NDC-052를 이용한 항천식제 개발 이 형 규 한국생명공학연구원 참여기업 : 한국신약(주)

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1 NDC-052를 이용한 항천식제 개발 이 형 규 한국생명공학연구원 참여기업 : 한국신약(주)

2 요람을 흔드는 손

3 천식의 유발 요인 알레르기 심한운동 수면 전염 찬공기 가정용품 약품 먼지/수증기 감정적 스트레스 공기오염 등

4 천식의 증상 숨쉬기 곤란 불안 불안가중 얕은 호흡 활력부족 근육긴장 피곤 더욱 짧아진 호흡

5 천식 치료제 시장 알레르기성 천식 세계 7대 시장 (미국, 프랑스, 일본, 독일, 이태리, 스페인, 영국)
’97-36억$, ’02-65억$, ’07-89억$ 년간 평균 12.3% 이상 성장 (Decision Resources, Inc. 1998) 세계인구의 10% (2억7,500만명, ‘95) 미국 1,700만명(‘00)–청소년 500만명 한국시장; 10억$ (전체 의약품의 20%, 항염증제 포함, 1994) 미국 시장: 2000년 64억$, Singular 6억7,700만$ (Scott-Levin사, 2001 summer report)

6 연구개발의 배경 및 필요성(1) Allergy 기술적 측면 기관지천식 현재의 치료법과 문제점 새로운 치료법 요구됨 부작용심각
Self를 지키는 면역반응 이상으로 인한 생체 damage가 질환으로 발전 (염증, 발열) 기술적 측면 기관지천식 알레르기 염증질환의 대표적 호흡곤란, 천명 등의 증상 관련염증매개인자 : PAF, leukotriene, thromboxanes phsphodiesterase, phospholipase and etc. 현재의 치료법과 문제점 새로운 치료법 요구됨 사용약물: 기관지확장제, steroid제 면역요법 부작용심각 연구불충분

7 연구개발의 배경 및 필요성(2) 현 황 알레르기질환 치료제 등 기존 제품의 특허기간 연장 추세: 국내 제약시장 타격
현 황 알레르기질환 치료제 등 기존 제품의 특허기간 연장 추세: 국내 제약시장 타격 다국적 기업의 시장 참여: 제약업계의 경쟁 심화 → 독자적 신물질, 신약 개발 필요 경제 /산업적 측면 시 장 규 모 천식 등 알레르기질환 치료제 시장: 100억달러 이상 (급증 추세)

8 연구개발의 배경 및 필요성(3) 의약 식민지화 우려 1995년 WTO 체제 출범: 다국적 거대 기업의
국내시장 진출 증가, 로열티 수준 수직상승 → 이로 인한 약의 식민지화 우려 사회 /문화적 측면 독자 기술, 신약개발 절실 다국적 기업과 경쟁할 수 있는 대비책 (대체기술, 관련특허) 확보 절실, 국내 신약개발 절실

9 연구개발 내용 NDC-052 (신이) 신이(辛荑, Magnoliae flos)는 목련과(Magnoliaceae)에 속하는
독이 없다. (性溫 味辛 無毒) (東醫寶鑑) 두통, 악성 비점막궤양, 축농증 및 치통

10 Registration submission
NDC-052 개발 개요 Research for Increasing activity Antiinflammatory Respiratory resistance NDC-052 Pharmacological Research in animal models Efficacy - Potency Dose-response profile Dosage range for clinical trials Toxic dose Safety Test Acute toxicity Subacute toxicity (rat, beagle dog) Preparation Research - Analysis method for detection of active compounds - Mass production - Standardization for quality control Clinical Trials Phase III Registration submission & New Drug Preparation

11 연구성과 항천식 효과를 갖는 천연물질 개발 평활근에는 직접 작용하지 않고 알레르기 물질로
감작된(sensitized) 기관지의 수축을 예방하는 효과 우수 항천식 효과를 갖는 천연물질 개발 만성천식 동물모델을 통해서 우수한 호흡곤란 개선효과를 확인하고, 조직학적인 소견으로도 병의 진행을 현저히 억제하는 효과를 확인 NDC-052가 PAF수용체결합 길항작용, 류코트리엔 (leukotriene)의 생성을 강력하게 억제

12 연구성과 항천식 효과를 갖는 천연물질 개발 효능성분이 리그난계열의 물질임을 밝히고 작용 기전과 효능물질을 구명
급성독성, 일반약리 연구를 수행하여 전임상시험 완료 식품의약품안전청으로부터 사전검토를 통하여 임상(제3상)시험의 승인 현재 서울아산병원을 중심으로 임상시험 프로토콜 에 따라 임상시험 수행중

13 연구결과의 활용방안 및 파급효과 염증반응의 하위과정에 대한 활성검색 및 동물모델을 적용하여 기존 보다 효율적인 검색법 제시
선발된 활성물질의 질병연구에 재이용 우리의 전통 약물을 이용한 새로운 치료제 개발을 통한 우리 전통 기술의 우수성, 독창성 과시 생약추출물을 이용한 제품화로 先제품화, 後단일물질 이용 신약 개발 추진 방법 제시 기술적 효과

14 연구결과의 활용방안 및 파급효과 알레르기성 천식질환자의 수 : 전세계인구의 10% 항천식제 시장 : 100억달러 이상 수준
환경오염, 노령인구 증가, 대체약물 구매력 상승 기존 국내 시장의 20%점유시 : 500억매출 및 수입대체 경제적 효과 파급효과 - 국내 제약산업의 활성화 - 순수 국내기술에 의한 신약개발 가이드라인 제시 - 새로운 부가가치 창출에 따른 고용창출 - 치료제의 국산화로 수입대체 및 국제경쟁력 제고 - 우리 전통기술 우수성 입증, 현대 과학적 연구 촉진

15 산업화를 위한 진행사항 임상시험 허가 획득 임상시험을 위한 위탁기관선정, 계약 임상시험(3상) 수행 중 -사전상담완료(식약청)
(식품의약품안전청 공고 제2002-6호) 임상시험을 위한 위탁기관선정, 계약 임상시험(3상) 수행 중

16 구체적 연구결과 자료 (요약)

17 Primary screening results of NDC-052 against activity of various inflammation mediators
(200 ㎍/㎖, % inhibition) Mediator Experiment cPLA2 lysoPAF (20㎍/㎖) LO Hxam PAF Complement CP AP 1 49 16 51 55 95 85 12 2 6 59 62 98 89 26 3 38 9 42 57 82 7 Mean±SD 45.3*±6.4 10.3±5.1 50.7*±8.5 58.0*±3.6 94.0*±4.6 85.3*±3.5 15.0±9.8 ※P<0.05, significant as compared with the control (vehicle). ※ Reference compounds (positive control) cPLA2; ochnaflavone (IC50 40 μM) lysoPAF acetyltransferase; luteolin (85±5% at 50 ㎍/㎖) 5-Lipoxygenase; AA861 (IC μM) PAF; ginkgolide B (IC μM), CP; rosmarinic acid (IC μM) ※ Abbreviation : cPLA2 = cytosolic phospholipase A2, PAF=platelet-activating-factor, LO=lipoxygenaselyso, PAF = lyso-platelet-activating-factor acetyltransferase, HxAm=hexosaminidase(histamine), Compl=complement system, CP=classical pathway, AP=alternative pathway

18 Inhibition of leukotriene C4 production of NDC-052 in BMMC from mouse
dose experiment inhibition % 12 ㎍/㎖ 25 ㎍/㎖ 50 ㎍/㎖ 100 ㎍/㎖ 1 25 58 92 96 2 20 60 83 94 3 17 53 89 104 Mean±SD 20.7*±4.0 57.0*±3.6 88.0*±4.6 98.0*±5.3 ※P<0.05, significant as compared with the control (vehicle).

19 Prevention of airway contraction of NDC-052 in sensitized guinea pig

20 Ex vivo assay results of NDC-052 against the tracheal constriction in an asthmatic allergy model using guinea pigs(n=1) sample regression analysis prevention NDC-052 log(Y)= 0.014X (r= ) EC50= 62 ㎍/㎖ conc. % 30 22 60 64 300 88 Sodium Cromoglycat log(Y)= 0.035X (r= ) EC50= 14 ㎍/㎖ 0.6 9 2 27 6 48 20 57

21 Corticosterone, 30mg/kg/day, ip
Guinea pig의 4주간의 만성천식에 대한 NDC-052의 투여 효과 (50 및 150 mg/kg/day) % increase of airway resistance(after/before ovalbumin inhalation) Effect: % reduction of airway resistance Control 300.7±45.2 - NDC-052, 50mg/kg/day, po 150.6*±9.8 49.8*±3.3 NDC-052, 150mg/kg/day, po 155.0*±11.2 48.3*±3.8 Corticosterone, 30mg/kg/day, ip 171.7*±25.8 42.8*±8.6 ※P<0.05, significant as compared with the control (vehicle).

22 폐조직의 현미경관찰 정상 폐조직 천식유지 2 주의 폐조직 천식유지 및 NDC-052 투여 2주의 폐조직

23 Guinea pig의 8주간의 만성천식에 대한 NDC-052의 투여 효과 (50 mg/kg/day)
% increase of airway resistance(after/before ovalbumin inhalation) Effect: % reduction of airway resistance Control 304.0±33.5 - NDC-052, 50mg/kg/day, po 90.3*±29.6 70.3*±9.7 Corticosterone, 30mg/kg/day, ip 133.0*±14.2 56.3*±4.7 ※P<0.05, significant as compared with the control (vehicle).

24 Guinea pig의 8주간의 만성천식에 대한 NDC-052의 투여 효과 (50 mg/kg/day)
Untreated Asthma Asthma treated with NDC-052 Normal Lung Tissue

25 Guinea pig의 8주간의 만성천식에 대한
NDC-052의 투여 효과 (50 mg/kg/day)

26 Inhibition of ICAM-1 and VCAM-1 expression induced by TNF-α on THP-1 cells
sample final conc. % inhibition ICAM-1 VCAM-1 NDC-052 16μg/㎖ 63.8* ±3.8 68.2* ±10.3 32μg/㎖ 92.0* ±1.8 80.8* ±0.6 Dexamethasone 30μM 103.6* ±10.5 82.0* ±9.4 ※P<0.05, significant as compared with the control (vehicle).

27 NDC-052의 Cell-to-Cell adhesion 억제효과
B C Figure 1. Photographs of cell-to-cell (THP-1 to HUVEC) adhesion; A: adhesion of THP-1 to HUVEC at normal state, B: adhesion under TNF-α treatment, C: adhesion under TNF-α and NDC-052 treatment.

28 % inhibition of Adhesion
Cell-to-cell Adhesion Inhibition of NDC-052 between THP-1 cells and HUVEC activated by TNF-α sample final conc. % inhibition of Adhesion NDC-052 16μg/㎖ 43.0* ±4.7 32μg/㎖ 65.0* ±4.2 Dexamethasone 30μM 103.6* ±10.5 ※P<0.05, significant as compared with the control (vehicle).

29 Effect on Ovalbumin-induced Airway Resistance

30 Structures of Active Compounds from NDC-052

31 Pinoresinol dimethyl ether Liroresinol B dimethyl ether
분리된 화합물이 갖는 Guinea pig의 알레르기성 천식 모델(ex vivo)에서의 기관지 수축 억제 효과 화합물명 Prevention effect (%) (10×10-6M) Pinoresinol dimethyl ether Magnolin Liroresinol B dimethyl ether (+)-Epimagnolin 53% 57% 51% 61% Sodium cromoglycate 55% (2×10-6M)

32 Antiinflammatory effect of isolated compds
on in vivo adjuvant monoarthritis model

33 임상시험용 제제

34

35 감사합니다.