Clostridium difficile -more difficult than ever N Engl J Med 2008;359:1932-40. Harrison's 17th ch123 R1 Mi-jin Bae

Clostridium difficile 1935년, Hall and O’Toole 는 처음으로gram-positive, cytotoxin 생성하는anaerobic bacterium을 건강한 신생아의 Stool 에서 발견 Bacillus difficilis : 동정하기 어려움을 표시 Clostridium difficile Infectious colitis 병원에 입원한, 나이가 많은, 항생제를 사용한 환자에서 발생. Toxin A , B :major virulence

Definition Clostridium difficile-associated disease Antibiotic 사용으로 정상 균총의 파괴 보통 설사는 병원에서 발생 C.difficle 의 spore를 섭취하여 발생 자라고 번식하여, 톡신을 분비 설사, PMC (pseudomembranous colitis) 발생 관련된 항생제 Clindamycin, ampicillin,cephalosporins(2,3세대) Fluoroquinolone Hospital outbreak

Incidence and Severity 1990년 10만 인구당 30 to 40 cases 2005년 10만 인구당 84 cases England (Endemic) 1999년 : 499 명 - 사망의 일차적 원인 2005년 : 1998 명 Sporadic outbreaks 2003 outbreak in Quebec, Canada 1991년2001 년까지는 stable 2003년에 4배증가 -> 질병의 중증도과 사망의 증가

Diagnosis Diarrhea(≥unformed stools per 24h for>2days) Toxin A or B detected in the stool, C. difficile : stool culture PMC : Antibiotics 사용후 설사하는 사람(배양,톡신 +)의 반수정도에서

Emergence of A Virulent Strain Severity , and mortality 도 증가 (미국) Epidemic strain : North American Pulsed Field type 1 (NAP1) and PCR ribotype 027 (i.e., BI/NAP1/027, or NAP-1/027) (NAP-1/027) Three bacterial factors increased production of toxins A and B five genes: tcdA (toxin A) tcdB (toxin B) three regulatory genes - (tcdC) encodes a putative negative regulator of toxin transcription fluoroquinolone resistance production of binary toxin.

Cause cell death

Expanding Epidemiology Elderly Frail hospital and nursing home patients direct person-to-person spread

Tx.) Metronidazole versus Vancomycin Metronidazole or oral vancomycin C. difficile 의 Incidence 와 severity 가 증가해도 수십년간 치료는 동일했다. 2000년 전까지 :치료 실패 누적률 ; 2.5% and 3.5%, 2000년 후부터 :치료 실패 누적률 ; 18.2% 설사하는 환자에서 Metronidazole 을 사용한 그룹이 Vancomycin 을 사용한 그룹보다 치료기간이 길었다. Mild infection : Metronidazol (at a dose of 250mg four times per day) Sever infection :Vancomycin (at a dose of 125mg four times per day)

Markers of severe C. difficile infection include Pseudomembranous colitis Leukocytosis Acute renal failure Hypotension

Sever , PO 복용 불가시 Ileus or toxic megacolon 동반시에 Intravenous metronidazole 500 mg four times daily Vancomycin administered through a nasogastric tube or by enema Immunotherapy : debate Severe or refractory dz. subtotal colectomy can be lifesaving

Recurrent Infection C. difficile infection 있었던 환자는 complete cure 된 후에 recurrence 잘함 metronidazole or vancomycin are similar 보통 4주후 C.diffcile 의 다른 종류 치료에 반응했던 균주잔존 Metronidazole Resist :Rare Vancomycin Resist : 보고된바 없음

20 % : initial , 40%:한번 재발 , 60%:두번 재발 Role of Host Immunity 20 % : initial , 40%:한번 재발 , 60%:두번 재발 C. difficile 에 대한 저항면역기능이 저하된 환자 C. difficile에 감염된 반수만 증상이 나타난다. Ig G related된 group 과 아닌 group Ig M related > Ig G 생성

Management of Recurrence General Considerations Antibiotics and Probiotics Immunotherapy Bacteriotherapy New Antibiotics

General Considerations 항생제를 끊고, 정상 장 세균총이 자라게 하는것 치료후, 다시 생긴 설사의 원인이 모두 C.difficle 이라고 할수 없다 Postinfectious irritable bowel syndrome Microscopic colitis Inflammatory bowel disease Positive toxin assay 증상이 없으면 의미가 없다. 반복적인 Stool 검사 의미가 없다. 그러나 설사가 심한 환자에게서는 해볼것 Vancomycin, Metronidazole치료 4주 후에도 계속적인 설사 있다면 다른 원인을 생각해 보라.

Antibiotics and Probiotics 초치료와 동일

Rifaximin DNA-Dependent RNA-polymerase 결합 -> RNA 합성 억제

lactobacillus species and Saccharomyces boulardii, Probiotics A probiotic such as Saccharomyces boulardii or lactobacillus species may be added during the final 2 weeks of the vancomycin taper and for at least 4 weeks thereafter (preferably 8 weeks) However, the efficacy of probiotics in preventing recurrent C. difficile infection is unclear because of inconsistent study results. lactobacillus species and Saccharomyces boulardii, simple antibiotic-associated diarrhea 감소 C. difficile infection 예방에는 불명확 Solo therapy는 효과 없음 Recurrent infection 시에 사용 Rifaximin ; 400 to 800 mg daily #2-3

Immunotherapy Bacteriotherapy Intravenous immunoglobulin has been used to treat recurrent infection. Controlled study 의 부재 Bacteriotherapy A filtrate of human feces From a family member

New Antibiotics Approved Unapproved Tolevamer Nitazoxanide Rifaximin- Normix Unapproved Ramoplanin Difimicin Tolevamer