의약품 제조 공정 제 7강 과립과 타정(심화) 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

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1 의약품 제조 공정 제 7강 과립과 타정(심화) 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

2 습식과립(Wet granulation)
습식과립의 대표적 방식 저속과립(Low Shear granulation) 고속과립(High shear granulation) 유동층과립(Fluidzed bed granulation) 주성분에 따른 영향 저용량일 경우 > 과립의 물성을 첨가제로 조절 가능 > 주성분을 결합액에 녹이는 경우 많음 > 혼합시간 중요 고용량일 경우 > 주성분 자체의 물성이 중요 > 럼프(Lump)를 없애는 것이 중요(초퍼 및 분사액의 조절) 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

3 습식과립(Wet granulation)
습식과립의 평가(Shear granulation 의 경우) 일부를 손으로 뭉쳤을 때 잘 뭉쳐지고 뭉쳐진 덩어리를 반으로 쪼개면 비교적 깨끗한 면으로 쪼개지며 손가락으로 힘을 가해 누를 때 갈라지면서 부서지는 것이 좋은 과립(제품에 따라 다름) 연합과다 (결합액, 결합제, 연합시간 과다) 시 럼프(lump)발생 럼프란? 마치 고무찰흙같이 눌렀을 때 부서지는게 아니라 누르는 대로 뭉게지는 덩어리. 건조 후 너무 딱딱하게 굳어 붕해가 어렵고 정립 시 다시 가루로 부서질 수 있음 연합부족(결합액, 결합제, 연합시간 부족) 혼합물이 뭉쳐지지 않아 과립이 생성되지 않음. 연합 상태가 균등하지 못함 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

4 습식과립(Wet granulation)
부형제(Filler)의 영향 1. 수용성 부형제 유당(Lactose), Mannitol, isomalt 등 결합액에 일부가 녹아 결합력을 갖음 > 소량의 물로 과립형성 가능 2. 비수용성부형제 미결정셀룰로오스(MCC), 인산칼슘 등 결합액에 녹지 않아 그 자체만으로는 상대적으로 작은 결합력을 갖음 > 다량의 물 소모 참고 : API 비율이 높은 경우 역시 마찮가지로 적용 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

5 습식과립(Wet granulation)
결합제(Binder)의 영향 1. 결합액에 넣지 않는 경우 약한 결합력, 빠른 붕해와 용출 2. 결합액에 넣어 녹이는 경우 강한 결합력, 느린 붕해와 용출 3. 결합액중 고형분(결합제) 비율 높을 수록 결합액의 점도가 증가(투입 시 주의) 고점도의 결합제(HPC,HPMC 등) 고형분 약2~6% 저점도의 결합제(PVP,copovidone 등) 고형분 약4~16% 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

6 습식과립(Wet granulation)
붕해제(Disintegrant)의 영향 1. 결합제와 균형있게 사용해야 좋은 용출률을 나타냄 2. 과립 안쪽과 바깥쪽에 모두 사용 가능 과립 밖에 사용하는 것이 용출율 높음 주의. 붕해제는 물을 당기므로 처방 중 붕해제의 양이 증가하게 될 경우 과립을 형성하는데 있어 더 많은 물을 필요로 할 수 있음 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

7 습식과립(Wet granulation)
과립의 크기 1. 목표 정제의 크기가 200mg 이하로 작은 경우 75~100 microns의 작은 과립을 형성 권장 과립의 크기가 클 경우 die에 충전 시 편차 발생 2. 목표 정제가 600mg 이상으로 클 경우 과립의 크기를 크게 하면 더 좋은 흐름성을 갖고 더 빠르게 타정이 가능 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

8 습식과립(Wet granulation)
Low shear granulaion(Planetary mixer) 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

9 습식과립(Wet granulation)
Low shear granulaion(Planetary mixer) 1. 장비 파라메터 및 변수 아지테이터 및 호모믹서 회전 속도 아지테이터의 모양, 과립물의 양 결합액 투입 속도, 연합 시간 2. 주의 자켓 중 스크러퍼가 커버하지 못하는 부분 3. 과립의 평가 - 럼프의 생성 여부, 연합의 정도, 균질성 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

10 습식과립(Wet granulation)
High shear granulaion(HSM) 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

11 습식과립(Wet granulation)
High shear granulaion(HSM) 핵 형성 빚어짐, 성장 분쇄 작업 과정 고속의 로터와 초퍼 스피드로 혼합 저속의 로터와 초퍼 스피드로결합액 투입 연합 개시 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

12 습식과립(Wet granulation)
學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

13 습식과립(Wet granulation)
High shear granulaion(HSM) 1. 장비 파라메터 및 변수 로터 및 초퍼 스피드, 시어나 초퍼의 모양 에어량, 과립물의 양 결합액 투입 속도, 결합액 량, 연합 시간 2. 장비의 측정 값 로터와 초퍼의 저항치(일정해지면 연합 종료) 과립의 밀도 변화 3. 주의 - 결합액 투입 전 혼합 시 미분이 커버에 흡착, 혼합 불균일 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

14 습식과립(Wet granulation)
High shear granulaion(HSM) 4. 장점 보다 효율적인 과립공정 더 밀도 있는 과립 생성(붕해 측면에서는 단점) 적은 량의 결합액 사용 가능 짧은 공정 시간 5. 단점 건조 공정 시 긴 건조 시간(밀도가 높아 공극이 적음) 넓은 입도 분포 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

15 습식과립(Wet granulation)
Fluidzed bed granulation 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

16 습식과립(Wet granulation)
Fluidzed bed granulation 1. 장비 파라메터 및 변수 급기(공급하는 공기)량, 급기 온도, 급기 습도, 유동방식 결합액 분사속도, 분사위치, Pattern air, atomizing air 2. 장비의 측정 값 배기온도, 배기습도, 유동패턴의 변화와 과립 형성 관찰 3. 주의 - 너무 젖으면 너무 뭉쳐서 유동이 안되며 너무 마르면 미분이 날리고 과립 형성이 안됨 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

17 습식과립(Wet granulation)
Fluidzed bed granulation 4. 특징 저밀도의 과립 생성 별도의 공정 없이 연합 제립 건조가 한번에 연결(건조가 완료되는 시점에서 갑자기 배기 온도가 상승) 빠른 건조, 균일한 입자, 적은 미분, 우수한 흐름성의 입자, 우수한 용출성과 타정성, 입자 크기의 조절 용이 결합액 중 물 사용량을 비교적 자유롭게 조절 가능 5. 단점 긴 작업 시간 더럽게 복잡하고 작업에 섬세한 주의가 필요 분해, 조립,세척이 그지같음 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

18 건조(Drying) 트레이 건조(Tray drying) 긴 공정시간, 비효율적, 균일하지 못한 건조 쉬운 작업, 과립의 비파괴
유동층 건조(Fluid bed drying) 짧은 공정시간, 효율적, 균일한건조 분해,조립,청소 어려움 , 과립 파괴 가능 건조 종말점 LOD 측정(건조대상의 특징에 맞게 조건 설정) 칼피셔 수분 적정법 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

19 타정(Tableting) 타정기의 구조 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

20 타정(Tableting) 정제 관련 용어 장축: 정제를 위에서 봤을 때 가장 긴 길이
단축: 정제를 위에서 봤을 때 가장 짧은 길이 말단반경: 타원형 정제의 한쪽 끝부분 반경 측면반경: 타원형 정제의 중심부 측면 반경 밴드(Band): 위/아래 컵 사이의 평평한 부분 혼합형 컵: 둘 내지 그 이상의 반경을 지닌 형태의 컵 양각: 볼록한 형태로 식별기호가 들어간 경우 음각: 오목한 형태로 식별기호가 들어간 경우 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

21 타정(Tableting) 정제 도안 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

22 타정(Tableting) 펀치세트(punch set) 상펀치 다이 하펀치
學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

23 타정(Tableting) 타정에 미치는 변수 분체 물성 하펀치 높이(다이 충전량) 상펀치 높이, 베어링 높이(예압 관련)
타정 속도 타정 시 측정되는 파라메타 예압, 타정압(본압) 배출압 정제의 물성 평가 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’

24 타정(Tableting) 타정 시 장애 캡핑(Capping),라미네이션(Lamination)
피킹(Picking), 스티킹((Sticking), 바인딩(Binding) 질량 불균일, 두께 불균일, 경도 불균일 검은 반점, 과립 손실 學而時習之 不亦說乎, ' 배우고 때로 익히면 또한 기쁘지 아니한가’