ALCOHOL and DM 가톨릭대학교 정신과학교실 김 대 진

Introduction ‘09년 1인당 맥주 105.83병, 소주 68.26병 소비 (국세청 통계) 소주, 양주 등 독한 술 소비량 세계 4위 음주로 인한 1인당 경제 손실액 세계 2위

Alcohol prevalence in Korea Category Life time prevalence 1 year prevalence Male (%) Female (%) Total (%) Alcohol use disorder 25.5 6.9 16.2 8.7 2.5 5.6 Alcohol Abuse 15.2 3.2 9.2 4.0 0.9 Alcohol Dependence 10.3 3.7 7.0 4.7 1.7 * J Korean Neuropsychiatr Assoc 2009;48:143-152

술과 건강

음주와 고혈압 & 당뇨 일주일에 4회 이상 음주 시 남자의 경우 하루 70g 이상의 알코올 (소주 8-9잔)을 섭취할 때 남성 : 고혈압 1.6배, 고중성지방혈증 2.1배 증가 여성 : 고혈압 3배, 당뇨 2.5배 증가 남자의 경우 하루 70g 이상의 알코올 (소주 8-9잔)을 섭취할 때 비음주자에 비해 고혈압과 당뇨 위험도가 각각 2.2배, 고중성 지방혈증 위험도는 1.6배 증가 적절한 섭취량 : 남자 2잔, 여자 1잔 2008.04 한국영양학회 “한국인 알코올 관상동맥질환 위험요인”

당뇨로 인한 사회경제적 손실 당뇨 및 당뇨로 인한 합병증으로 사회경제적 비용 손실이 막대함.

Brain (Cognitive function) Our goal of the study BDNF Alcoholism Diabetes Brain (Cognitive function)

Brain (Cognitive function) Ⅰ. Alcoholism & DM BDNF Alcoholism Diabetes Brain (Cognitive function)

Diabetes Mellitus (DM) (Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) Type 1 diabetes Chronic Hyperglycemia + Intermittent Hypoglycemia (Non Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) Type 2 Diabetes Solely Chronic Hyperglycemia

Ⅰ. Alcoholism & DM Previous Studies Albert van de Wiel, Diabetes mellitus and alcohol, Diabetes Metab Res Rev, 2004; 20; 263-267 S. Carlsson, et al, Alcohol consumption and type 2 diabetes Meta-analysis of epidemiological studies indicates a U-shaped relationship, Diabetologia, 2005; 48; 1051-1054 Ming Wei, et al, Alcohol intake and incidence of type 2 diabetes in men, Diabetes Care, 2000; 23; 18-22 Lando L.J. Koppes, et al, Moderate alcohol consumption lowers the risk of type 2 diabetes A meta-analysis of prospective observational studies, Diabetes Care, 2005; 28; 719-72 Noriyuki Nakanishi, et al, Alcohol consumption and risk for development of impaired fasting glucose or type 2 diabetes in middle-aged japanese men, Diabetes Care, 2003; 26; 48-54 Nobuko Seike, et al, Alcohol consumption and risk of type 2 diabetes mellitus in japanese: a systematic review, Asia Pac J Clin Nutr; 2008; 17(4); 545-551 Previous Studies

Change in Cognitive function Mechanism Alcoholism Diabetes Change in Cognitive function Neurotrophin Neurotransmitter BDNF Glucose Tolerance

Brain (Cognitive function) Ⅱ. Alcoholism & BDNF BDNF Alcoholism Diabetes Brain (Cognitive function)

Deficit in cognitive function and memory Ⅱ. Alcoholism & BDNF BDNF Neuro-transmitter Alcoholism Deficit in cognitive function and memory

The effect of ethanol on BDNF expression Ⅱ. Alcoholism & BDNF The effect of ethanol on BDNF expression Addiction Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NAc) Neurotoxicity Hippocampus (Memory & Impaired cognitive function)

Ⅱ. Alcoholism & BDNF Consumption of Ethanol Dopamine releases to the NAcc CREB activation↓ ↓NPY production in amygdala Continue Drinking

Ⅲ. DM & Cognitive Function Many large cross-sectional and prospective studies that have revealed significant cognitive deficits inpatients with both IDDM and NIDDM. - Yaffe et al.(2004) : Patients with an impaired fasting glucose, but not yet fulfilling criteria for diabetes, exhibit cognitive impairment when compared with control subjects.

Ⅲ. DM & Cognitive Function BDNF Glucose Tolerance Type 2 diabetes mellitus Deficit in cognitive function and memory D.J. Lamport et al./Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33(209) 394-413 A. Convit/Neurobiology of Aging 26S(2005) S31-S35

Ⅲ. DM & Cognitive Function Impaired Glucose Tolerance Abnormalities in Endothelial dependent vasodilation ↓Transport of Glucose across BBB Cognitive dysfunction & Memory impairment

Ⅲ. DM & Cognitive Function Alteration behavior in diabetic mice : Memory Impairment A.Nitta et al./Neurotoxicology and teratology 24(2002) 695-701

Ⅲ. DM & Cognitive Function <Lack of BDNF> A.Nitta et al./Neurotoxicology and teratology 24(2002) 695-701

Ⅳ. DM & BDNF BDNF ameliorates insulin resistance in diabetic mice by modulating insulin responsiveness. Repetitive BDNF administration to diabetic mice modulates glucose metabolism in peripheral tissues BDNF regulates glucose metabolism through modulation of the nervous system. BDNF Insulin resistance Insulin secretion The pancreatic insulin concentration in BDNF-treated diabetic mice is known to be higher than vesicle-treated diabetic mice. BDNF affects pancreatic function and structure in diabetic mice

BDNF Alcoholism Diabetes Brain Previous study(1) Decreased plasma brain-derived neurotrophic factor levels in patients with alcohol dependence

Introduction NGF BDNF NT-3 NT-4/5 Neurotrophins The development and maintenance of cholinergic neurons Alteration of cognitive function following brain damage and during the aging process Neuroplasticity of CNS neurons Alcohol-induced neurotoxicity A regulator of development Modulator of appetite Facilitator of synaptic plasticity Potential therapy for neurodegenerative disease Mediator of Addiction

Methods Participants 63 male patients with Alcohol Dependence abstinent from alcohol consumption for 30 days or longer 75 Healthy subjects Participants Participants Alcohol Dependence Positive-Family History (PFH) Negative-Family history (NFH) Healthy Control

Decreased BDNF in Alcohol Dependence The BDNF levels were lower in patients with a positive familiy history of alcohol dependence than in those with a negative history of alcohol dependence Patients suffering from alcohol dependence were found to have low plasma levels of BDNF

BDNF Alcoholism Diabetes Brain Previous study(2) Possible role of Nerve Growth Factor in the Pathogenesis of Alcohol Dependence

Methods Participants 69 male patients with Alcohol Dependence abstinent from alcohol consumption for 30 days or longer 83 Healthy subjects Participants Participants Alcohol Dependence Positive-Family History (PFH) Negative-Family history (NFH) Healthy Control

Plasma NGF levels in Alcoholic Patients Controls (N=86) Alcoholics (N=86) 110.49±95.14 71.93±37.40 NGF level (pg/ml) P=0.001 + (N=40) - (N=29) 83.28±38.72 64.70 ± 34.60 NGF level (pg/ml) Family history of substance dependence P=0.003

Previous study(3) Neuroimaging of alcohol-induced cognitive decline BDNF Alcoholism Diabetes Brain Previous study(3) Neuroimaging of alcohol-induced cognitive decline 1) Neuroimaging and Alcoholism

ALCOHOL AND COGNITION Alcohol related dementia Normal Blackout Alcohol induced cognitive decline Alcohol related dementia 34

음주폐해예방주간 기념강연회

Alcohol & Brain Imaging – fMRI, PET Method Alcohol & Brain Imaging – fMRI, PET We collaborated with the Neuroscience Research Institute of Gachon University. They have the best and newest model of brain imaging equipments in northeast Asia.

In contrast with the normal group which had shown right lateralization in the parahippocampal region, the patient group had an absence of statistically significant right hemispheric lateralization. 38

Previous study(4) Neuroimaging of alcohol-induced cognitive decline BDNF Alcoholism Diabetes Brain Previous study(4) Neuroimaging of alcohol-induced cognitive decline 2) Regional Blood Flow in Patients with Alcohol Related Dementia : A SPECT Study

Decreased rCBF in Alcohol related Dementia Fusion of SPM results to the transverse template T1-weighted MRI 3-D render image

Previous study(5) 제 2형 당뇨병 모델인 OLETF rat를 대상으로 초기에 BDNF Alcoholism Diabetes Brain Previous study(5) 제 2형 당뇨병 모델인 OLETF rat를 대상으로 초기에 만성적인 알코올 섭취가 제 2형 당뇨병에 미치는 영향 연구 (animal study)

Material & Method Animal : OLETF(Otsuka Long Evans Tokushima Fatty) rats LETO(Long Evans Tokushima Fatty) rats - A useful animal model of type 2 diabetes with obesity

Material & Method 10 week 16 week – IP-GTT Standard chow OLETF & LETO OLETF OLETF-Ethanol OLETF-Control LETO LETO-Ethanol LETO-Control 10 week 16 week – IP-GTT Standard chow Lieber-DeCarli diet

Material & Method : IP-GTT 0 min + IP Injection of Glucose 30 min 60 min 90 min 120 min

OLETF rat with chronic alcohol treatment E-LTP recording at hippocampal SC-CA1 synapses

OLETF rat with chronic alcohol treatment E-LTP recording at hippocampal SC-CA1 synapses Unpaired t-test, P=0.0321

Conclusion 공복 혈당이 OLETF-Ethanol group에서 가장 낮게 나왔으며 식후 제 2형 당뇨 소인이 있는 군에서 과도한 만성 알코올 섭취는 공복 혈당을 통한 당뇨 진단보다는 식후 혈당 상승이 주요 인자 이므로 식후 혈당을 통해 당뇨 진단을 내리는 것이 중요

Previous Study(6) The effect if Brain-Derived Neurotrophic Factor(BDNF) on chronic ethanol ingestion and type 2 diabetes mellitus ( Human Study )

Mathod OGTT (Oral Glucose Tolerance Test) 0 min 30 min 60 min 90 min Fasting of 10 hours Measure FBS Administer 75-g glucose solution Measure Glucose level every 30 minute 0 min + 75g glucose administration 30 min 60 min 90 min 120 min Glucose C-peptide Glucagon Insulin Hemoglobin A1c Albumin Total protein Gut hormone Neurotrophic factor

Material & Method Classification Criteria 2-hour Glucose level Groups Fasting Glucose level (FG) 2-hour Glucose level (2-hr PG) Normal Glucose Tolerance (NGT) < 100 mg/dl < 140 mg/dl Pre-Diabetes Mellitus (Pre-DM) Impaired Glucose Tolerance (IGT) Impared Fasting Glucose (IFG) 100mg/dl ≤ FG ≤ 125mg/dl 140 mg/dl ≤ 2hr-PG ≤ 199 mg/d l Combination of IGT and IFG Diabetes Mellitus (DM) > 125mg/dl > 199 mg/dl

Material & Method Classification Alcohol Dependence Patients non-NGT Pre-DM IGT IFG IGT+IFG DM NGT Classified as alcohol dependence according to criteria Classification 1 Classification 2 Classification 3

Classification 1 Alcohol Dependence Patients non-NGT Pre-DM IGT IFG IGT+IFG DM NGT Classified as alcohol dependence according to criteria Classification 1 Classification 2 Classification 3

Classification 2 Alcohol Dependence Patients non-NGT Pre-DM IGT IFG IGT+IFG DM NGT Classified as alcohol dependence according to criteria Classification 1 Classification 2 Classification 3

Classification 3 Alcohol Dependence Patients non-NGT Pre-DM IGT IFG IGT+IFG DM NGT Classified as alcohol dependence according to criteria Classification 1 Classification 2 Classification 3

Classification – OGTT결과와 공복 혈당 시로 다시 비교 즉, 알코올 환자의 30.7%는 공복혈당만으로 측정하면 실제로는 당뇨나 당뇨 전 단계임에도 불구하고 진단이 누락될 수 있다 !!!

Result Table 1. General characteristics of subjects Comparison of each parameter in the three groups (NGT, Pre-DM and DM). Data are expressed as mean ± S.D., and were analyzed by one-way ANOVA using Bonferroni post-hoc analysis. * Statistical different by one-way ANOVA (p<0.05)

Result Table 2. Clinical Variables of subjects Comparison of each parameter in the three groups (NGT, Pre-DM and DM). Data are expressed as mean ± S.D., and were analyzed by one-way ANOVA using Bonferroni post-hoc analysis. * Statistical different by one-way ANOVA (p<0.05) ** Statistical different by one-way ANOVA (p<0.01)

Result

Result Comparison of each parameter in the three groups (NGT, Pre-DM and DM). Data are expressed as mean ± S.D., and were analyzed by one-way ANOVA using Bonferroni post-hoc analysis. * Statistical different by one-way ANOVA (p<0.05)

Conclusion 알코올 의존 환자들은 식후 혈당 증가가 동반되어 공복 혈당으로 당뇨진단은 매우 위험하다. 알코올 의존 환자들은 식후 혈당 증가가 동반되어 공복 혈당으로 당뇨진단은 매우 위험하다. 술은 끊는 것만으로 혈당은 호전되나, 췌장 내 인슐린 분비능 호전보다는 인슐린 저항성감소로 인하여 호전되기 때문에 손상된 췌장 내 인슐린 분비능은 회복 안 될 가능성이 높다. 술은 간 뿐만이 아니라 췌장 기능 감소 및 근감소, 골감소 등 전신에 악영향을 미칠 가능성이 높음을 규명하였다.

Conclusion Heavy alcoholic patients에게 공복 혈당으로 당뇨병을 진단 내리기 보다는 75g OGTT를 해야 당뇨 및 당뇨 전단계를 진단할 수 있는 근거를 마련해야 한다.

Previous study(7) 알코올 투여가 쥐의 간과 췌장에서 세포질 사망 스트레스(ER stress)에 미치는 영향 연구 BDNF Alcoholism Diabetes Brain Previous study(7) 알코올 투여가 쥐의 간과 췌장에서 세포질 사망 스트레스(ER stress)에 미치는 영향 연구

Result

Conclusion 당뇨 전 단계에서 알코올 투여는 췌장의 경우 세포질 사망 스트레스를 증가시키고 간의 경우 세포를 방어하는 기전으로 작동함. 당뇨 단계에서 알코올 투여는 췌장, 간 세포질 사망 스트레스를 증가시키나 간은 방어 기전으로 작동되며 췌장은 세포를 손상시키는 기전으로 작동되어 당뇨에 관계없이 알코올 투여는 당뇨 발병률을 증가시킬 가능성이 있음.

Our Next Study is…..

알코올 의존과 당뇨병 공존 환자에서 장기손상과 기능부전의 기전 규명 및 보호인자 탐색 Ⅰ. 당뇨병이 동반된 알코올 의존자에서의 뇌신경 조직 손상 및 신경인지기능 저하 기전 규명 Ⅱ. 만성 알코올 투여가 제 2형 당뇨에 미치는 영향 평가 및 정신적 스트레스에 따른 혈당 변화 규명

연구 목표 (1) 당뇨 모델 쥐 OLETF rat에게 과도한 알코올 섭취를 통한 동물 실험 모델 확립 - 분자생물학적 변화 및 행동학적 이상 확인- 생화학적, 영상학적 및 인지기능 검사 알코올 의존자 중 당뇨병이 동반된 사람들에게 발생하는 뇌 신경조직의 손상 및 신경인지기능의 저하에 대한 기전을 규명, 치료 방안 모색

<Alcoholism과 당뇨에서 연구되고 있는 신호체계> BDNF Signaling Insulin/IGF Signaling ER Stress Adipokine Signaling 단일 신호 체계 BDNF와 Insulin/IGF-1 SIgnaling BDNF, 세포자연사와 관련된 ER Stress Signaling BDNF와 다른 Adipoking과의 연관성 복합 신호 체계

연구 목표 (2) 당뇨 모델 쥐 OLETF rat에게 과도한 알코올 섭취를 통한 동물 실험 모델 확립 - 조직들에서 분자생물학적 변화를 확인 - 정신적 스트레스가 혈당에 미치는 영향 평가 - 생화학적 검사와 스트레스에 따른 혈당 변화 비교 과도한 알코올 섭취와 연관된 당뇨 환자에서 그 원인 및 특징을 규명하여 조기 진단 및 당뇨병 치료 방안을 모색

본 연구를 통하여 기대할 수 있는 활용 및 파급효과 과도한 알코올 섭취에 따른 조직 손상 및 기능 저하와 연관되는 동물 모델을 확립함으로써, 후속 연구의 토대를 마련   알코올 유발 조직 손상에 대한 진단 및 치료 후보 물질을 탐색함으로써, 향후 연구 결과를 실용화 할 수 있는 기틀을 구축 한국인에서 알코올이 당뇨병에 기여하는 역할 및 알코올 유발 당뇨의 특성을 규명   알코올 유발 당뇨의 발생 원인에 대해 실제 임상적 근거를 제시  과도한 알코올의 섭취에 따른 조직 손상의 기전을 통합적으로 규명 알코올 의존과 당뇨병의 관계를 관련된 위험요인의 규명을 통하여 당뇨의 위험도 평가 및 관리 프로그램 개발에 기여 알코올 및 당뇨로 인한 막대한 사회 경제적 손실의 경감   신약개발, 바이오 연관 산업, 기초 및 응용 의학 기술의 발전에 기여하여 막대한 사회 경제적 부가가치 창출

Save the Brain! Save the Life! Save the Family! 77