과는 dose-response relation 을 알아본 분석과 subgroup analysis 에서도 비슷한 경향을 보였습니다. 이 연구는 타이완의 국민건강보험 데이터를 사용하여 large, population-based sample을 갖고 연구를 하였으며 엄격한 exclusion criteria, propensity score matching, inverse probability of treatment weighting 방법을 사용하였다는 장점이 있습니다. 하지만 observational study 로서 배제하지 못한 교란변수나 protopathic bias 가 있을 위험이 높을 수 밖에 없습니다. HCC의 risk factor 로서 작용할 수 있는 smoking, alcohol, obesity, 가족력과 같은 변수들이 보정되지 않았고 현실적으로 국민건강보험 데이터에서 이자료를 얻을 수 없습니다. 또 처방전 없이 PPI를 산 경우가 제외되어 있으며, PPI의 처방만 반영되어 있어서, drug compliance에 따라 실제 투약여부는 확인할 수 없습니다. Propensity score (PS) : 관찰대상자가 가지고 있는 여러가지 변수를 고려하여 실험군, 대조군으로 구분할 대 각 집단으로 배정될 조건부 확률. 즉 다시말하면 관찰된 특성 변수들의 집한을 가진 어떤 개체가 treated 될 확률로 정의할 수 있음. PS 산출방식 : 보고자 하는 주요 설명변수들 간에 분포 차이를 유발하는 공변수들 / 종속변수는 제외 Propensitiy score matching : 여러개의 특성변수들을 이용에 각 관측대상의 PS 값을 산출하고 실험군과 대조군에 포함된 관측대상에서 가장 가까운 PS 값을 가진 대상자를 짝지어준다. IPTW : 회귀모형에 관측대상의 기여도에 따라 weight를 부과하는 방식에 propensity score 를 이용하는 것이다. IPTW는 실험군의 가중치에 1/PS, 대조군의 가중치에 1/(1-PS)로 가중치를 주는 것 PS matching 의 장단점 Selection bias 를 줄일 수 있음 보정해야할 covariate 가 많고 주요 설명변수 이외에 위험요인, 교란요인이 3개 이상일 경우 유용 실험군, 대조군을 매칭할 때 관측대상의 규모가 줄어드므로 상당히 많은 샘플이 필요함. PS 산출시 부적절한 covariation 이 포함된다면 효율성이 떨어짐. Ref : 타이완에서는 : EGD or barium study에서 reflux esophagitis or peptic ulcer disease가 확인되어야 PPI가 4개월 혹은 12개월동안 보험이 됨.

21 PPI & Risk of HCC 두번째 논문은 2018년 6월 AP & T에 개재된 논문입니다.
Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma, Shao YJ et al, Aliment Pharmacol Ther. 2018

22 Selection of cases and controls
Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma Methods Data sourse Nested case-control study by Taiwan NHIRD Study cohort Patients who were enrolled in NHIRD between 2000 and 2013 Exclusion criteria Age <20 year at time of enrollment Any diagnosis of cancer, viral hepatitis or cirrhosis before 2002 Any anti-viral therapy for hepatitis throughout study period PPI prescription before 2001 <365 days of database F/U or <180 days of database F/U after 1st dose of PPI Total 3,826,254 patients were included. Selection of cases and controls HCC group Diagnosis of HCC at least 1 year after beginning of F/U HCC diagnosis : ICD-9-CM 155.0 Control group Incidence density sampling Results Discussions 본 연구도 첫번째 연구처럼 타이완의 국민건강보험에서 얻은 자료를 바탕으로 하였습니다. 년 국민건강보험에 등록된 환자를 대상으로 exclusion criteria에 드는 환자들을 제외하고 얻은 380 만명의 환자를 모았습니다. 이 중 HCC group은 F/U 을 시작한 시점으로부터 적어도 1년 후 HCC 진단을 받은 환자들을 뽑았고 HCC 진단은 HCC 진단명이 등록된 것을 기준으로 삼았습니다. Control group 을 뽑는데는 incidence density sampling 을 사용하였습니다.

23 Exposure to PPIs ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) Type of PPI
Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma Methods Exposure to PPIs ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) Type of PPI Esomeprazole, Dexlansoprazole, Lansoprazole, Omeprazole, Pantoprazole, Rabeprazole Periods of PPI exposure Index date : date of 1st PPI prescription Exposure window : Interval from the index date through 1yr prior to cancer diagnosis DDD (defined daily dose) cDDD (cumulative DDD) “PPI use” : >28 cDDD cDDD , cDDD , cDDD , cDDD >300 “no PPI use” : ≤28 cDDD Results Discussions 첫번째 연구와 마찬가지로 PPI 투약기록은 ATC 데이터베이스에서 얻었고 첫번째 연구와 동일한 종류의 PPI가 포함되었습니다. Index date 를 처음 PPI 가 처방된 날짜로 삼았고 exposure window 를 1년으로 삼았습니다. Dose-response relation 에 대해 알아보는데 첫번째 연구와 마찬가지로 cumulative DDD 를 사용하였습니다.

24 Statistical analysis Study covariates Methods Results χ₂ test, t test
Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma Methods Statistical analysis χ₂ test, t test Conditional logistic regression Cochran-Armitage trend test Study covariates Medical conditions HTN, diabetes hyperlipidemia, COPD, ACS, cerebrovascular accident peptic ulcer disease, GERD cirrhosis Medication H.pylori eradication H2R blocker Aspirin, NSAID Statin, Metformin Charlson comorbidity index (2 yrs prior to cohort entry day) Results Discussions 공변량으로 아래와 같은 동반질환, 병용약제, charlson comorbidity index 를 삼았습니다.

25 Baseline characteristics
Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma Baseline characteristics Methods Results Discussions 각각 2만 9천 여명의 HCC case 와 matched control case 를 확보하였습니다. Control case 보다 HCC case에서 동반질환이 더 많고 병용약물이 더 많았으며 높은 charlson comorbidity index 를 가진 환자의 비율이 많았습니다.

26 Risk of HCC Methods Results
Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma Risk of HCC Methods HCC group Control group PPI use >28 cDDD, N(%) 2,448 (8.23%) 7,374 (2.66%) Results Discussions aOR was estimated from multivariate conditional logistic regression. Other covariates included in the model were HTN, DM, COPD, ACS, cerebrovascular accident, peptic ulcer disease, GERD, cirrhosis, hyperlipidemia HCC group에서 28 cDDD 이상인 환자의 비율은 8% 였고, control group에서는 3% 정도였고 이들의 adjusted OR 는 2.86 이었습니다. DM, GERD, cirrhosis를 갖고 있거나 H.pylori 제균치료를 받은 경우, H2 receptor blocker 를 사용하는 경우 HCC risk 가 더 높았습니다. 또한 PPI 의 cumulative dose 가 많을수록 HCC risk 가 높았습니다. aOR was estimated using conditional logistic regression adjusted for other covariates listed in the table

27 Matching by potential confounders
Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma Matching by potential confounders Methods Results Discussions Subpopulation analysis를 하였을 때 대부분에서 HCC group에서 PPI user 의 비율이 더 높은 경향을 보였습니다.

28 Sensitivity analysis Hypothetical unmeasured confounder
Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma Sensitivity analysis Hypothetical unmeasured confounder The risk of HCC remained higher in PPI users Methods Results Discussions Prevalence in patients with PPI, % without PPI, % Risk of HCC adjusted for unmeasured confounder (95% CI) Unmeasured confounder OR 1.30 confounder OR 2.00 confounder OR 2.50 10 60 2.35 (2.21, 2.50) 1.63 (1.53, 1.73) 1.31 (1.23, 1.39) 40 2.28 (2.33, 2.64) 1.86 (1.75, 1.97) 1.55 (1.46, 1.65) 20 2.62 (2.46, 2.78) 2.17 (2.04, 2.30) 1.91 (1.80, 2.03) 2.29 (2.15, 2.43) 1.49 (1.40, 1.58) 1.16 (1.09, 1.23) 2.41 (2.27, 2.56) 1.70 (1.60, 1.81) 1.38 (1.29, 1.46) 2.55 (2.39, 2.71) 1.99 (1.87, 2.11) 1.69 (1.59, 1.80) 30 2.22 (2.09, 2.36) 1.04 (0.98, 1.10) 2.34 (2.20, 2.49) 1.57 (1.48, 1.67) 1.23 (1.16, 1.31) 2.48 (2.33, 2.63) 1.83 (1.72, 1.95) 1.52 (1.43, 1.61) Sensitivity analysis로 연구자들이 찾지 못한 교란변수에 대해 보정하기 위해 모종의 교란변수가 PPI user에서는 10, 20, 30%로 발생하고 PPI 비투약군에서는 20, 40, 60% 발생한다고 보았을 때 HCC에 대한 OR 를 구하였습니다. 만약 어떤 risk factor 의 PPI 투약군에서 prevalence 가 20% 이고 PPI 비투약군에서 prevalence 가 40%라고 가정하고 이 risk factor 로 인해 HCC가 발생할 위험도가 2배 증가한다고 하면 이 경우 PPI 투약군의 HCC 발생에 대한 hazard ratio 는 1.70이 됩니다. 이 표에서 전반적으로 hazard ratio가 1보다 높은 것을 알 수 있습니다. 그리고 HCC 이외 다른 암종에서 같은 방법으로 분석을 하였고 kidney cancer 와 head & neck cancer 는 PPI 투약군에서 더 발생 위험률이 증가하지 않았습니다. 타이완에서 남자의 smoking prevalence 40%, 여자 5% / obesity (BMI 27이상) 20% * Table 2 : Adjusted odds ratio was estimated using multivariate conditional logistic regression. The base model included cirrhosis, hypertension, diabetes, chronic obstructive pulmonary disease, acute coronary syndrome, cerebrovascular accident, peptic ulcer disease, gastroesophageal reflux disease, hyperlipidemia, H. pylori eradication therapy, H2-receptor antagonists, aspirin, and NSAIDs. 민감도분석(sensitivity analysis) 민감도 분석은 메타분석의 결과가 각 단계에서 행해진 결정사항 이나, 가정들을 변화시킴으로써 쉽게 변화되는지를 파악하고자 하 는 분석이다[2]. 가정들에서의 결정사항이나, 가정들을 변화시켰을 때에도 결과의 변화가 민감하지 않다면(robust) 우리는 그 결과를 더욱 신뢰할 수 있기 때문이다. 출판되지 않은 연구, 질이 낮은 연구, 결측 값 등을 제외시킨 후 결과들이 변하는지 확인함으로써, 민감 도 분석을 행하게 된다 Negative control analyses : effect of PPI on other cancers Kidney cancer, head & neck cancer Cancer type No of Cases No of Controls Adjusted Odds Ratio (95% CI) Kidney cancer 32,957 329,408 0.99 (0.97–1.03) Head and neck cancer 12,464 123,476 0.93 (0.82–1.01)

29 Conclusion Strength Limitation Methods Results
Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma Methods Conclusion PPI use was associated with higher risk of HCC relative to non-PPI use. Increased risk was associated with PPI dose. Strength Large patient cohort study with a long F/U duration Incidence density sampling method, nested case-control design Confounder-matching & sensitivity analysis 2 negative control analyses Limitation No information about over-the-counter PPIs or medication compliance No information on several factors : smoking, alcohol, dietary habits, BMI, family history of HCC Results Discussions 이 연구에서는 PPI 투약군에서 HCC 의 위험도가 높아진다는 것을 보여주었고 PPI 의 cumulative DDD 가 높을 수록 HCC risk 도 높아졌습니다. 이 연구는 타이완의 국민건강보험 데이터를 사용한 국가단위의 큰 연구대상을 삼았으며 다양한 방법을 사용하여 bias를 줄이려는 시도를 하였습니다. 하지만 앞선 연구와 마찬가지로 drug compliance 나 smoking, alcohol, 식습관, 가족력 등 건강보험자료에 누락된 정보들이 연구 결과에 영향을 미쳤을 것입니다.

30 Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma
Viral load and liver injury have significant impacts on carcinogenesis in viral hepatitis patients. Association between PPI exposure and risk of HCC would be substantially smaller in virally induced HCC population. Methods Results Discussions 첫번째 논문 관련한 비평적 읽기 한국의 2002~2013년까지의 NHIS 데이터베이스를 바탕으로 HCC 발생에 대한 risk factor에 대한 hazard ratio를 구한 자료를 보면, HBV, HCV infection은 smoking, alcohol use, BMI, DM에 비해 훨씬 hazard ratio가 높음을 알 수 있습니다. HBV, HCV infection라는 강력한 risk factor 가 uncontrolled confounding bias 로 작용하여 HCC 에 대한 PPI의 영향력을 파악하기 어려울 것입니다. 그리고 cirrhosis 도 HCC의 주로 risk factor 로 작용하는데 cirrhosis 의 영향력을 제대로 배제하지 못했습니다. Risk factors for hepatocellular carcinoma by age, sex, and liver disorder status: A prospective cohort study in Korea. Yi SW et al. Cancer Jul 1;124(13):

31 Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma
Further discussion Patients in HCC cases seems that they have multiple chronic medical conditions in an individual which could be associated with GERD or peptic ulcer disease. Patients in HCC cases are more likely to exposed to polypharmacy including aspirin, NSAID. AP&T 연구에 포함된 환자들의 base characteristics를 보면 HCC case에 포함된 환자들이 동반질환을 더 많이 갖고 있으며 charlson comorbidity index도 더 높은 편입니다. 또 HCC case 환자들이 Metformin을 제외한 모든 약제들을 더 많이 처방받았고 이들 중에는 peptic ulcer의 risk factor인 NSAID, aspirin도 있습니다. 이를 보면 처음부터 HCC case 의 환자들과 control case 의 환자들의 characteristics 에 차이가 있고 이 차이로 인해 HCC 발생 위험도가 달라질 수 있습니다.

32 Residual unmeasured and unknown confounding bias
Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma Methods Residual unmeasured and unknown confounding bias Confounding bias Require detailed information on clinical parameters, and lifestyles Often not measured in Large healthcare databases Researchers should have considered that some risk factors of HCC could affect the study as uncontrolled or unmeasured confounding factors. Risk factors of HCC Results Discussions Protopathic bias : HCC 환자들은 ascite가 많고 복부압력에 의해 reflux가 쉽게 일어날 수 있다. 이로 인해 reflux Sx이 발생하게 되고 PPI를 처방한 것일 수 있다. HCC로 인한 증상으로 인해 PPI를 처방받은 것인데 PPI의 처방을 시작한 시점이 HCC를 진단받은 시점과 이르기 때문에 PPI로 인해 HCC가 발생한 것으로 오인할 수 있다. Methods to control for unmeasured confounding in pharmacoepidemiology: an overview. Uddin MJ et al. Int J Clin Pharm Jun;38(3): Hepatocellular carcinoma: the rising tide from east to west—a review of epidemiology, screening and tumor markers. Monsour HP et al. TCR 2013 Dec;6(2)

33 Residual unmeasured and unknown confounding bias
Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma Further discussion Residual unmeasured and unknown confounding bias In Taiwan, the major risk factors for HCC include HBV, HCV infection, DM, and heavy alcohol consumption. New cohort analysis using NHIRD was designed that subjects with alcohol-related disease, cirrhosis, HBV, HCV infection, or DM were excluded. 타이완에서는 HBV, HCV 이외에도 DM, alcohol 이 HCC의 주요한 risk factor로 알려져 있습니다. 타이완 NHIRD에서 년에 PPI 치료를 시작한 환자들을 대상으로 HBV, HCV infection, cirrhosis, DM, alcohol related disease를 가진 환자를 제외하고 PPI 투약군을 FU하였을 때 겨우 3명만 HCC 가 발생하였습니다. 이는 연 We selected subjects aged 20‐84 years, who initiated PPI therapy from 2000 to 2013, as the PPI use group. The index date was defined as the date of initiating PPI therapy. Sex‐ and age‐matched controls not on PPI therapy were selected as the non‐use group. The PPI use group and the non‐use group were followed until a new diagnosis of hepatocellular carcinoma. Protopathic bias The initiation of a drug (exposure) occurs in response to a symptom of the (at this point undiagnosed) disease under study (outcome). Risk of hepatocellular carcinoma and habits of alcohol drinking, betel quid chewing and cigarette smoking: a cohort of 2416 HBsAg-seropositive and 9421 HBsAg-seronegative male residents in Taiwan. Wang LY et al. Cancer Causes Control Apr;14(3): Letter: cohort study examining the association between proton pump inhibitor therapy and risk of hepatocellular carcinoma in Taiwan, Aliment Pharmacol Ther. 2018;48:689–691.

34 Database-specific sources of bias
Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma Further discussion Database-specific sources of bias A record is generated only if there is an encounter with the health care system that is accompanied by a diagnosis (old or new) and one or several procedures or the prescribing of medicines.  Data inaccuracy, missing data, or misclassification 국민건강보험 자료를 이용한 연구에서, 데이터가 수집되는 과정에서 발생할 수 있는 문제들이 있습니다. 실제 진료상황에서 어떤 질병상병명이 등록되기 전에 이미 진단과정을 거치고, 그 질병에 대한 치료를 위해 약을 처방할때 비로소 질병상병명이 등록되는 경우가 많아 실제 진단시점과 시간 차이가 나게 됩니다. 또 데이터를 모으는 과정에서도 inaccuracy, misclassification 과 같은 문제가 발생할 수 있습니다. A review of uses of health care utilization databases for epidemiologic research on therapeutics, Sebastian S et al. Journal of clinical Epidemiology 2005 Apr;58(4):

35 Misclassification of drug exposure and outcome
Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma Further discussion Misclassification of drug exposure and outcome Misclassification of claims data diagnoses Ambulatory care billing diagnoses Hospital discharge diagnoses Diagnosis Sensitivity Specificity Hypertension 60.6 87.7 65 99.9 COPD 53.4 87.9 91 98.8 Diabetes 62.6 97.2 88 99.4 Renal failure 18.6 99.0 Chronic liver disease 27.6 99.8 100 Any cancer 44.8 95.0 Peptic ulcer disease 94.6 92 Congestive heart failure 41.5 96.1 85 99 AMI 25.4 96.8 94 본 연구들과 관련하여 데이터수집 과정 중 발생할 수 있는 문제들을 살펴보면, 연구자들이 얻은 데이터는 약처방내역으로 PPI 투약을 판단하였으나 약 처방기록이 실제 약 복용을 잘 반영하지 않습니다. PPI의 경우 대개 수개월 단위로 장기복용하게되는데 이를 해결하기 위해 DDD (defined daily dose)라는 개념을 적용하였습니다. 이는 PPI를 30일치 처방받았으면 30일동안 복용하였다고 간주하는 것인데, 실제로 환자들은 약을 처방받아도 하루에 먹는 용량을 줄여서 더 오랫동안 복용하거나 자의적으로 약을 안먹는 경우도 많습니다. 다른 문제는 진단명 등록의 정확성입니다. 실제 진료를 하다보면 이전에 등록되어 있는 진단명을 그대로 복사하거나 rule out 진단명을 진단전에 넣는 경우가 있습니다. 실제로 EMR review를 하여 확인 한 것과 등록된 진단명간의 차이를 비교한 다른 연구를 보면 sensitivity와 specificity 가 떨어지는 경우가 많습니다. A review of uses of health care utilization databases for epidemiologic research on therapeutics, Sebastian S et al. Journal of clinical Epidemiology 2005 Apr;58(4): Validation of diagnostic codes within medical services claims. Wilchesky M et al. J Clin Epidemiol Feb;57(2):

36 경청해주셔서 감사합니다