개량신약 개발현황과 향후 전망 최 영 재

1.개량신약의 정의 안전성, 유효성, 유용성에 있어 이미 허가(신고)된 의약품에 비해 개량 되었거나 의약기술에 있어 진보성이 있다고 식약청이 인정한 의약 품. “약간 변형된 의약품” 혹은 “이미 승인되어 있는 의약품을 사용 하는 것을 바탕으로 하되, 생산자에 의해 화학적 구조나 제제를 약간 변형한 약물” “Incrementally Modifided Drug(IMD)”으로 명명하기도 함.

2.개량신약의 연구배경 ※다국적 제약회사 ※국내 제약회사 신약 연구개발에 소요 되는 비용을 절감하기 위한 노력의 일환으로 일단 개발에 성공한 신약의 경우에는 적극적인 마케팅을 통하여 판매를 극대화 하는 한편, 관련된 특허 및 제품의 독점 판매 기간을 연장하기 위한 다각도의 후속 연구개발을 진행하고 있음. (Evergreening 전략) ※국내 제약회사 경제적인 부담이 큰 신약 개발 보다는 조기에 제품을 출시 할 수 있고, 비용 부담이 적은 개량 신약에 대한 연구개발이 필요하게 되었음.

※개량 신약 개발 경쟁 Competition Original Company Generic Company • 연구 개발비 증가 • 신약 개발 숫자 감소 • 개량 신약으로 신약 수명 연장 Generic Company • 새로운 개량 신약으로 시장 조기 진입 • 제네릭 출시 지연 경쟁 치열 Competition

표1. 신 물질 신약 / 개량신약 / 제네릭 비교 항목 신 물질 신약 개량신약 제네릭 시험항목 효능 및 독성시험(전체) 임상 시험Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ 효능 및 독성시험(일부) 임상시험(일부,비교임상, 비교 생동) 생물학적 동등성시험 개발기간 10-15년 3-5년 2-3년 개발비용 (추정) 5-10억불 0.02-0.03 억불 (국내 : 5-15억원) 0.01억불 (국내 : 2-5억원) 독점 판매기간 14년 물질특허 : 출원 후 20년 3-7년 최초 제네릭 출시 :6개월 장,단점 장점:장기간 독점 배타적 권리 확보 단점 : 대규모 개발 비용 장점 : 적은 비용으로 상단기간 독점적 권리 확보 단점 : 특허 분쟁 위험 장점: 적은 비용으로 제품화 가능 단점 : 과다 경쟁

3.개량신약의 종류 ☞ 개량신약은 안전성 유용성에서 개량되었거나 진보성이 인정된 의약품 → 안전성 유효성 개량 : 효능증대 또는 부작용 감소를 인정할 수 있는 경우 → 유용성 개량 : 투여방법이나 투여 횟수 등의 개선을 인정할 수 있는 경우 → 진보성 : 염변경, 제제개선 등 의약기술의 진보성을 인정할 수 있는 경우

가. 구조 변경을 통한 개량 신약 → 신규염 및 신규용매화물 → 광학 이성질체 → 다형성 약물 (Polymorphism) → 전구약물(Prodrug)

(1) 신규염 및 신규용매화물 (2) 광학 이성질체 : 신규염 / 신규용매화물 관련 기술은 단기적으로는 기존 제품보다 물성이 향상되며, 약효는 동일한 분야의 개량약 ⇒장점 : 개발비용 및 개발비용 최소화 조기에 시장 진입 가능 전임상 및 임상시험을 간단히 하고도 제품화 가능 (2) 광학 이성질체 : 광학 이성질체 관련 기술은 최근 선진국에서 발매된 라세미체 신약을 대상으로 광학 이성질체 개량신약 개발

(3) 다형성 약물 (Polymorphism) : 다형성 약물 관련 기술은 기존 제품보다 물성(용해도,안정성) 이 향상되며, 약효는 동일한 다형성 개량신약 개발 ⇒장점 : 약효나 부작용 면에서 기존 다형성 약물보다 뛰어난 장점 오리지널 회사의 특허 허점 활용 (4) 전구 약물 (Prodrug) : 전구 약물 관련 기술은 기존 주사제 제품 중 전구약물화하여 경구제로 전환 ⇒장점 : 새로운 종류의 전구 약물 및 지속형 전구 약물의 개발

나. 제제변경 개량신약 : 약물 전달체계(Drug Delivery system, DDS) 개발을 통해 이루어짐 (1) 제제변경 개량신약 기술 → 흡수 개선 (위장관 , 피부, 점막) →투여경로 변경 →방출제어 기술 (서방형, 생체감응형) ⇒장점: *특수제제 개발을 통한 시장 경쟁력 확보 *투여횟수 단축을 통한 환자의 불편을 개선 *부작용이 있는 약물의 부작용 감소를 통한 국민 경제에 기여

(2) DDS 기술의 정의 : 질환 부위에 약물을 효율적으로 전달함으로서 약물의 부작용을 줄이고, 약물에 대 한 환자의 순응도를 높이며, 효능 및 효과를 극대화 할 수 있도록 제형을 설계하고, 약물 치료를 최적화 하는 기술. (3) DDS 기술의 종류 →약물 흡수촉진 기술 :위장관내 안정화/흡수능 향상 기술 →약효 지속화 기술 : 서방형 제제기술, 코팅 확산형 기술 →표적 지향화 기술 : 고분자,지질성 나노 수송체 제조기술 →생체 감응형 기술 : 체내물질 감응형,온도, PH 감응형 기술 →유전자 전달 기술 : 표적인지형 유전자 전달체 개발기술

(4) DDS 기술 현황

다. 복합제제 개량신약 정의 : 두가지 이상의 단일 성분을 하나의 제형으로 개발하여 복용을 편리하게 하고, 각각의 단일 성분 함량을 줄이는 기술. (2) 장점 : 복합제제 개량신약은 부작용을 최소화 하는 반면에 치료 효과는 극대화 할 수 있는 장점이 있음. (3) 복합제제 개량신약 기술의 종류 →탐색 기술 : 처방되는 병용약제의 탐색 및 복합제제 의약품의 데이터베이스화 →평가 기술 : 인체를 이용한 임상 시험으로 평가하는 기술 →생산 기술 : 생산공정의 자동화 기술,생산설비 및 그 운용체계의 선진화

※복합제제 개량신약 카듀엣(암로디핀 베실레이트 + 아토르바스타틴 칼슘) : 고혈압과 고지혈증 동시 치료

4.국내 개량신약 연구개발 현황 (1) 고혈압 치료제 : 암로디핀(Amlodipine) → 오리지널 제품 : 화이자 제약(Pfizer) Amlodipine besylate

※암로디핀 신규염 개량신약 개발의 Timing Issue

(2) 비만치료제 : 시브트라민 염산염(염 변경 개량신약) ⇒한미:mesylate , 일성신약 : maleate , 셀트리온 : 티옥트산 염 (3) 항 혈전제 : Clopidogrel 황산염

5.국내 개량신약의 향후 발전 방향

※ 복합제제 개량신약 성공 사례 한미 약품 : 아모잘탄 Calcium Channel Blocker(CCB) 계열의 암로디핀과 Angiotensin Receptor Blocker(ARB) 계열인 로잘탄의 세계 최초 복합 개량신약(2009년 6월 발매)으로 미국 머크사에 기술수출(상품명 : 엠에스디 코자 엑스큐) 하였으며, 단일 고혈압 치료제로 치료가 곤란한 고혈압 환자에 대해 우수한 치료 효과를 보이며 안정성이 증대된 제품임(2011년 600억) 우수한 혈압 강하 및 부작용 개선 거대 고혈압 시장 겨냥하여 2011년 600억 원의 매출 달성 차별화된 기술력 및 국제적 수준의 GMP 생산 설비 - 주 성분간 약물 상호 개선을 위한 복합제제 설계 기술 : 위액에서 겔화 현상이 나타나는 로잘탄으로 인한 암로디핀의 용출률 저하를 극복한 복합 분리 과립제조 기술 로잘탄에 의한 암로디핀 안정성 저하를 항산화제를 사용하여 개선 - 특허 받은 원료 합성 기술 : 신규염제제로 기존 베실산 암로디핀의 단점인 광안정성을 개선 로잘탄 칼륨은 기존 합성법을 개선하여 고순도 원료를 사용

대웅제약 : 알비스 라니티딘, 비스무스, 수크랄페이트 조합의 세계 최초 복합 개량신약 (2000년 10월 발매)으로 개량신약 중 단일 품목으로써 국내매출 1위(국내 매출 400억원, 2011)로써 위궤양 치료 효과 극대화 및 복용 편의성 증대된 제품임 위궤양 치료 효과 증대, 부작용 감소 - 라니티딘 : 산 분비 억제 - 수크랄페이트 : 점막 보호 작용 - 비스무스 : 헬리코박터 파이로리 억제 복용 편의성 및 경제성 개선 차별화된 기술력을 통해 특허 만료 후에도 꾸준한 성장 - 이중핵 정으로 각각 성분의 약효를 최대한 발휘할 수 있도록 제제화된 점이 특징. - 내핵에 라니티딘을, 외핵에 비스무스와 수크랄페이트를 이중핵정 구조로 구성 - 차별화된 기술력으로 제네릭 진입을 용이하지 않게 함으로써 제품의 라이프 사이클을 연장

6.전세계 개량신약 개발현황 및 전망 신규제제, 신규 용도 개량신약 등의 전략을 구사하고 있음 자체적으로 개발한 신약의 수명연장 전략으로 개량신약 개발 제제변경이나 복합제제 개량신약 연구가 활발히 이루어지고 있음 대표적으로 Losec→Nexium과 Finasteride가 있음

표2. 전세계적인 개량신약 개발 성공사례 종류 오리지널 개발사/제품 개량신약 개량신약 특징 개량신약 성과 구조변형 (이성체) AstraZeneca /Omeprazole (Losec) 위궤양 치료제 /Esomeprazole (Nexium) 약효증가 부작용 감소 Losec의 특허 만료시점에 Nexium으로 성공적 제품 Switch. 2005년 기준 57억 달러의 거대 제품화 (Prodrug) Pfizer /Gabapentin (Neurontin) 간질,신경병증성 통증 XenoPort /XP13512 흡수율 증가 개체별 흡수 차이 줄임 Astellas에 동남아 판권 0.85억 달러+Running Royalty에 매각 신규제제 (제어방출) Bayer /Nifedipine (Adalat) 고혈압 치료제 Alza /Oros Technology (Adalat oros) (삼투압을 이용한 Oros Technology의 개발) 1일 1회 요법제 개발 Bayer에 기술이전 하여 2004년 기준으로 약 8억 달러의 연간매출을 올림 신규용도 (적응증) Merck/ Finasteride 5mg (Proscar) 전립선 비대증 Finasteride 1mg (Propecia) 기존 전립선 비대증 치료제를 용량을 줄여 대머리 치료제 용도로 개발 Proscar 매출 이외에 Propecia 매출 약 2.5억 달러

7.결론 개량신약은 경제적 관점에서 볼 때 향후 국내 제약산업이 성장할 수 있는 Cash Cow로서의 역할이 충분 함 신약개발 보다는 훨씬 적은 비용이 소요되며, 독점적 위치가 보장 됨으로 제너릭보다 훨씬 유리한 위치를 점유할 수 있음 오리지널 회사의 Evergreenig 전략에 효과적으로 대응할 수 있도록 “Timing”전략과 “Patent”전략이 동시에 수행되어져야 함 개량신약은 제약산업의 성장 동력으로 작용함과 더불어 이를 통해 국내 제약산업의 글로벌화가 이루어질 수 있을 것으로 판단됨