국내 BGMP 실시의무화 및 원료의약품등록제도(DMF) 도입방안 2001.3 식 품 의 약 품 안 전 청 의약품안전과장 이 희 성

I. 원료의약품 안전관리 추진배경 □ 원료의약품에 대한 체계적 관리가 없이는 양질의 완제의약품 품질확보를 기대하기 어려움 □ 원료의약품에 대한 체계적 관리가 없이는 양질의 완제의약품 품질확보를 기대하기 어려움 □ 최근 원료의약품 대외의존도(‘85년 55%⇒2000년 약90%)가 높고 수입 대상국도 미국 및 유럽에서 중국, 인도 등으로 다변화 ○ 국내 제조 원료의약품에 대하여는 제조품목허가 및 BGMP실시 의무화 추진등으로 품질향상을 기하고 있으나, ○ 수입 원료의약품은 품목허가 및 BGMP실시여부 등 별도의 확인 없이 수입됨 으로써 - 국내 생산원료와 수입원료간의 형평성 문제야기 및 이에 따른 완제의약품 품질에 대한 불신감 상존. □ 의약분업실시로 의약품 품질에 대한 사회적 관심이 증대되고 원료의약품과 완제의약품에 대한 체계적 관리로 양질의 의약품 공급이라는 국민적 기대에 부응

II. 최근 원료의약품 안전관리 문제발생 사례 □ 원료의약품 품질차이로 인한 약효동등성 불신야기 - 대체조제의약품으로 생동성시험적합품목만 인정 □ 저질, 불량원료의약품의 사용으로 완제의약품 전체에 대한 사회적 불신으로 비화(예 : 빈혈약 페리친제제) □ 항말라리아약인 “프리마퀸”을 화공약품으로 제조하여 안전성 문제 제기(‘99.국정감사 지적사항) □ 원료의약품 관리부재에 의한 약효불신 보도 (동아일보 2000.5.31-6.3) □ 방사성의약품 불법유통으로 의료기관 등에서 불법 조제로 사회적 문제야기(2000년 국정감사 지적사항)

□ 원료의약품GMP 의무화(2002.1.1) III. 원료의약품안전관리 개선방안 □ 원료의약품등록제도 도입 □ 원료의약품등록제도 도입 (Drug Master File)

IV. 원료GMP 의무화 추진 현황 □ BGMP 실시 의무화 추진경위 ○ ‘99 1. 30 ‘99 의약품안전국 업무 추진사업으로 확정 ○ ‘99. 7. 30 약사법시행규칙 개정요청 ○ ‘99. 12. 20 BGMP 의무화 입법예고 ○ 2000. 3. 3 약사법시행규칙 개정 (2001.1.1 실시 의무화) ○ 2002. 1. 1 BGMP 의무화예정(1년 실시유예)

□ BGMP 관련현황 <국내생산업소 및 BGMP 지정현황> <국내 원료의약품생산실적> 단위 : 백만원 ※ BGMP 지정업소 생산 비율 (‘99년) : 55.5%

<2000년도 원료의약품 수출입실적> 원료수입 원료수출 금액(천불) 1,034,083 436,715 1,137,491 금액(백만원) (단위:1달러= 1,100원) 480,387

< 국가별 원료수입현황> ○ 제약용 원료의약품 국내 수출 국가 : 67개국 - BGMP 제도 실시국가 : 8개국 (국내 수입원료의 69% 점유) ※ BGMP 실시 8개국 : 미국, 일본, EU 회원국 6개국 - 10대 수입국 : 일본, 미국, 독일, 이탈리아, 스위스, 중국, 프랑스, 영국, 벨기에, 인도 ( 수입물량 순 ) ※ 원료수입국중 50개국 이상은 BGMP가 의무화되어 있지 않는 국가임

○ 국내원료의약품 생산액은 전원료의약품 대비 1/3 수준 - 국내생산 원료의약품의 79%가 수출로 □ 국내 원료산업 분석 ○ 국내원료의약품 생산액은 전원료의약품 대비 1/3 수준 - 국내생산 원료의약품의 79%가 수출로 - 국내시장 원료자급도 2000년기준 약 10%로 낮은 실정임 생산 - 수출 원료자급도(%) = ---------------------- × 100 생산+수입-수출

□ 문제점 ○ 국내원료와 수입원료관리상 형평성 문제 - 현재 수입원료에 대해서는 허가(신고) 및 GMP실시여부 관계없이 완제의약품을 제조품목허가받은 의약품제조업자 에 국한하여 허가된 규격만 수입가능 - 모든 원료의약품에 대해 등록제도(DMF)도입을 추진중 이나 · 단기간내 실시곤란 · 원료수입을 통제시 수입원가 상승에 의한 완제의약품 가격상승 우려 · 수입선 전환으로 국내 원료수급문제 발생가능 - 원료의약품의 자급도가 2000년 기준 약 10%에 그쳐 국내 생산 원료의약품에만 GMP를 적용하는 것은 형평문제우려

- 대부분 업소가 BGMP투자에 필요한 운영자본 확보가 미흡 19개업소이며, 준비중 업소도 10개미만 - 여타업소의 경우 시설비용 및 인력확보의 어려움으로 실질적인 준비가 안되어 BGMP강행시 상당업소에서 원료제조 불가능 ○ 약업계 경기침체로 인한 운영자금 악화 - 대부분 업소가 BGMP투자에 필요한 운영자본 확보가 미흡 ·통상 BGMP 운영시 5억원정도의 시설투자와 약사등 인적요인 준비 필요

○ 소분업소 문제 - 개정약사법 부칙에 의하면 종전 소분업이 폐지되고 원료 의약품 제조업자로 인정되면서 동 업소가 BGMP 적용대상 으로 분류되었으나 - 종전 원료소분업소의 경우 업종분류상(건축법시행규칙) 판매업종으로 분류되어 근린생활시설, 상가지역등에 소재가능하였으나 BGMP의무화는 공장이전등이 불가피 하나 기업규모의 영세성등으로 대책 전무 - 반면 이러한 소분업소의 경우 원료수입규모가 적은 중소 제약업소의 공급을 상당부분 담당하고 있어 동 품목 제조(소분)금지조치시 원료수급 차질우려가 큼

○ BGMP 적용대상 불합리 - 현행 관련 규정상 BGMP 적용대상이 주성분외에 부형제등 도 적용받도록 되어 있어 관련업계의 준비 혼란 ※ 참고사항 : 일본의 BGMP 제외대상 · 사람에게 직접 사용되지 않는 것 (구제용, 살균소독, 진단용의약품중) · 생약을 분말로 또는 절단공정만을 행하는 의약품제조업소 · 약리작용을 나타내지 않는 성분( 부형제, 용매등) · 의료용 가스류

□ 유예배경 ○ 2001.1.1 BGMP의 의무화 강행은 아래와 같은 여건상 무리가 뒤따를 것으로 판단 유예결정 - DMF 미도입에 따른 국내외 업소간 형평성문제 - 국내업소의 원료의약품 수출제한 - 도시계획정비법상 공장증축의 한계 - 경기침체에 따른 업소 운영자금의 악화 ○ 따라서 BGMP 의무화는 제반여건을 감안하여 일정기간 (1년간) 유예결정 - 또한 BGMP는 DMF와 연계하여 추진되어야 하며, - 2002.1.1부터는 원료GMP실시 국가의 원료만 수입가능 토록 조치필요

□ 향후추진계획 ○ 약사법시행규칙 개정 추진 - 약사법시행규칙 부칙 개정중(보건복지부) - BGMP 적용 대상 명확화 · 현 적용 제외대상 : 의료용고압가스, 방사성의약품, 기타 인체에 직접적용하지 않은 의약품 ·추가적용제외대상 : 한약재, 약리작용을 나타내지 않는 성분 ( 부형제, 용매등)

○ 원료 GMP 준비에 필요한 교육실시 - 현재 제약협회의 GMP교육을 2001년부터는 원료의약품 중심으로 실시 - 식약청에서도 BGMP 해설서 발간을 통해 관련규정에 대한 각조 해설을 명확히하여 불필요한 과잉투자 방지 ○ BGMP 기 지정업소에 대한 인센티브부여 - 약사감시 및 품질관리 수거대상에서 우선제외 조치 - BGMP 실시업소에 대한 해당 원료 의약품 품질검사 면제 ○ DMF 제도도입 추진일정 확정 - 단계별 DMF 제도도입이 차질없이 이루어 질수 있도록 추진일정 확정

V. 원료의약품 등록제도 도입추진 원료의약품등록제도 추진목표 □ 원료의약품 안전관리 제도마련으로 의약품에 대한 소비자의 신뢰성 제고 □ 국내 원료의약품 산업의 기술경쟁력 제고 원료의약품등록제도 추진목표 □ 완제품과 원료의약품간의 상호연계성 강화 ○ 완제의약품은 → 허가(신고) (등록원료사용) ○ 원료의약품은 → 등록(Drug Master Filing) □ 단계적 추진:업계혼란최소화 및 제도 조기정착 유도 □ 원료의약품 등록제도 운영에 필요한 전문인력 충원 도 입 방 안

□ 원료의약품등록제도 세부도입방안 등록방법(안) 식약청장이 정한 양식에 따라 원료의약품등록 ※ 완제허가신청(신고)시 식약청에서 공시한 원료의약품 등록번호를 기재하여 제출 ※ 완제허가신청(신고) 및 원료의약품등록 동시 신청 가능 등록자 (안) ○ 국내제조업자, ○ 수입자(외국제조업소 국내대표자 포함)

검토사항(원료등록시) (안) ○ 제출된 원료등록서가 식약청에서 정한 요건에 적합하게 작성되었는지 여부만을 확인 - 등록서내용중 요건미비사항에 대하여는 보완요청 검토사항(완제의약품) (안) ○ 완제품의 허가신청사항, 등록원료사용여부 검토 - 미등록 원료사용시 완제허가(신고) 불가능 ○ 등록원료서는 기술부서(안전평가관실)에서 기술적 검토 - 기 검토된 등록원료(서)는 동 검토 생략 - 등록서 검토시 기술적 문제우려 원료는 선별적 현지실사

처리기간 (안) 3개월(허가, 안전성·유효성자료 심사기간 제외) 등록비용 (안) ○ 등록비용은 국가 수입인지로 납부 ○ 등록제품을 생산하는 국·내외 제조업소 실사시 수익자 부담원칙에 의거 등록자가 부담 ○ 등록비용은 국내 GDP와 외국 비용을 근거로 최종 산정 - 최초등록비 : 1백만원 - 갱신 및 중요사항변경 : 30만원 - 기타변경 등 : 10만원

□ 원료등록제도시행시 식약청, 등록자, 제조업자 등의 의무 등록자의 의무(2-1) ○ 완제제조업자의 완제GMP 관리에 필요한 자료요청시 등록자의 기밀사항이외의 경우에는 자료제공 ○ 완제제조업자가 허가신청자료로 필요하나 자료의 특성상 기밀자료인 경우, - 등록서에 포함하여 검토시 활용가능토록 하고 이를 완제 제조업자에게 통보 ○ 원료생산에 대한 소재지, 제조공정 등 변경사항이 있는 경우 식약청에 변경사항보고와 동시에 이를 사용하는 완제제조업자에게 자료제공 및 통보 ○ 상기 사항을 포함한 계약서를 작성하여 완제제조업자와 공동 보관

등록자의 의무(2-2) <식약청 제출자료> ○ 원료등록서를 식약청장이 정한 요건에 적합하게 작성 - 미비사항을 보완 받은 경우 보완사항을 명확히 작성하여 기한 내에 제출 - 기한내 보완 불가능시에는 그 사유를 작성하여 제출 ○ 연차보고와 변경사항 보고 및 갱신 - 중요사항, 일반사항 변경을 명확히 표시하여 제출 - 식약청에서 완제허가신청서 검토시 원료등록서를 인용 하여 평가할 수 있도록 “등록서참조허용서신”을 식약청에 제출 - 원료등록서 갱신은 5년주기로 실시

완제품제조업자의 의무 ○ 완제품허가신청시 식약청에 원료등록여부 확인 - 허가신청에 필요한 자료이나 원료등록자 기밀자료인 경우, 이를 원료등록자가 직접 식약청에 제출토록 협조요청 ○ 원료등록자에게 완제GMP관리에 필요한 자료를 요청하고 이에 따라 GMP관리 ○ 상기 사항을 포함한 계약서를 작성하여 원료등록자와 공동 보관 (사본은 원본대조필하여 허가신청시 제출)

식약청의 의무 ○ 원료등록서중의 기밀자료에 대한 보안장치 마련 - 공개부문과 비공개부문을 구분하여 관리 ○ 등록 및 등록취소된 원료리스트 공시 - 원료등록서의 전자문서 관리 및 등록번호 부여 ○ 원료등록일정 제시

□ 원료의약품등록제도 업무흐름도 허가 원료등록절차 완제품허가절차 1)등록신청 식약청 담당부서 원료등록서 원료등록서 보관 □ 원료의약품등록제도 업무흐름도 1)등록신청 식약청 담당부서 원료등록서 원료등록서 보관 원료등록서-1 3)등록번호발급 2)등록요건검토 원료등록서-2 원료등록절차 원료등록서-3 완제품허가절차 1)등록번호열람 완제품허가신청 3)등록서 검토의뢰 (안전평가관실) 완제품허가자료 식약청 (안전과) 원료등록번호 2)허가신청 허가 완제품안유등허가검토 안전평가관실 등록서 검토 원료등록서 검토결과

□ 원료의약품등록서 자료제출범위 제1장. 제조업소자료 가. 제품과 관련된 시설 1) 원료제조시 참여한 모든 기관의 이름·주소 2) 도면(당해시설 및 그중의 위치) 3) 제조환경(사용기계, 공조시설 등) 4) 조직(필요시 제출) 나. 외국의 제품 등록현황

제 2 장. 물리화학적 특성과 안정성 자료 가. 이름 나. 구조식 다. 물리, 화학적 특징 라. 구조해설 마. 안정성 1) 안정성시험용 batch개요 2) 시험개요(가속·가혹시험조건(6개월 이상), 장기보존시험조건) 3) 시험결과 4) 결론 바. 순도(필요시 제출)

제 3 장. 제조방법, 포장·용기등 가. 원료약품의 합성, 분리, 정제 등에 사용되는 방법 (회사의 know-how 제외 가능, 사용용매 종류는 나열) 1) 출발물질·용매·시약, 기타 물질 2) 제조공정 흐름도 3) <제1법>, <제2법>으로 기재 가능. 나. 원료물질의 제조, 공정, 포장에 수행되는 공정관리방법 다. 포장재료에 대한 정보(저장방법 포함) 라. 구성요소 및 최종 포장상태의 사진

제 4 장. 품질관리 가. 출발물질들의 기준 및 시험 방법 나. 중간체들의 기준 및 시험 방법 제 5 장. 원료물질에 대한 상세내역과 분석방법 가. 최종제품의 기준 및 시험방법 및 연속 3번 batch 이상의 시험성적서 나. 잔류용매(필요시 제출) 1) 잔류용매종류, 2) 잔류기준 및 시험방법 다. 분석법·분석법의 validation (약전, 공정서 등 허가사항 등에 확립된 경우제외) 제 6 장. 검체

□ 변경대상 구분 <중요변경사항 : Major change> 화학 및 미생물학적 품질평가대상 물질, 합성공정의 추가 또는 삭제 및 대체과정의 추가, 합성공정의 변경을 수반하는 제조소의 추가, 반응물, 촉매 및 용매, 원료물질 또는 핵심중간체의 품질변화, 새로운 합성경로의 추가, 광우병 위험평가 대상물질, 출발물질 공급업자의 변경, 정제 및 불활화 과정의 변경 및 공정조건(pH, 온도 등)의 변경 등 <기타변경 : Minor change> 등록자,제조소명칭, 반응물·촉매 ·용매의 안전성 확보수준의 변경, 제조단위크기, 합성공정외 제조소의 추가(변경), 재시험 기간의 연장(추가) 등

참고사항 ※ 잔류용매 제출이 필요한 경우 ○ 제도시행초기 신약과 다음의 용매사용시 risk-benefit의 관점에서 명확한 이유 및 잔류용매자료를 제출하는 것을 원칙으로 함.(ICH, Class I수준) - 벤젠, 사염화탄소, 1,2디클로로에탄 등 ※ 등록서가 외국어로 작성되어 있는 경우, 한글요약본을 동시에 제출

□ 제도시행 방안 항 목 시행시기 및 대상품목 검토 시행 2002년 (등록제도 시행) 시기 1단계 제도성숙기(자료제출확대) 항 목 시행시기 및 대상품목 검토 시행 시기 대상 1단계 2단계 2002년 (등록제도 시행) 제도성숙기(자료제출확대) 1차대상군 2차 이후 대상군 신약, 생동대상, 스테로이드, 항생제 (2002.1-2003.12, 약 2년간) 추후 단계별 대상군 설정 적용대상품목 2-3년을 원칙으로 대상원료 공고 지정원료 및 완제에 모두 적용 수출용원료 제외

□ 원료등록제도 도입에 따른 업무체계 변화 현 행 도 입 후 ○완제의약품 허가신청시 -주성분 및 부형제의 규격 등 현 행 도 입 후 ○완제의약품 허가신청시 -주성분 및 부형제의 규격 등 기사용여부 확인 ○원료의약품 -국내제조품목 : 허가(신고) -수입품목 : 제조업자 자가관리 ○완제의약품 -제조·수입품목 : 허가(신고) -KGMP 원료관리 -주성분에 대하여는 원료등록 사항 검토 -부형제에 대하여는 규격등 기사용여부 검토 -국내제조품목 : 등록 -수입품목 : 등록 -주성분 원료에 대한 등록확인 및 평가

현 행 도 입 후 ○ 책임소재 -완제 제조·수입자 ○ 국내 BGMP관리 -공정별관리 ○책임소재 -원료에 대한 문제시 원료등록자 ○국내 BGMP관리 -품목별관리(BGMP 운영시 면제 범위 둠)

□ 원료등록제도 도입을 위한준비 업계 ○ 국내외 원료의약품 등록능력 배양 - 다품종 수시 소량생산체제에서 경쟁력있는 품목에 대한 집중 기술연구 ○ 국내·외제조업소 실사 준비 ○ BGMP 등 품질관리능력 향상(구조규명 등) ○ 완제의약품 허가신청시 원료에 대한 품질확인, 계약서 작성 등 책임범위 명확화 장치 필요 - 수입원료에 대한 문제발생시 책임범위 명확화와 보험 가입 등 사후장치 필요

식약청 ○ 약사법령 제·개정(제도의 근거규정 마련) ○ 원료등록서중 기밀 보안리장치 마련 ○ 기존 원료허가품의 단계적 등록제 전환 일정제시 ○ 품목별 기준및시험방법 및 대한약전 등 품질관리규정 강화(불순물 등) ○ 국제적 신뢰도 향상 ○ 국내·외 원료업소 실사능력 배양 ○ 인력 확보(수적 증대)

□ 기대효과 ○ 저질·불량원료의약품 사전 차단에 의한 완제의약품 안전관리 강화 ○ 완제의약품의 질적 향상으로 의약품에 대한 국민적 신뢰 제고 ○ 국내 제약원료 생산기술력 향상에 의한 시장경쟁력 강화 ○ 다품종소량생산 체계에서 경쟁력 있는 품목 집중생산 - 관리비용절감 효과