강의 계획 1. 3 월 03 일 : Introduction 2. 3 월 10 일 : The Atom and Radioactive decay, Production of Radionuclide Radionuclide Generators 3. 3 월 17 일 : Instruments.

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1 강의 계획 1. 3 월 03 일 : Introduction 2. 3 월 10 일 : The Atom and Radioactive decay, Production of Radionuclide Radionuclide Generators 3. 3 월 17 일 : Instruments for Radiation Detection and Measurement Radiopharmaceuticals used in NM Characteristics of Specific Radiopharmaceuticals 4. 3 월 24 일 :Therapeutic uses of radiopharmaceuticals in nuclear medicine Radiation regulations, protection and uses

2 5. 3 월 31 일 : 그래핀 나노소재의 바이오응용연구 ( 황도원 ) 6. 4 월 07 일 : 엑소좀의 생물학적 유용성 이해 ( 황도원 ) 7. 4 월 14 일 : 알츠하이머 치매 질환 진단치료 연구 ( 최유리 ) 8. 4 월 21 일 : 주제발표 -01 ( 김찬희 / 남보라 ) 9. 4 월 28 일 : 주제발표 -02 ( 방미라 / 서민영 / 성준식 ) 10. 5 월 12 일 : 주제발표 -03 – 휴강 예정 11. 5 월 19 일 : 주제발표 -04 ( 이시현 / 이장석 / 장자윤 ) 12. 5 월 26 일 : 주제발표 -05 ( 전미성 / 천소현 / 송재하 ) 13. 6 월 02 일 : 주제발표 -06 ( 양예슬 / 모하마드레자 / 이상호 ) 강의 계획

3 Ch15. Therapeutic Uses of Radiopharmaceuticals in Nuclear Medicine. Y.-S. LEE

4 Cancer Treatment National cancer information center External Radiation Therapy Only!

5 Cancer Incidence in KOREA National cancer information center: http://www.cancer.go.kr

6 National cancer information center 5 years Survival Rates

7 National cancer information center 5 years Survival Rates * 증감 : '93~'95 년 대비 '06~‘10 년 암발생자의 생존율 차이

8 131 I Therapy in KOREA From KSNM 2011 서울대병원 (2009 년 ) 입원 : 226 외래 (30 mCi 이하 ); 1,680

9 Am J Med. 1994 Nov;97(5):418-28. Evidence

10

11 Considerations for Radionuclide Therapy

12 Radionuclide Therapy? Using radionuclides Internal (endo) With or without carrier

13 External beam radiation therapy Internal radiation therapy External-RT vs. RNT

14 Considerations for RNT Properties of radionuclide Targeting Effectiveness Carriers - Chelator - Bioactive molecules (peptide, protein, Ab etc.) Dosimetry Cost

15 Radionuclides Used in Therapy

16 Linear Energy Transfer (LET) J Nucl Med 2005;46:4S–12S MeV/μm Related with therapeutic effect Decay ModeParticlesEnergy Linear Energy Transfer (LET) Range β-β- Electrons Medium-to-high (0.5-2.3 MeV) 0.2 keV/μm0.05-12 mm αHelium nuclei High (5-9 MeV) 80 keV/μm50-100 μm EC/IC*Auger electrons Low (eV-keV) 4-26 keV/μm1-10 nm

17 Hell J Nucl Med 2007;10(2): 82-88 Penetration

18 β vs. α emitters Courtesy of Dr. Choi

19 90 Y 131 I Gamma emission No Yes Beta emission energy (MeV) 2.30.6 Half-life (days) 2.7 8.0 Path length (mm) R 90 5.30.8 Maximum11.02.9 Mean2.50.4 Beta radiation path length 90 Yttrium 131 Iodine 90 Y vs. 131 I

20 90 Y vs. 177 Lu in PRRT J Nucl Med. 2001;42:1841–1846 Eur J Nucl Med. 2001;28:1026 90 Y-DOTA-TYR 3 -octreotide good for especially in tumors of medium size (3–9 cm 3 ) -> However, in small tumors (<1 cm 3 ), this effect was less pronounced In contrast, 177 Lu-DOTA-TYR 3 -octreotate the growth of small tumors (<1 cm 3 ) could be prevented effectively with an identical radiation dose (60 Gy)

21 131 I, 90 Y, 177 Lu, or 186 Re in RIT J Nucl Med 2004; 45:327–337 Stability!

22 Chelators (I) Stability!

23 Chelators (II) 90 Y, 177 Lu 186 Re, 188 Re 67 Cu

24 Small molecule Peptide -> PRRT Protein (Ab, Ab fragments) -> RIT Nucleotide Targeting Molecules

25 90 Y 10 mCi/\700,000/2007 -> 100 mCi ~ 200 mCi (\7,000,000 ~ \14,000,000) 177 Lu 10 mCi/\500,000/2007 -> 50 mCi ~ 200 mCi (\2,500,000 ~ \10,000,000) 188 Re 1 Ci/\35,000.000/2009 (2 times elution/week -9 month) -> \500,000/ 1dose IsotopeT 1/2 Emission Max. Energy (keV) Max. Particle range (mm) Availability (1-3) Cost (1-3) 177 Lu6.7 dβ, γ4961.523 67 Cu2.6 dβ5771.8?? 131 I8.0 dβ6102.031 188 Re0.7 dβ, γ2,12011.021 90 Y2.7 dβ2,28012.023 213 Bi0.77 hα>6,000<0.11? 211 At7.2 hα7,4500.081? Cost

26 Radiopharmaceuticals in SNUH

27 188 Re (Rhenium-188) Physical properties : t 1/2 = 16.9 hr E γ = 155 keV (15%) E β- max = 2.1 MeV X 90 = 5.5 mm Production : Carrier-free 188 Re is obtained from a 188 W/ 188 Re generator system

28 Diphosphonic acid derivatives Labeling with 99m Tc : widely used as imaging agents for bone disease 188 Re-HEDP : effective palliation of bone pain OPC PO OHOH H H OHOH OPC PO OHOH OHOH OH CH 3 OPC PO OHOH HOHOH OH MDP HMDP HEDP (Methylene diphosphonic acid) (Hydroxymethylene diphosphonic acid) (Hydroxyethylidene diphosphonic acid)

29 188 Re-HEDP Biodistribution

30 Comparison of rat images 99m Tc-MDP 99m Tc-HEDP 188 Re-HEDP

31 Images of patient 99m Tc-MDP 188 Re-HEDP (M/71 yr )

32 188 Re-Tin colloid Radiation synovectomy Peritoneal effusion Pleural effusion Direct tumor injection Arterial injection

33 Patients’ Response Effectiveness – Good response rate (72%) – Pain, Tenderness, Joint swelling Safety – Minor leakages at regional LN and urinary system – No hematologic side effects – Leakage evaluation was adequate at 3 hours by imaging with gamma camera

34 188 Re-Labeled Paper

35 Tumor treatment After 4 wk (50 Gy/hr) Tumor Before treatment After 4 wk (100 Gy/hr) After 4 wk (control 1) Tumor Necrosis After 4 wk (control 2)

36 188 Re-HDD Lipiodol 188 Re-HDD NN SS O Re O I O

37 188 Re-HDD/lipiodol in rabbit 1 h2 h6 h24 h48 h Ant Post

38 188 Re-HDD/lipodol treatmnt Dr. P.B. Trujillo, Fundacion Santa Fe de Bogota, Colombia Multi-center trials for liver cancer Supported by IAEA Out of 76 patients - 69: stable disease - 4: complete or partial response - 3: progressive disease (Q J Nucl Med Imaging 2009:53;305-10)

39 Global Interests

40 1997, 15-year old After I-131 MIBG and chemotherapy, prognosis given by oncologists: survival 6 to 9 months... Paraganglioma Patient B.P. © 2006 Professor Dr. Richard P. Baum

41 Paraganglioma Patient B.P. Sept. 1999, 2 years after 1st Y-90 DOTATOC therapy © 2006 Professor Dr. Richard P. Baum

42 Paraganglioma Patient B.P. Feb. 2000, 4th Y-90 DOTATOC therapy © 2006 Professor Dr. Richard P. Baum

43 June 2000 20 years old „ I feel well...“ 1995 © 2006 Professor Dr. Richard P. Baum

44 January 2002 „I can walk again...“ March 2003 „I can do jogging...“ October 2003 „I can play soccer again...“

45 FDG Aug. 2000 Restaging October 2004 – 7 years after the 1st RRT FDG Oct. 2004Ga-68 DOTA-NOC Oct. 2004 © 2006 Professor Dr. Richard P. Baum

46 IAEA focus on Therapeutic RPs Courtesy of Dr. Choi

47 Current Activities on 177 Lu Courtesy of Dr. Choi

48 177 Lu-DOTA-TATE Result Courtesy of Dr. Choi

49 177 Lu-DOTA-TATE Result Courtesy of Dr. Choi

50 Target cancer and treatment plan - Specific tumor - Patient stage - Combined therapy Into clinical routine - Leading RPs - Abbreviate IND Strategy for RNT

51 Properties of radionuclide Targeting Effectiveness Carriers - Chelator - Bioactive molecules (peptide, protein, Ab etc.) Dosimetry Cost Obstacles for RNT v v ? ? v v v Legal problems and Public relations! Effectiveness & Chemistry

52 Ch11. Radiation Regulations, Protection and uses Y.-S. LEE

53 Protection and Uses

54 Radiation Safety Management 원자력안전법 – 미래창조과학부 제 1 조 ( 목적 ) 이 법은 원자력의 연구 · 개발 · 생산 · 이용 ( 이하 " 원자력이용 “ 이라 한다 ) 과 이에 따른 안전관리에 관한 사항을 규정하여 학술의 진보와 산업의 진흥을 촉진함으로써 국민생활의 향상과 복지증진에 기여하며, 방사선에 의한 재해의 방지와 공공의 안전을 도모함을 목적으로 한다.

55 Radiation Protection 최적화 (As Low As Reasonable Achievement) 방사선 피폭을 수반하는 행위로 인하여 얻은 사회적, 경제적 이득과 손실을 비 교하여 순이익을 얻을 수 있는 경우에 한하여 피폭선량을 합리적으로 달성 가 능한 한 낮게 유지는 것 (2 rem) (0.1 rem) ( 일반인 ) ( 종사자 ) 1 mSv/yr

56 Radiation Hormesis 문턱선량 (threshold dose)(?) 선량 (dose) 영향 (effect) 0 LNT 가설 (Linear Non-Threshold dose-effect hypothesis) “ 어떠한 작은 선량에 노출되어도 방사선의 위험성은 직선적으로 증가한다 ” 독성물질이 미량일 때 활성자극 효과 방사선 적응반응 (adaptive response to radiation) “ 방사선의 긍정적인 영향 : 낮은 선량에서는 세포의 성장 또는 복구 등의 기능이 증강되고 장해를 감소시킬 것이다.”

57 How to treat RA wastes? Minimize Segregate and treat Control discharges

58 Classification of RA wastes Sealed sources –Calibration or QC sources Low radioactivity Long half-life Less dangerous Less attention Frequent loss –Therapy High radioactivity Long half-life Dangerous

59 Classification of RA wastes Unsealed sources –Short half-life –Large volume –Relatively low radioactivity –Diversity Solid wastes Liquid wastes Gaseous wastes

60 RI in unsealed wastes Nuclear Medicine –In vitro lab I-125 –In vivo imaging Generators Tc-99m, I-131, Ga-67, In-111, Tl-201, Co-57, etc F-18, C-11, N-13, O-15, Ga-68 –Radionuclide therapy I-131, Y-90, Lu-177 Research –Long half-life H-3, C-14 –Short half-life P-32, S-35, I-125

61 Treatment of Solid Waste The objective of the treatment process –reduce the volume of solid waste –reduce or eliminate potential hazards associated with the waste –produce waste packages suitable for destruction, storage or transportation to and disposal at a licensed repository National plantPublic system Waste packages

62 Liquid Waste Treatment –Transform to solid waste by evaporation Interim storage Discharge into environment –Discharge should be within the limits authorized by the Regulatory Authority Liquid waste EffluentsSolid waste Treatment

63 Gaseous Waste I-131 therapy ward –Filters: dry, charcoal –Activity is too low to measure –Monitor filter activity Gaseous positron emitters –F-18, C-11, N-13, O-15 –Very short half-life –Difficult to trap the activity using filters

64 Balancing Regulations High regulation Higher safety Higher expense Higher usage of natural resources Higher usage of energy Global warming Low regulation Lower safety

65 Radiation Regulations

66 방사성의약품의 특성 방사선 - 방사성의약품의 작용은 화학성분이 아닌 방사선에 의한 것 미량투여 - 추적자로 사용되므로 10 μg 이하가 많다 반감기 - 반감기가 짧아 유효기간이 짧다 소량 다품종 - 사용량이 일반 의약품에 비해 적고 종류는 많다 공간적 제한 - 특수 설비와 허가를 받은 병원에서만 사용 병원 내 조제 - 병원 내에서 직접 조제하여 사용하는 경우 많다 약사법, 원자력법에 의한 이중 규제 - 보건복지가족부, 교육과학기술부, 식약청, KINS, 신의료기술위원회 - 전문가 부재로 인한 과도한 규제

67 미국 방사성의약품 규제 역사 1938 FDA 법 적용 : 어려움 없음 1954AEC (Atomic Energy Commission) 원자로 생산 핵종의 소지, 사용, 운반에 대한 면허 발급 시작 19631962 년 제정된 Kefauver-Harris Amendment 를 원자로 생산 핵종을 사용한 방사성 신약과 생물학적제제에 대하여 당분간 IND 요구를 면제하기로 FDA 에서 결정 1971 몇 가지 핵종의 특정 사용에 대하여 IND 요구 면제 철회

68 미국 방사성의약품 규제 역사 1975AEC 는 NRC(Nuclear Regulatory Commission) 로 변화 : NRC 는 원자로 핵종만 관리, 다른 핵종은 모두 주에서 관리 원자로 핵종도 관리하는 주도 있음 19751963 년의 면제 규정 철회 - 모든 방사성의약품이 FDA 규제 받기 시작 FDA 는 방사성의약품의 환자에 대한 안전성과 효능 관리 NRC 는 작업자와 대중에 대한 방사선 안전관리만 함

69 FDA Use of all drugs in humans is regulated by the FDA in two ways—either - by submission of Notice of Claimed Investigational Exemption for a New Drug (IND) by an investigator - by submission of a New Drug Application (NDA) by a manufacturer

70 Investigational New Drug Institutional review board (IRB) Preclinical study - safety - efficacy Clinical study Phaes I: 흡수, 분포, 대사, 배설, 독성, 투여경로, 안전 영역등을 소수의 개인에 실시 Phase II: 안전, 진단과 치료 효과 검정을 위해 소수의 특정 환자에 대해 실시 Phase III: = clinical trial, 안전성, 유효성, 특정 질병의 진단 또는 치 료를 위한 투여용량을 각각의 독립기관들이 많은 환자들에 대해 실시 risk-versus-benefit 검정도 실시 각각의 phase 가 끝날 때마다 그 결과를 일상 사용을 위한 시판 허가를 받기 위해 FDA 에 NDA 로 제출하여야 한다.

71 New Drug Application Usually the drug companies apply to the FDA for approval of an NDA for marketing a new radiopharmaceutical for one or more clinical uses. The drug company submits an IND to the FDA for the new radiopharmaceutical and collects data through a group of investigators When all of the studies are completed as required by the FDA, the sponsor (normally a drug company) submits all pertinent supporting data from all investigators in an NDA to the FDA for approval prior to marketing the product for clinical use.

72 제조 vs. 조제 구 분제조 (Manufacturing) 조제 (Compounding) 생 산 자생 산 자제약회사에서 생산병원내 특정장소에서 생산 생산목적영업행위진료행위 품질기준우수의약품제조품질관리기준 (GMP) 행위기준 (Code of Practice) 규 제 자규 제 자 National Medicinal Regulatory Authority (e.g. FDA) Professional Bodies/Institution 사 용 자사 용 자일반인 등특정인 광 고가능 불가능 ( 학회, 학술지 발표는 가능 ) 허 가 Investigational Authority New Drug Application Ethics Committee 또는 IRB IAEA Operational Guidance on Hospital Radiopharmacy, 2008

73 조제에 의한 투약 예 1978 년 캘리포니아 법무부 발표 : 신약으로 간주되어야 할 물질도 처방 전에 명시되어 있다면 이를 조제약에 포함하여 혼합하고 해당환자에게 투약할 수 있다. - FDA 의견 : 약사가 일반적으로 약국에서 하는 범위에서 벗어나는 일을 행하지 않은 경우 치료도중 그런 약을 사용해도 IND 나 NDA 규정을 지 킬 필요가 없다. 내과의사가 한 환자의 고환암을 진단하기 위하여 방사약사에게 처방전을 내어 고환암 Mab 에 131 I ( 또는 111 In) 을 표지하게 한 다음 이를 그 환자 에 투여한 경우 - FDA 의견 : 양질의 의료와 환자의 관심은 의사가 자신의 최고의 지식과 의학적 판단에 의해 약을 사용하는데 자유롭기를 요구한다. 따라서 이 경 우 IND 가 불필요하다. - Swanson & Lieto, JNM 25:714, 1984

74 Radioactive Drug Research Committee Mini-FDA 설치배경 - 97 년 클린턴의 현대화법 (FDA Modernization Act 1997) - FDA 산하에 각 의료기관에 연구용으로 방사성의약품에 대한 심의기구 RDRC 를 설치 구 성 - 위원장과 위원등 5 명으로 구성 - 핵의학 전문가, 방사약학자, 방사화학자 등의 전문가, 방사선안전 및 방 사선량평가 전문가의 3 인을 반드시 포함시켜야 하며, 나머지 위원은 핵 의학과 관련이 있는 분야의 자격이 인정되는 사람 주요업무 - 새로운 방사성약물의 연구계획의 프로토콜의 적절성 - 임상시험의 진행사항 관리 - 조사업무

75 European Regulations Governing RPs Regulations governing the use of radioactive drugs in humans varied in European countries until 1989 when the European Union (EU, a union of 15 European countries) adopted the EU Directives involving radiopharmaceuticals. Directives, Guidelines, and Regulations Directive 91/356 EEC provides the principles of good manufacturing practice (GMP), which apply to drug manufacturing at the industrial levels as well as to compounding in hospitals. Although all EU regulations and Directives are equally applicable to all member states, the actual situation is very different from country to country.

76 방사성의약품 규제 - 한국 약사법 - 식약청 (1998 년 설립 ) 원자력법 - 한국원자력안전기술원 (1990 년 설립 ) 원자력안전법 - 원자력안전위원회 (2011 년 설립 )

77 약사법 - 방사성의약품 약사법 [ 시행 2008.12.14] [ 법률 제 9123 호, 2008. 6.13, 일부개정 ] 제 54 조 ( 방사성 의약품 ) 식품의약품안전청장은 방사성 의약품의 제조 및 수입 등에 필요한 사항을 과학기술부장관과 협의하여 정할 수 있다.

78 약사법 시행규칙 [ 시행 2008.12.14] [ 보건복지가족부령 제 77 호, 2008.12.1, 일부개정 ] - 제 12 조 ( 의사ㆍ치과의사의 직접 조제의약품 ) 법 제 23 조제 4 항제 6 호에 따 라 의사 또는 치과의사 자신이 직접 조제할 수 있는 의약품은 다음 각 호와 같다. 7. 방사성의약품 - 제 21 조 ( 의약품등 제조판매ㆍ수입 품목허가 또는 신고의 제한대상 ) ① 법 제 31 조제 9 항 또는 법 제 42 조제 5 항에 따라 제조판매 ㆍ수입 품목허가와 신고가 제한되는 의약품 또는 의약외품 ( 이하 " 의약품 등 " 이라 한다 ) 은 다음 각 호와 같다. 10. 다음 각 목의 어느 하나에 해당하는 의약품을 소분하는 품목 가. 국가검정의약품 나. 항생물질과 그 제제 다. 방사성의약품 약사법시행규칙 - 방사성의약품

79 - 제 24 조 ( 제조판매ㆍ수입품목의 허가신청 ) ① 법 제 31 조제 2 항부터 제 4 항까지 또는 법 제 42 조제 1 항에 따라 의약품 등의 품목허가를 받으려는 자는 별지 제 13 호서식에 따른 신청서 ( 전자문 서로 된 신청서를 포함한다 ) 에 다음 각 호의 서류 ( 전자문서를 포함한다 ) 를 첨부하여 식품의약품안전청장에게 제출하여야 한다. 6. 다음 각 목의 구분에 따른 평가 자료. 다만, 희귀의약품의 경우에는 제 출하지 아니한다. 가. 의료용고압가스, 방사성의약품, 원료의약품 중 한약재 및 약리활성 이 없는 성분 ( 첨가제 등 ), 그 밖에 인체에 직접 적용하지 아니하는 제품 ( 체외진단용의약품, 소독제 등 ) 과 이에 사용되는 원료의약품을 제외한 의약품 및 의약외품 중 내용고형제, 내용액제의 경우에는 별표 2 의 의약 품 제조 및 품질관리기준 실시 상황평가에 필요한 자료 약사법시행규칙 - 방사성의약품

80 - 제 26 조 ( 제조판매ㆍ수입 품목의 신고 ) ① 법 제 31 조제 2 항ㆍ제 4 항 또는 법 제 42 조제 1 항에 따라 신고를 해야 하 는 의약품등의 품목은 다음 각 호와 같다. 다만, 제 21 조에 따라 제조판매 ㆍ수입 품목허가와 신고가 제한되는 품목, 제 29 조제 1 항에 따라 안전성 ㆍ유효성의 심사를 받아야 하는 품목, 생물학적제제등, 방사성의약품은 제외하며, 제 1 호부터 제 4 호까지의 규정에 해당하는 품목이 신고대상 원 료의약품인 경우에는 제 1 호부터 제 4 호까지의 규정을 적용하지 아니한다. - 제 41 조 ( 제조관리자 등 ) ① 법 제 36 조제 1 항에 따라 의약품 또는 의약외 품의 제조업자 ( 법 제 2 조제 7 호가목에 해당하는 물품만을 제조하는의약외 품 제조업자는 제외한다 ) 는 제조소마다 각각 1 명 이상의 제조관리자를 두어야 한다. 다만, 인체에 직접 적용되는 의약품 ( 원료의약품, 소분의약 품, 의료용고압가스 또는 방사성의약품의 경우와 전품목을 위탁제조하는 경우는 제외한다 ) 의 경우에는 2 명 이상으로 하며, 「고압가스 안전관리 법」에 따른 가스제조업 허가를 받은 자가 의약품인 고압가스를 제조하 려는 경우 제조관리자는 「고압가스 안전관리법」에 따른 안전관리자로 써 갈음할 수 있다.

81 조제 (Compounding) 약사법 제 2 조 제 11 항에 의약품의 조제라 함은 일정한 처방에 따라서 두 가지 이상의 의약품을 배합하거나 한 가지의 의약품을 그대로 일정한 분 량으로 나누어 특정한 용법에 따라 특정인의 특정된 질병을 치료하거나 예방하는 등의 목적으로 약제를 만드는 것을 말한다. 방사약국에서의 방사성의약품의 조제란 단순히 방사성물질이 함유된 액 을 제조 판매가 되고 있는 키트에 넣거나, 여러 성분이 함유된 키트를 만 들거나 여러 화학반응 과정을 거치는 방사성화합물의 합성과 같이 복잡 할 수도 있다.

82 조제실제제 (Hospital Compounding) 보건복지부고시 ( 제 2000-69 호 ) 제 2 조에 조제실제제라 함은 내원환자의 미래수요를 예측하여 필요한 환자에게 신속 정확하게 조제 또는 투약에 사용할 목적으로 식품의약품안전청장이 안전성 유효성을 인정한 약품을 일정한 함량 또는 용량단위의 형태 ( 제제 ) 로 가공한 것으로 의사의 처방 에 의하여 사용하는 제제를 말한다.

83 제조 (Manufacturing) 약사법 제 31 조와 약사법시행규칙 제 23 조, 제 24 조에 의하면 의약품 등 의 제조는 일반의 수요에 응하기 위하여 일정한 작업에 따라 대한약전에 수재된 약품 또는 수재되지 아니한 것으로서 식품의약품안전청장이 인정 하는 공정서 또는 의약품집에 실려 있는 품목을 의약품 등의 제조업허가 와 제조품목허가를 식품의약품안전청장으로부터 받은 약품을 산출하는 행위를 말한다