박호균 김경태 안정호 최미영 이연경 권순범 윤종찬 세포공학실험 1조 발표 HTNV 박호균 김경태 안정호 최미영 이연경 권순범 윤종찬

INDEX Classification Structure Replication Symptoms and Diagnostic Host Range Transmission Social Issue

Classification Structure Replication Symptoms and Diagnostic Host Range Transmission Social Issue

Classification Bunyaviridae Phlebo virus Nairo virus Tospo virus Bunya virus Hanta virus Hantaan virus 한타바이러스의 분류에 대해 설명드리겠습니다. 한탄바이러스는 Bunyaviridae 과에 속하는 한타 바이러스 속에 속하는 바이러스이며, 발견된 지역으로부터 유래된 이름입니다. 같은 한타바이러스 속의 바이러스로는 주로 발견된 지역의 이름을 딴 서울 바이러스, 안데스 바이러스 등의 출혈열 바이러스가 있습니다.

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Structure of HTNV capsid: icosahedral diameter: 80–120nm three negative RNA strands: S RNA, M RNA, L RNA RNA - covered in protective N proteins Outside of the envelope - Surface glycoproteins(G1 and G2) 형태적 특징을 살펴보겠습니다. capsid는, 직경은 80-120㎚의 구형을 띄는 정이십면체의 구조이며, 중심부에는 3개의 RNA 유전자와 이를 둘러싼 ribonucleoprotein(RNP) 구조가 있고, 이 RNP 구조를 5㎚의 지질이중층과 당단백질인 G1, G2가 둘러싸고 있습니다.

Structure of HTNV Htnv의 유전 물질은 단일가닥 (-) RNA로 크기에 따라 large (L), medium (M) 그리고 small (S)의 3개 분절로 구성되어 있습니다. (coding region 부분) L 분절은 6.5-6.6kB의 크기이고 RNA 의존 RNA 중합효소(RNA- dependent RNA polymerase, RdRp)의 합성 정보다 암호화 되어 있어 바이러스 핵산의 전사와 복제에 관여합니다. M 분절은 3.7-3.8kb의 크기이고 glycoprotein G1과 G2 합성 정보를 암호화하고 있는데, 이 두 단백질들은 외피 밖으로 돌출하는 돌기를 구성하고, 중화항체를 유도함으로서 바이러스의 혈청 특이 항원성을 결정합니다. S 분절은 1.8-2.1kb의 크기이고 neucleocapsid protein 합성 정보를 암호화합니다. (noncoding region 부분) 또한 각 분절은 직접적인 유전 정보를 가지고 있지 않은 Non coding region을 가지고 있습니다. Htnv의 각 분절은 하나의 open reading frame(ORF)를 포함하고 있으며, ORF의 양단에 upstream쪽으로 3’ noncoding region(NCR)과 downstream쪽으로 5’ NCR이 존재합니다. 각 분절의 NCR 말단은 14-17 nucelotide의 본존적 염기 서열(5’-pUAGUAGUAG)을 가지고 있는데, 이 부위는 염기 서열 상보성으로 인하여 각 RNA 분절은 panhandle 구조를 형성합니다. NCR 말단에 존재하는 보존적 염기서열과 panhandle 구조 또한 유전자 발현이나 바이러스 증식에 관여하는 조절 신호로 작용하며 // 특히 S 분절의 NCR은 발현되는 Nucleocapsid protein의 양을 증가시키는데 관여하는 것으로 밝혀졌습니다.

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Replication Initiation mRNA 3’ Polyadenylation RNA pol Structure Change (-) / (+) RNA Synthesis 한탄 바이러스는 RNA로부터 RNA를 복제하는 방법인 RNA 의존성 RNA 합성기전을 이용합니다. 이 때 사용되는 RNA-dependent RNA polymerase는 바이러스 내부에 존재합니다. 한탄바이러스의 복제 과정은 음성가닥 RNA 바이러스의 복제 과정과 같습니다. 한탄 바이러스의 각 분절은 nucleocapsid protein과 결합하여 ribonucleoprotein complex를 형성합니다. 이 complex는 RNA-dependent RNA polymerase에 의해 여러 가닥의 RNA로 복제가 되고, 이 RNA 가닥의 일부는 mRNA transcription을 통해 mRNA를 형성하여 viral protein을 합성하게 됩니다. 이 후 조립되어 완성된 virus는 세포의 golgi appartus에 머무르다 Transport vesicle을 통해 세포 외부로 방출됩니다. Ribosome + RNA pol mRNA synthesis complete

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Symptoms 신증후성 출혈열(Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome,HFRS) 한타바이러스심폐증후군(Hantavirus Cardiopulmonary Syndrome,HPS, HCPS) 이해에 어려움이 있을 것 같아서 슬라이드에 한글을 넣었습니다. 대표적인 증상으로는 신증후정 출혈열, HFRS와 한타바이러스심폐증후군, HCPS가 있습니다.

Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, HFRS 2~4 weeks of incubation period Symptoms ① Hot Stage -3~7 Days ④ Diuresis Period -1 Week ② Low Blood Pressure -2 Days ⑤ Recovery Period 우선 신증후성 출혈열, HFRS를 살펴보겠습니다. 2~4주간 잠복기를 거친 후 증상을 보이는데, 크게 5단계로 발열기 저혈압기 소변감소기 이뇨기 회복기를 거칩니다. 각 단계별로 설명드리겠습니다. 먼저 발열기입니다. 갑자기 시작되는 발열, 두통, 복통, 요통을 느끼며, 얼굴과 몸통에 발적과 출혈반이 발생합니다. 이후 저혈압기에서는 통증과 발적과 같은발열기의 증상이 계속되며, 해열과 동시에 착란, 혼수 등의 쇼크 증상을 보입니다. 또한 심각한 단백뇨, 빈뇨가 나타나고 혈소판 감소, 혈뇨, 적혈구용적율 상승 등의 출혈 경향을 띕니다. 세번째로 핍뇨기가 오며, 혈압이 떨어지고, 소변량이 줄어듭니다. 또한 멍과 위장관 출혈이 뚜렷해지며, 때로는 뇌부종이나 폐부종을 동반하기도 합니다. 네번째는 이뇨기이며, 이 때 부터 신기능이 회복되기 시작합니다. 다뇨를 동반하며, 때문에 심한 탈수, 쇼크를 일으킬 수 있습니다. 마지막으로 회복기로 들어서게 되면 가끔 다뇨가 지속되거나 빈혈 증상을 띄는 것 외에는 정상으로 돌아갑니다. ③ Urine Decrease -3~7 Days

Hantavirus Cardiopulmonary Syndrome, HPS, HCPS Similar to HFRS Fast Blood Pulse Cardiovascular System Shock Lung Deficiency / Hyperpnea 한타바이러스심폐증후군인 HCPS는 전구기, 쇼크기, 이뇨기, 회복기로 나뉩니다. 전구기에서는 신증후성 출혈열의 발열기와 비슷하지만, 호흡기 증상을 동반합니다. 쇼크기는 3~6일 정도 지속되며, 맥박이 빨라지며 심혈관계에 쇼크를 줄 수 있고, 폐부종을 유발합니다. 특히 이 기간의 첫 24시간 내에 사망률이 가장 높습니다. 이후 이뇨기와 회복기를 거치며 이 두 과정은 출혈열과 같습니다.

Diagnostic 효소 면역 측정법 띠 면역 흡수법 웨스턴 블롯 시험 역전사 중합 효소 반응 간접면역 형광항체법 (Enzyme linked immunosorbent assays) 띠 면역 흡수법 (Strip immunosorbent test) 웨스턴 블롯 시험 (Western blot) 역전사 중합 효소 반응 (Reverse transcription-polymerase chain reaction) 간접면역 형광항체법 (Indirect Immuno-fluorescent Antibody test, IFA) -> 항원 – 항체 반응 진단으로는 우선 앞서 말씀드린 외적인 증상이 있습니다. 정밀하게는 위처럼 면역학적인 측면에서 진단할 수 있습니다. 이해를 돕기 위해 한글을 사용하였습니다. 주로 한타 바이러스에 대한 항원 – 항체 반응으로 진단이 가능하다. 간접면역 형광항체법 검사의 경우는 과거 감염, 백신 접종 등에 의해서도 양성을 보일 수가 있으므로 보조적인 진단방법이 필요합니다. 감염되었을 때, 경과에 따라 항원-항체 결합력, avidity가 다릅니다. 진단 시 항체가 일차 감염에 의한 것인지, 이차 감염에 의한 것인지, 과거 감염에 의해 만들어진 것인지 모르므로, avidity assay를 실시하면 좀 더 확실히 알 수 있다.

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Host Range Striped field mouse Not for chimpanzees or monkeys 자연에서 한탄바이러스는 등줄쥐를 숙주로 삼으며 사람에게도 감염됩니다. 그러나 아직 다른 유인원이나 원숭이 등은 감염이 된 사례가 없습니다.

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Aerosol HTNV를 보유한 설치류는 출혈열과 같은 증상이 없이 바이러스를 보균하고 있으며, 때문에 평생 동안 배설물을 통해 HTNV를 방출합니다. 감염된 설치류의 배설물은 몇 주간 감염성을 띄며 배설물에서 발생하는 aerosol을 흡입하게 되면 호흡기를 통해 virus가 침투하게 됩니다. 또한 사람간의 감염은 이루어지지 않는 것으로 알려졌습니다.

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Social Issue 피해 1970년대 말부터 1990년대 중반까지 년 간 100명 이하 의 환자가 보고되었으나, 1998년부터 꾸준히 증가하여 2003년에는 약 400명의 환자 발 생이 보고되었습니다. 환자의 대다수가 10월부터 12월까지의 대유행기에 발생됩니다. 환자의 대다수가 10월부터 12월까지의 대유행기에 발생됩니다.

현재에도 아직 4~7%정도의 치사율을 보이고 있으며 발병시 마땅한 치료제가 없는 상황입니다.

References 우흥정 외, “IgG avidity assay를 이용한 급성 한탄바이러스 감염의 진단”, 1999, 대한내과학회지 제 56권 제 5호, p1 김민선 외, “한타 바이러스 폐 증후군을 동반한 신증후군 출혈열 1예”, 2007, 대한내과학회지 제 73권 제 6호, p654 이호왕, “한탄강의 기적”, 1999, 시공사 Lee HW, Lee PW, and Johnson KM. “Isolation of the etiologic agent of Korean hemorrhagic fever”. J Inf Dis 1978, 137:298-308. 질병관리본부. 2003 전염병 통계 연보. 2004 http://www.cdc.gov/hantavirus/technical/hps/ecology.html , Centers for Disease Control and Prevention 김시동, 대한바이러스학회. (2004). 바이러스학. 서울 : 정문각 박근용. (2000). 한탄 바이러스 게놈 RNA의 복제 및 조절에 관한 연구. 국립보건원보, 37(524), 113-121 유정희 외 5명, “한탄바이러스의 Nucleocapsid Protein 발현에 있어 S Genome 내 Noncoding Region의 역할”, . Journal of Bacteriology and Virology, 30(1), 39-50 이호왕 외 2명, 등줄쥐와 한탄바이러스의 생물학적 관계에 대한 연구, 1984, JOURNAL OF BACTERIOLOGY AND VIROLOGY 14(1) p1~7 Myriam Ermonval , Florence Baychelier and Noël Tordo , “What Do We Know about How Hantaviruses Interact with Their Different Hosts?”, 2016, Molecular Diversity Preservation International (MDPI) 숙주로는 등줄쥐, 집쥐와 같은 설치류가 있으며, 침팬지, 원숭이 등은 감염이 안 된다.

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