Total Synthesis of (+)-13-Deoxytedanolide

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1 Total Synthesis of (+)-13-Deoxytedanolide
Amos B. Smith, III,* Christopher M. Adams, Stephanie A. Lodise Barbosa, and Andrew P. Degnan 2003, 125, 분자생명과학부 화학전공 박 진 선

2 Introduction 1. Bioactivity
potent cytotoxic macrolide인 Tedania ignis는 카브리해에서 흔히 발견되는 해면동물(fire sponge)로 피부에 달라붙어 burning sensation과 피부염을 일으키는 것으로 알려져 있고 nitroenous metabolites( ex> mycalysins A(B), mycalamides A(B) )의 soure로 복잡한 18-membered macrocycles는 antitumor activity를 가지고 있는 것으로 보고되어져 있다. 2. Isolate & Structure 1984년 schmitz group이 Tedania ignis 에서 bioassay(KB system)를 한 후 chromatography와 HPLC, recrystallization(benzene-chloroform)을 하여 (+)-tedanolide를 isolate하였고 1991년 Fusetani group이 Mycale adhaerens에서 (+)-13-deoxytedanolide 를 isolate 하는데 성공하였다. Structure의 analysis는 FABMS,13C-NMR spectrum,1H-NMR spectrum, X-ray 로 분석하여 unusual structure feature인 four labile aldol units, 18-memberd lactone formed at a primary hydroxy(보통 secondary hydroxyl을 가짐) 그리고 α-epoxy alcohol의 structure를 가지는 것을 밝혔다.따라서 Tedanolide는 강한 biological activity뿐만 아니라 그것의 새롭고 복잡한 structure로 더욱 유명하게 되었다.

3 Retrosynthesis

4 Synthesis of compound (+)-5 (iodide)

5 Mechanism 1

6 Mechanism 2

7 Mechanism 3

8 Mechanism 4

9 Mechanism 5

10 Synthesis of compound (-)-14

11 Mechanism 6

12 Synthesis of (+)-13-deoxytedanoide(1)

13 Synthesis of (+)-13-deoxytedanoide(2)

14 Mechanism 7

15 Mechanism 8

16 Mechanism 9

17 Synthesis of compound (-)-4 (1)

18 Synthesis od compound (-)-4 (2)

19 Conclusion 1984년에 Schmits와 co-workers가 Tedania ignis에서 isolate한 (+)-tedanolide는 X-ray diffraction를 통해 18-membered macrolide의 복잡한 구조를 가진 absolute stereochemistry로 흔하지않은 oxygen의 dispersion을 가지고 있는 것으로 밝혀졌고 1991년 Fusetani와 co-works는 Japanese sponge Mycale adhaerens 부터 13-deoxy congener를 isolate하고 structure 설명을 하였다.(JACK ) Bioactivity를 확인하기 위해 mice의 lymphocytic leukemia cells에 Tedanolide를 심어넣었을 때 mice의 수명을 연장시켰고 KB와 PS cell line에 대하여 in vitro cytotoxicity과 in vivo antitumor activity를 나타내었다. Deoxytedanolide 또한 중요한 antineoplastic activity를 보였다. (OL ) 3. Lactonization에서 보기 힘든 macrolides를 나타내는 Tedacolide와 deoxytedanolide는 일반적인 secondary hydroxyl 대신 primary hydroxyl을 가지며 높은 level의 oxygen functionality를 보인다. 이 논문은 1995년 처음 tedanolide와 13-deoxytedanolide의 unified strategy를 연구하여 총 35steps, 38%의 yield로 (+)-13-Deoxytedanolide를 합성하였다. 이 합성에서의 관건은 six epimerizable centers의 결합에서의 불안정한 trisubstituted epoxide와 tedanolides backbone의 거의 모든 carbon이 functionalised되어있는 것으로 효과적인 protecting group을 구성하는 것이었는데 이 논문에서는 PMB,DEIPS,Ac,I,dithianes,SEM,TIPS,Me의 protecting,deprotection을 통해 이 문제를 풀어나가 전 합성을 성공하였다.(JACS ) 4. Product의 확인은 500MHz 1H NMR,125MHz 13C NMR, HRMS, optical rotation λmax, TLC in three different solvent system으로 하였다. (JACS )