제제의 기초이론과 기술 제제공학적 측면의 기초이론과 기술

1. 제제의 기초이론과 기술 □ 제제 (製劑, formulation) : 약물을 투여하기에 적합한 형체와 성상으로 조제하는 것, 또는 조제한 의약품 또는 가공한 약물 □ 제제화(製劑化) →의약품을 치료목적에 맞게 배합하고 가공하는 것 □ 제형(劑形, dosage form) : 의약품의 형태 • 대한약전 제제총칙상에 수재된 제형의 종류 : 29종류 • 복용방법에 따른 제형 - 경구투여제(oral administration) - 주사제(injections or parenteral preparations) - 점막투여제제(application to mucous membarane) - 흡입제(inhalations) - 외용제제(external application) □ 제제의 분류 1) 분립체 제제 2) 분산제제 3) 액상제제 4) 반고형제제 5) 침출제제

1. 제제의 기초이론과 기술-continued □ 제제화의 목적 : • 유효성과 안전성이 뛰어난 제제 설계 : 가공되지 않는 약물의 유효성과 안전성 결함의 개량 → 의약품 유용성 증대 및 새로운 능력의 발휘 유도 - 약리학, 생리학, 생화학, 생물약제학 등의 지식 요구 • 품질보증된 제제의 제조 공급 - 물리화학적 원리, 제제공학적 지식이 요구 - 통계학적 지식, 법적 규제사항, 유통과정이나 의료현장의 문제들에 대한 지식이 요구됨 • 대한약전의 제제총칙 규정사항 - 각 제제의 정의 - 제법 - 첨가제 - 시험/검사법, 보존법 • 사용하기 곤란한 문제의 해결

1. 분립체 제제 □ 정의 : 분체(粉體, powder)와 입체(粒體, granule)를 사용하는 제제. • 분체 : 입자의 직경이 0.1- 100μm 인 입자 집합체 • 입체 : 입자의 직경이 100μm 이상의 입자 집합체 1-1. 분립체 제제의 특징 및 종류 □ 분립체 제제의 일반적인 특징 • 액상제제에 비하여 약용량의 채취와 복용이 용이 • 성형제제와 비교하여 흡수면에서 유리 • 화학변화와 미생물 오염에 대하여 안정 • 다른 약과 배합변화가 적음 • 약용량이 커 성형제제로 하기 어려운 고형 약품의 제형으로 적당 □ 분립체 제제의 종류 • 산제(powders) • 세립(fine granules) • 과립제(granules) • 정제용 과립

1) 산제(powders) • 의약품을 분말상으로 만든 것 • 장점 : 입자의 비표면적이 커 내복시 용해, 흡수면에서 다른 고형제제에 비해 유리 • 약전에 수재된 산제 : 아스코르빈산, 염산에페드린산, 인산토데인산, 아연화전분, 복방아스피린, 페나세틴, 카페인산 등 2)세립(fine granules) • 20호 체를 통과하고 35호 체에 잔류하는 것이 전체량의 5%이하이고 그 중 200호 체를 통과하는 것이 전체량이 10%이하인 것 • 특징 - 비산성이나 부착성이 적고 취급이 용이 - 타 분체 제제와 비교적 균일하게 혼화 - 산제에 비해서 복용 용이 • 약전에 수재된 세립 : 건조 수산화알루미늄 겔 세립 ] ※ mesh : 강철망의 망눈의 갯수를 표시하는 단위로써 가로 세로 1인치(25.4㎜)사이에 있는 망눈 사이의 공간의 수 -세로 10메쉬라면 공간 한개의 길이는 2.54㎜임. - 4 x 4 메쉬라고 하면 1인치(2.54cm)에 가로 세로 4개의 망눈이 있는 것 -일반적으로 메쉬의 표기는 세로의 메쉬를 먼저 표시하고 가로의 메쉬를 뒤에 표시함. - 동일 메쉬라도 망의 선경에 따라 공간율은 달라지기 때문에 메쉬를 표기할 때는 선경도 같이 표시하기도 함.(예:4X4메쉬,선경1.2㎜)

3) 과립제(granules) • 입도가 12호 체를 통과하고 14호 체로 남는 것은 전체량의 5%이하이고 45호 체를 통과하는 것은 전체량의 15%이하인 것 • 특징 - 산제에 비해서 비산성이 적고 유동성이 좋음 - 입도가 균일하기 때문에 스푼으로 취한 양이 정확 - 비표면적이 작기 때문에 보존성이 좋음 - 대량으로 내복하는 의약품의 형태로서 적당 • 단점 : 분체와 균일하게 혼합하기 어려움 • 약전에 수재된 과립 : 파라아미노 살리실산칼슘 과립 4) 정제용 과립 • 타정에 사용되는 과립 - 압축 성형성과 유동성이 우수 - 타정 중 균일한 충전을 나타내야 함

1-2. 분립체 형체 1) 결정 • 재결정 : 결정성 의약품의 정제법 - 미세 결정 : 약품의 열포화 용액을 흔들어 섞으면서 급속 냉각 - 중형의 결정 : 중 정도의 농도 용액에 기계적 자극을 가하여 따뜻한 곳에서 서서히 방냉 - 대형의 결정 : 상온에서 자연스럽게 증발 • 정립 : 결정화의 중단이나 침전에 의해 만들어지는 것 - 조해성, 흡습성이 없는 풍화성 의약품 (염화나트륨, 황산철, 치오황산나트륨, 탄산칼륨, 펜토바 르비탈) 에 적용 (*조해성 : 공기중 수분흡수로 녹는 성질, 풍화성 : 햇빛, 공기, 물, 생물 등의 작용으로 열화되는 성질) - 용해도가 비교적 작은 약품 또는 결정괴가 단단해서 용해하기 어려운 의약품 (d-캄파, indigocarmine) 에 적용 • 결정수 : 무수물이 용해가 빠름 → 흡수도 잘됨 • 비등염 : 비등염을 만드는데 쓰이는 산 (주석산, 구연산)과 알칼리 (탄산수소나트륨)는 모두 무수 의 건조품 사용

1-2. 분립체 형체-continued • 결정다형: 동일 화합물이 다른 결정 구조. 결정형을 갖는 현상 - 의약품 : 아스피린, 인도메타신, 카카오지, 글리세리드. 지방산, 설폰아미드류, 세팔로리딘, 바르비탈류, 팔미틴산클로람페니콜, 스테로이드 호르몬, 리보플라빈, 프로게스테론 - 결정다형에 있어서 용해도가 다름 → 제제학적으로 중요 - 안정성이 낮은 결정 (준안정형)이 안정형보다 융점이 낮고 용해도가 큼 • 입자경의 역할: 용해속도, 소화관 흡수속도, 안정성, 색, 맛 등과 밀 접한 관계 가짐 2) 침전 • 화학반응에 의해 침전이 생성: 침강유황, 침강탄산칼슘, 인산수소칼슘 • 용매의 변경에 의해 침전이 생성: 수지, 탄닌산 • 장점: 분쇄에 의해 얻어지는 입자보다 형상과 크기가 고름 3) 인편 (마늘껍질같은 것) • 일정한 내부구조 또는 기하학적인 형상을 가지고 있지만 결정은 아님 • 유기산의 철염이 가장 많이 이용 • 장점 : 용해시 괴가 되지 않기 때문에 액제나 유제를 만드는 데 편리

1-2. 분립체 형체-continued 4) 과립∙ 세립 • 입도가 비교적 크고 미소입자의 비율이 적음 • 장점 : 취급, 복용면에서 산제가 가지는 난점을 해소 • 부형제, 결합제, 붕해제 등을 사용하여 조립하여 제조 5) 펠렛 • 입자경이 250~2,000㎛ 정도의 구형의 소립자의 집합체로 미분을 체로 쳐서 제거한 것. • 특징 : 주약이 장기간에 걸쳐 일정한 속도로 방출 가능, 주약의 안정화 6) 마이크로 캡슐 •고분자 물질의 박막의 내부에 의약품을 봉입한 소립자 집합체 • 특징 - 고미를 은폐 - 위장자극 억제 - 약물작용 지속화 - 배합변화를 피함 - 의약품의 산화, 분해 방지 - 약품의 취급과 제제화 용이

1-3. 단위조작 □ 분립체 제조의 제조공정 1) 분쇄(pulverization, comminution) : 물리적인 수단으로 약품을 분말, 소편으로 하는 것 • 분쇄의 목적 - 약품의 표면적 증대 → 용해 촉진 - 약품의 복용 용이 → 흡수 신속 - 약품의 분산 용이 → 다른 약과의 혼화를 치밀, 균일성 향상 (예 : 현탁제) - 약품의 피부에의 부착 용이 (예 : 산포제) - 생약의 침출 촉진 - 생체이용률 상승 5단계 분쇄 - 분급 - 혼합 - 조립 - 건조

가) 분쇄 조작 ① 분쇄 조건에 따라 - 건식 분쇄 : 미리 건조한 원료 사용 - 습식 분쇄 : 물 등을 가함 - 저온 분쇄 : 정유를 함유하거나 열에 불안정한 약품에 적용 - jet 분쇄 : 강한 기류이용, 저온 분쇄 ② 시료의 공급방식에 따라 - 회분분쇄방식 (폐쇄분쇄, Batch type) : 일정량의 원료를 분쇄기에 넣고 분쇄 끝날 때까지 배출 구를 닫고 행함 - 연속개회로방식 : 한쪽 입구에서 쇄료를 공급하고 다른 쪽에서는 파쇄물을 꺼내는 방식 - 연속폐회로방식 : 분쇄가 어느정도 진행되면 분쇄된 것은 제거 하고 일정 입자경 보다 큰 것을 다시 분쇄하는 방식

나) 분쇄용기기 : 절단력, 충격력, 마찰력, 압축력을 조합한 기계적인 외력에 의해 분쇄 ① 쇄료의 크기에 따른 분류 a) 조쇄용 기기 (쇄료경 100-1500 mm→ 파쇄물경 10-100 mm) - Jaw crusher - Gyratory crusher (가장 crude) - Crushing rolls  Gyratory crusher

Disintegrator → hammer mill ↓ b) 중쇄용 기기 : 쇄료경 10~100 mm → 파쇄물경 5~10 mm - Edge runner - Disintegrator - Hammer mill . c) 미분쇄용기기 : 쇄료경 3~10 mm → 파쇄물경 0.075~0.088 mm 이하) - Ball mill - 진동 ball mill - Rod mill Disintegrator → hammer mill ↓

d) 초미분쇄용 기기 (쇄료경 5~0.5 mm → 파쇄물경 수 마이크로미터 이하) - Micron mill - Fluid energy mill - Hammer mill • 분쇄 mechanism : 절단력, 충격력, 압축력, 마찰력

micron separator 1-3. 단위조작-continued 2) 분급(size screening) • 정의 : 분쇄되어 섞여진 입자나 과립 등의 제제 중간품을 입도에 따라 분류하는 조작 • 분급방법 ① 사별분급 : 비교적 입경이 큰 분립체를 체(sieve)를 사용하여 분류하는 방법 ② 기류분급(air current classification) : 200 mesh 이하의 미립체를 중력, 관성력, 원심력 등을 이용하여 분류하는 방법 - 중력식 : 관내를 상승하는 기류 중에 분체를 송입하여 분류. 정밀한 분류가 어려움. - 관성식 : 입자를 함유한 기류의 방향을 급히 변경하면 입자의 중량차에 의해 날아가는 거리 가 달라짐을 이용 - 원심식 : 원심력을 이용, 미분의 침강을 극히 빠르게 할 수 있음. micron separator

3) 혼합(mixing) • 고체-고체 혼합 : 산제와 정제의 혼합 • 대량의 고체- 소량의 액체 : 습식조립의 전처리 3) 혼합(mixing) • 고체-고체 혼합 : 산제와 정제의 혼합 • 대량의 고체- 소량의 액체 : 습식조립의 전처리 * 조립(granulation) : 거의 균일한 크기로 입자를 만드는 것 • 소량의 고체- 다량의 액체 : 반고형 제제의 제조 • 혼합조작의 주요인자 - 분체물성(입자도, 밀도, 형상, 부착응집성, 유동성, 표면상태 등) - 혼합물 특성( 용적비, 무게비, 혼합성분의 수 등) - 혼합기 특성(크기, 형식 등) - 혼합기 조작조건(원료장입율, 혼합기 회전속도, 혼합시간 등) 가) 고체 상호간 혼합 - 입자 크기를 작게 하고 균일하게 하는 것이 바람직 - 기하학적 희석법 : 소량의 약품과 대량의 약품 혼합시 동량을 혼합하는 것을 반복 - 용매방식 : 주약과 부형제의 물성에 차이가 있을 때에는 주약을 적당한 용매에 녹인 것을 일부 의 부형제와 섞고 건조하여 분쇄한 다음 다시 혼합

- 혼합기 ⓐ 용기 회전형 혼합기 : 회전하는 기내에 분립체가 낙하하여 혼합하는 것 ⓑ 용기 고정형 혼합기 : 리본형 (혼합날개 이용), 유동화형 • 혼합의 mechanism : 확산, 대류, 전단 • 공융혼합물 (eutetic mixture): 다른 물질과 섞일 때 그 다른 혼합물의 융점이 낮아지는 혼합물 나)고체와 액체의 혼합 (연합) • 분체에 액체를 소량씩 첨가하면 용해하지 않는 경우 : 연합 4단계 - 1단계 : Pendular (액체가 분체입자에 불연속적으로 부착) - 2단계 : Funicular (분체, 액체, 공기가 모두 연속된 상태) - 3단계 : Capillary (흐물흐물한 상태) - 4단계 : Slurry (걸쭉걸쭉한 상태) • 연합기 : 수평식 연합기, 수직식 연합기, 나선식 mixer, speed kneader

Chilsonator® → 4) 조립(granulation) 가) 건식법 • 원료 분말과 결합제 혼합 → 강압에 의해 slug나 sheet상 물질 형성 • 물이나 열에 불안정한 의약품에 응용 • slug 정제기 (강타기), Chilsonator® 사용 나) 습식법 • 원료분말에 결합제 용액을 가해 연화기로 혼화, 조립, 건조, 정립한 것. 현재 가장 많이 사용 • 대부분의 의약품은 압출조립, 유동층 조립, 파쇄조립으로 제조 . Chilsonator® →

ⓐ 압출조립 : 원료 분말에 결합제용액 첨가 후 압출하여 조립 ⓑ 전동 조립 : 습해진 원료 분말에 진동 또는 회전 운동을 가하여 전동에 의한 치밀한 구형 입자로 하는 방법

ⓒ파쇄형 조립 (습식, 건식) - 원료분체를 괴상으로 한 것을 파쇄, 분할하는 것 - 횡형파쇄형 조립기(comminuting mill, Fitz mill), tornado mill, oscillating 조립기 ⓓ유동형 조립 - 원료의 분립체를 기류로서 유동층으로 만든 후 이것에 액체를 분무하여 조립 - 혼합, 조립, 건조의 세가지 조작을 하나의 기계로 가능

Agglomeration/Granulation

ⓔ 압축 조립 (건식) - 원료 입체를 일정한 크기, 일정한 모양으로 압축성형하여 조립물 만듬 ⓔ 압축 조립 (건식) - 원료 입체를 일정한 크기, 일정한 모양으로 압축성형하여 조립물 만듬. - Slug machine (직경 20 mm 정도의 원판으로 성형), Chilsonator (sheet 로 성형)이용 ⓕ분무건조 조립 - slurry 상의 원료를 노즐 또는 회전원판에 의해 미소 액적으로 분무하고 여기에 열풍을 불어 건조하면서 조립 - 장점 : 건조 속도가 매우 빠름. 열에 민감하거나 페이스트로서 건조하기 곤란한 것의 조립 가능 - 단점 : 일반적으로 부피가 많은 것이 생김

5) 건조(drying) : 습식조립 후 건조조작 가)건조의 속도 • 항률건조 : 건조의 초기 단계에서는 시료의 표면 가까이에 자유수분이 많이 존재하므로 건조의 속도는 시료에 도달하는 열량으 로 정하여짐 • 감률건조 : 건조가 진행됨에 따라 물이 시료의 중심 부에 가까운 곳에서 확산하여 증발 → 건조의 속도는 시간과 더불어 느려짐 ※ LOD (Loss on Drying) LOD 2~3%까지 건조, 이후 즉시 packing

나) 제제의 건조 • 열풍건조기 : 공기를 가열시켜 재료를 직접 가열 (병류형 열풍건조기, 통기형 열풍건조기, 유동형 열풍건조기, 기류형 건조기, 분무 건조기)

• 전열 가열 건조기 : 비산하기 쉽거나 열, 공기에 약한 것의 건조에 이용, 가열된 금속면에 의해 열전달이 이루어 지는것(진공선반식 건조기, 원통 표면 건조기) • 동결 건조기 : 열에 약하거나 무균성이 필요한 고형주사제, 다공성 건조물 제제의 건조에 이용

1-4. 분립체의 물성 : 입자경 가) 입자경의 표현 방법 ① 3 축경 • 단경 : 윤곽에 접하는 최단간격의 두 개의 평행선간의 거리 • 장경 : 단경을 결정하는 평행선에 대해서 직각 방향인 두 개의 평행선간의 거리 • 두께 : 수평면에 평행이고 입자 표면에 접하는 평면의 높이 ② Feret 경 : 일정한 방향의 평행선 두 개로 입자를 꼭 끼우고 그 평행선간의 거리로 나타낸 것 (정방향경, Green경) ③ Matin 경 : 정방향으로 입자의 투영면적을 2등분하는 선분의 길이로 나타낸 것 • 정방향 최대경: 정방향으로 각 입자의 최대폭으로써 나타낸 것 • 원상당경: 입자의 투영면적과 동일면적을 가진 원의 직경으로 나타낸 것 (투영원 면적 상당경)

1-4. 분립체의 물성 : 입자경-continued ④ 상당경 • 등체적구 상당경 : 입자와 동일체적인 구의 직경으로 나타낸 것 • 등표면구 상당경 : 입자와 동일 표면적을 가진 구의 직경으로 나타낸 것 • 침강속도구 상당경 : 유체중의 입자가 침강할 때 종말속도와 같은 침강 속도를 갖는 구의 직경을 나타낸 것 정방향최대경 원상당경 = Heywood 경 Feret 경 원상당경 = Heywood 경 Martin 경 Sieve 경

1-4. 분립체의 물성 : 입자경-continued 나) 입자경 측정법 ① 현미경법(Heywood, Martin 경 등) • 광학 또는 전자 현미경으로 입자를 촬영해서 그 직경을 측정한 것 ② 사과법 • 일련의 표준체를 사용해 시료분체를 사과한 후 각 체위에 남은 분체중량을 측정한 것 ③ Coulter counter 법, 세공통과법(체적구상당경) • 물에 불용성이면서 쉽게 현탁되는 약물의 입자경 측정 • 전해질 용액 중 세공을 가진 격막을 설치하고 양측에 전압을 걸면서 세공의 한쪽에서 입자를 통과 → 세공내의 전해질은 입자가 통과할 때에 그 체적에 상당하는 양이 배제되어 전기저항 증대  저항 변화로부터 체적구상당경을 구함 ④ 침강법(Stokes 경) • 입자를 기체나 액체중에 낙하시키면 그 입자의 침강속도와 입자경 사이에는 비례 관계가 있어 Stokes 식을 따름 (Andreasen's pipette이 많이 이용됨) Andreasen's pipette →

1-4. 분립체의 물성 : 표면적 □ 표면적 측정법 ① 투과법 : Kozeny-Carman식 • 분체를 충전시킨 층에 기체 또는 액체 등을 통과시켜 그 흐름에 대한 분체층의 저항으로부터 표면적을 구하는 방법 • 표면적↑→저항↑→유속↓ ② 흡착법 • 분체의 표면은 접하고 있는 기체로부터 기체분자를, 용액인 경우 용질 분자를 분체의 표면에 농축(흡착)하려고 함 → 표면에 단분자층으로 흡착하는 경우, 흡착한 기체나 용질 분자의 흡착 량을 측정함으로써 분체의 표면적을 구함 • 흡착등온식 : 일정 온도에 있어서 분체 입자표면에 흡착된 물질의 양과 평형압 또는 용액으로 부터 흡착이면 흡착물질의 농도와의 관계를 나타내는 것. Freundlich, Langmuir, BET식이 이용

1-4. 분립체의 물성 : 입도분포 • 모달 경(modal diameter) - 입도분포 곡선의 중앙치에 상당한 경(p.110) • 메디안 경(median diameter) - 누적분포 곡선의 중앙치에 상당한 경 - 그 시료의 대표 입자경 • 중량분포(사과법, 침강법) 개수분포(현미경법, Coulter counter법) • 표시방법 - 빈도분포곡선 : 분체의 각 입자경 구분에 포함된 입자경을 나타낸 것 - 누적(적산)분포곡선 : 어떤 입자경보다 크거나 (체 위에 잔존) 혹은 작은 (체 밑에 존재) 입자량 과의 관계를 나타낸 것 • 정규분포 : 적산분포가 정규 확률지 상에서 직선으로 될 때 • 대수정규분포 : 적산분포가 대수 확률지 상에서 직선으로 될 때

1-4. 분립체의 물성 : 분체밀도 • 비중(specific gravity) - 어떤 물질의 질량과 그것과 동체적의 표준 물질의 질량비 (액체, 고체의 비중은 표준물질로 증류수를 사용한다) • 밀도(density) - 단위 체적당의 질량 - 진밀도 : 물질 그 자체의 밀도로서 결정 격자내에 분자 또는 원자의 용적 이상의 큰 공극은 없는 것으로 한 경우의 밀도 - 입자밀도 : 입자내부의 공극이나 표면의 것이라도 음푹 패이거나 틈이 갈라진 모관 공극으로 밀 도 측정용 유체가 침투할 수 없는 공극을 가진 입자의 체적을 측정하여 그 체적으로 부터 계산한 밀도 - 부피밀도 : 눈금이 있는 실린더에 분체를 충전하고 그 때의 분체의 무게와 체적으로부터 산출 해 낸 밀도로서 입자내 공극은 물론 입자간의 공극도 포함 (입자군의 물성)

1-4. 분립체의 물성 : 충전성 Pb: 부피밀도 W: 질량 Vb: 부피체적 Vp: 입자의 체적 ε: 공극률 ρb: 부피밀도 ρp: 입자의 밀도 충전성 표시법 : 부피밀도, 공극률, 충전율, 공극비, 겉보기비용적, 배위수 충전성 평가 : tapping 전후 부피변화, 최소충전/최밀충전

1-4. 분립체의 물성 : 유동성 가) 분체의 분류와 그 특성 나) 안식각 • 정지한 분체 퇴적층의 자유표면이 수평과 이루는 각도 • 안식각의 측정법: 반경 r인 샤레 위에 분체를 여두로 부터 유출시켜 퇴적시킴. 안식각(θ)을 직접 측정하거나, 퇴적층의 높이로 구함 tan θ = h/r • 안식각이 작을수록 유동성이 큼. 명 칭 부착성 외 관 외견상비용적 여액성 비산성 자유유동성 작 다 까칠까칠한 느낌 양호함 크 다 점착성 분체 축축한 느낌 부족함

1-4. 분립체의 물성 : 유동성-continued 다) 안식각에 영향을 미치는 인자 • 입자경 : 입자경↓ → 안식각 ↑ • 분체의 함수량 : 분체의 함수율↑→ 부착 응집성 ↑→ 안식각 ↑ • 미분의 혼입: 소량 (보통 1~2 %) 미분말을 혼합 → 안식각 ↓ • 습도: 고습도하 → 안식각↑ (극히 저습도하에서는 정전기로 인해 커지기도 함) 라) Orifice로부터의 유출속도 • 원통용기의 밑바닥 중심부에 작은 구멍을 뚫은 용기에 분체를 넣고 단위시간에 유출한 분체량을 측정 • 유출속도가 클수록 유동성이 좋음

1-4. 분립체의 물성 : 유동성-continued 마) 내부 마찰계수 (전단시험) • 분체층이 전단 (shear)에 의해 미끄러지기 시작할 때 • 그 전단면에 걸리는 수직응력 (W)과 전단응력 (F)과의 관계에 Coulomb 식을 적용해서 구함 • Coulomb식 :  F= µiW +Ci     Ci : 입자간 응집력 바) 유동성 개선법 • 입자경 증대 • 분체의 건조 • 소량의 미분말(활택제)의 첨가 : 분체에 소량의 미분말을 첨가하면 유동성이 증대되나, 과잉으로 첨가하면 유동성이 나빠지고 분리가 일어남 ※ 활택제 : 다른 물질에 섞어 미끄럽고 광택이 나게 하는 물질(스테아린산마그네슘, 스테아린산칼륨, 산화마그네슘, 규산알루미늄, 미분말 실리카, 탈크, 분말화된 스테아린산 등)

1-4. 분립체의 물성 : 습윤성 • 접촉각 : 액체 L이 다른 액체 S의 표면 또는 고체 S의 표면에 적하되었을 경우 양자의 접촉점에서 액체L의 표면장력과 다른 액체 또는 고체의 표면장력 및 액-액 또는 액-고계면 장력이 균형을 취 하고 있으면 Young 식이 성립 • Young식 : γS=γSL+γL∙cos θ θ = 0° : 액적이 고체표면에 널리 퍼져 고체를 완전히 적심, 확장습윤 (spreading wetting) 0°<θ<90° : 다소 습윤, 침적습윤(immersional wetting) 90°<θ<180° : 습윤되기 어려움, 부착습윤(adhesional wetting)

1-4. 분립체의 물성 : 습윤성-continued • 접촉각 측정법 - 직접법 : 분체를 압축성형한 후 표면상에 액적을 형성시켜 접촉각을 직접 측정 - 모세관 상승법 : 내경 약 10mm 의 유리관에 분체를 조밀하게 충전하고 하단을 여과지로 막고 액체를 넣은 샤레상에 수직으로 세워 분체층 중의 모세관내를 액이 이동하는 속도를 측정하는 방법

CRHAB: 혼합물의 CRH, CRHA, CRHB : A,B 성분의 CRH 1-4. 분립체의 물성 : 흡습성 • 흡습성 : - 공기 중의 습기가 분말의 약품에 흠수되어 일어나는 일종의 흡착현상, 용해현상 • 흡습평형곡선 : -일정온도와 일정습도하에서 분말 의약품의 흡습량은 평형치를 가지므로 여러 가지 습도하에서 평형 흡습량을 측정하여 습도와 흡습량의 관계를 그래프로 나타낸 것 • 임계상대습도(CRH) : - 어떤 상대습도까지는 흡습은 거의 일어나지 않고 그 이상이 되면 급격히 다량으로 흡습하는 점 • Elder의 가설: - 수용성 약품을 2종 혼합하였을 경우의 혼합물의 CRH는 각 성분의 CRH의 적과 동일 CRHAB = CRHA X CRHB ※ 혼합물 중에 공통 이온이 존재하든가 용액 중에서 복합체가 생겨 용해도가 변화한다든지 하는 경우에는 가설이 성립하지 않음 CRHAB: 혼합물의 CRH, CRHA, CRHB : A,B 성분의 CRH

2. 분산제제 2-1. 분산계 및 콜로이드의 분류 • 분산계 : 물질이 다른 물질의 상 중에 입상으로 산재하는 계 • 분산매 : 분산계의 매질을 이루는 상 • 분산상 : 분산매 중에 산재하는 물질의 상 • 콜로이드 용액 또는 졸 (sol) : 콜로이드 분산계 중 액체가 분산매로 되는 것 (히드로졸과 오르가노졸은 물과 유기용매가 각각의 분산매)

: 분산상 입자가 단백질 등의 고분자 물질인 콜로이드 콜로이드 ( 분산상과 분산매의 친화성이 있는 것 친액 콜로이드 (분산매가 물인 경우: 친수콜로이드) 분자 콜로이드 : 분산상 입자가 단백질 등의 고분자 물질인 콜로이드 회합 콜로이드 : 저분자의 유기 물질 (계면활성제)이 분산매 중에 콜로이드의 큰 분자집합체 (미셀)를 만들어 분산 소액 콜로이드 (분산매가 물인 경우 : 소수 콜로이드) 분산상의 내부구조 면에서 분산상과 분산매사이의 친화성의크기에 따라 졸 분산상과 분산매의 친화성이 없는 것

2-2.히드로졸 (hydrosol) : 물을 분산매로 하는 졸 1) 친수콜로이드 : 표면장력이 작고 점성이 큼 • 수용성 고분자 : 물에 용해하는 콜로이드의 큰 입자로서 분산되어 졸(분자 콜로이드)을 나타냄 - 젤라틴, 카제인 등의 단백질과 아라비아고무, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴 등의 다당류, 수용성의 셀룰로오스 유도체 • 미셀 : 계면 활성제처럼 분자내에 친수성기와 소수성기를 함께 가지는 분자는 수용액의 농도가 일정농도가 되면 다수의 소수성 기들이 서로 분자간 힘으로 회합하여 친수성기를 바깥쪽 에 소수성기를 안쪽으로 하는 분자 집합체, 즉 미셀을 만듬 • 친수성 미립자 : 건조 수산화 알루미늄 겔, bentonite, Veegum, silica, 결정 셀룰로오스 등은 물과 회합하지만 물에 불용성인 미립자는 보통 물 중에 콜로이드 분산. 2) 소수 콜로이드 • 입자와 물과의 사이에 친화성이 작은 콜로이드 • 소량의 전해질 첨가에 따라 쉽게 응결함 ※ 응결: 솔의 콜로이드 입자가 모여서 침전하는 현상

: 수용성 고분자, 미셀, 친수성 미립자(친수콜로이드의 분산상들) 콜로이드 용액 (졸) 히드로졸 : 분산매가 물 친수 콜로이드 : 수용성 고분자, 미셀, 친수성 미립자(친수콜로이드의 분산상들) 소수 콜로이드 오르가노졸 : 분산매가 유기용매

xerogel ↔ hydrogel ↔ hydrosol 3) 오르가노졸 (organosol) : 유기용매를 분산매로 하는 졸 • 물에 불용성인 셀룰로오스 유도체 (CAP, EC, collodion 등)는 유기용매 중에서 콜로이드상으로 분산 4) 겔 (gel) • 분산계 전체가 젤리 상태로 고체화 된 것 • 사상(실모양)분자의 농도 상승 → 입자의 자유운동은 급속히 제한 ; 3차원적인 망상 또는 벌집모양의 구조처럼 되며, 물은 이들 구조 사이에 부동화됨 • Xerogel : 겔을 건조하여 물을 없애 고체상의 뼈대가 남게 한 것 → 건조상태의 겔 다공질로서 기체나 액체를 잘 흡수 • 요변성 (thixotropy) : 겔을 흔들어 섞으면 졸로 변하고 방치하면 다시 겔로 돌아오는 성질 Nitrocellulose의 일종 (-NO3기로 –OH기 치환) +H2O xerogel ↔ hydrogel ↔ hydrosol -H2O

5) 콜로이드의 안정성 가) 친수 콜로이드의 안정성 • 친수성의 분자 콜로이드에서 분산상 입자는 강하게 수화되어 수화층에 둘러싸여 있으므로 입자 상호간의 접촉이 방해를 받음 - 수화층이 존재하는 한 입자끼리 결합하여 응결하는 일은 없고 졸은 안정 • 다량의 염류 첨가되면 응결 • Coacervation -정의 : 친수 콜로이드에 다른 물질을 첨가하거나 온도를 변화시킬 때 콜로이드가 풍부한 액상이 콜로이드가 부족한 액상과 분리되는 현상 - coacervate : 액상과 분리된 콜로이드가 풍부한 상

나) 소수 콜로이드의 안정성 • 소수 콜로이드에서는 동일한 전하의 반발에 따라 입자의 분산상태가 유지 • 소량의 전해질 첨가에 따라 이 전하는 중화되어 콜로이드는 응결 • 해교(peptization) : - 응결된 콜로이드의 침전 또는 고체가 콜로이드 상태로 돌아가는 것 • 보호 콜로이드 : - 소수 콜로이드에 친수 콜로이드를 가하면 후자가 전자의 입자를 둘러싸서 전체로서 친수 콜로 이드의 거동을 나타내는 것처럼 보이는데, 이러한 목적으로 사용된 친수 콜로이드(젤라틴, 알부민, 카제인, 덱스트린, 아라비아고무, CMC나트륨, PVP) • 증감(sensitization) : - 소수 콜로이드에 이것과 반대 부호 전하의 친수 콜로이드를 소량 가하면 전하가 중화되어 응결이 일어나는 경우

2-3. 분산제제와 특징 • 분산제제는 조입자 분산으로 분류 되는 제제군 • 분산제제의 분산상 (불연속상) 의 입자는 대략 0.1㎛보다 크고 이것이 분산매 (연속상) 중에 산재 되어 불균일한 계를 형성 -유제 : 의약품에 유화제와 정제수를 넣어 유화시켜 전질을 고르게 만든 제제 -현탁제 : 의약품에 현탁화제 또는 적당한 첨가제와 정제수 또는 기름을 넣고 현탁하여 전질을 고르게 만든 것 -리니멘트제 : 피부에 문질러 발라 쓰는 액상 또는 이상의 외용제 -로오션제 : 의약품을 수성의 액 중에 용해 또는 미세균등하게 분산시켜 피부에 바르는 액상의 외용제 -에어로솔제 : 의약품의 용액이나 현탁액 등을 같은 용기 또는 다른 용기에 충전한 액체나 압축기체 의 압력을 이용하여 분출시켜 쓰도록 만든 제제 -스프레이제 : 약액을 분무기에 넣어 사용할 때 안개상으로 분산시키는 제제

2-4. 계면현상 1) 표면장력 및 계면 현상 • 표면장력 : 액체의 표면에 작용하는 장력. 고체의 표면에도 존재 • 계면장력 : 물질표면에 작용하는 장력을 표면장력이라고 하는 것 에 대해 액체-액체, 고체-고체, 고체-액체간의 계면 에 작용하는 장력 2)표면장력의 측정 • 모세관법 • 적하법 • 원환법

3) 습윤 •고에너지 고체 : 불용성 염류, 규산염, 금속산화물, 금속 등의 표면에 극성기를 가진 고체, 극성 용매 에 습윤 • 저에너지 고체 : 무극성 고체, 습윤되기 어려움 4) 습윤 시키는 정도 → 액체와 고체가 접촉하는 각도인 접촉각으로 표시 • θ = 0° : 액적이 고체표면에 널리퍼져 고체를 완전히 적심 • 0°<θ<90° : 다소 습윤 • θ>90° : 습윤되기 어려움 • Young식 : γS=γSL+γL∙cos θ

2-5. 계면활성제 • 정의 : 액체에 용해해서 그 표면 장력을 현저히 저하시키는 물질 1) 계면활성제의 분류 가. 음이온성 계면활성제 a) 비누류 - 가용성 비누 : 고급 지방산의 알칼리 (1가)금속염이고 물에 가용성인 비누 - 금속비누 : 물에 불용성이고 기름에 용해 (고급지방산의 2-3가 금속염) - 유기아민 비누 : 고급 지방산과 유기염기로 만들어지는 비누 (스테아린산트리에탄올아민 – 약알칼리성, 피부에 자극이 없음. 유화제로 사용) b) 황산화물 : 고급 지방산 또는 고급 알코올의 황산화물 (R∙O ∙SO3-M+) c) 설폰화물 : 알킬설폰산염, 알칼아릴설폰산염 등 (R∙SO3-M+) 나. 양이온성 계면활성제 : 제4급 암모늄 화합물, 살균소독제로 이용 (예 : 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등)

다. 양성 계면활성제 : 1개의 분자내에 음이온기와 양이온기를 함께 가지고 있는 계면활성제 a) 아미노산형 양성 계면활성제 b) 베타인형 양성 계면활성제 (예 : 레시틴) 라. 비이온성 계면활성제 : 이온기를 가지고 있지 않는 계면활성제 a) 소르비탄 에스텔류 (Span류) : 기름에 용해 또는 분산하는 계면활성제로 w/o 형 유화제로 사용 b) 폴리소르베이트류 (Tween류) : 물에 용해 또는 잘 분산되는 계면활성제로 o/w 형 유화제, 현탁제, 가용화제 등으로 이용 (Span의 유리 OH기에 다수의 ethylene oxide를 부가한 것, Span의 polyoxyethylene 유도체) 마. 기타 계면 활성제 - Pluron계, Poloxamer계 계면 활성제 (PEO-PPO-PEO)

※ HLB 상호간에는 상가성이 성립 □ 친수-친유 발란스(hydrophile-lipophile balance, HLB) (HLB=A)인 물질 WA g과 (HLB=B)인 물질 WB g을 혼합한 계면활성제의 HLB 산출 공식     

□ 미셀 형성 - 계면 활성제는 농도가 매우 낮은 경우 분자적으로 분산하고 있지만 일정농도 이상이 되면 소수기 의 내부에서 다수 회합하여 미셀 (소수기를 내측으로 하고 친수기를 외측으로 향한 수화상태의 분자 집합체)을 형성. - 미셀형성은 가역적으로 저농도가 되면 다시 분자적으로 분산 - 임계미셀농도 (cmc): 미셀이 형성되는 임계농도

□ 온도에 대한 거동 1) 크라프트 점 (Kraft point) - 온도를 저온에서부터 올려가면서 비누 등의 계면 활성제를 물에 용해시킬 때 용해도가 급격히 증가하는 온도 (스테아린산 나트륨), 이온성계면활성제에서 많이 관찰됨 2) 담점 (cloud point) - 비이온성 계면 활성제 용액의 온도를 올릴 때 용해도가 급격히 감소하여 용액이 백탁이 되는 온도

2-6. 유화제제 2-6-1. 유화제제 • 정의 : 유제 (액-액분산계)의 경우는 분산상을 내상, 분산매를 외상이라 함 가. 합일 (coalescence) - 유제의 액적이 하나의 상으로 합해지는 것 (소량의 식물유를 물에 넣고 강하게 흔들면 기름은 물속에 작은 구상으로 미세하게 분산되지만, 가만히 방치하면 기름방울은 합쳐져 하나의 상이 되고 전체적으로 기름과 물의 두층으로 분리됨) -자유 에너지가 최소로 되게 하는 방향의 변화로써 일어나는 현상 -합일을 막아 분산계를 안정화 하기 위한 목적으로 유화제 사용 -수중유형 (o/w) : 기름이 내상, 물이 외상 → 친수연고, vanishing cream, 레시틴 -유중수형 (w/o) : 물이 내상, 기름이 외상 → 흡수연고, cold cream, 가수라놀린 -다중유제

2-6-2. 유화제 분산된 액적의 합일을 억제해서 유제를 안정화 시킴 유화제가 → 수상-유상 계면에 만드는 막

2-6-3. 유화법 1) 수중 유화제법 : 유화제를 수상에 용해시켜 교반하면서 유상을 수용액에 가함. o/w형 유제가 생성되지만 기름의 양이 많아지면 w/o형으로 바뀜 2) 유중 유화제법 (대륙법) : 유화제와 유상을 혼합. 혼합물을 수상에 가하면 o/w형 유제가 생성되고, 수상을 혼합물에 가하면 w/o형 유제 생성 3) 비누 형성법 : 비누의 원료가 되는 지방산을 유상에 용해시키고 비누의 알칼리 부분을 수상에 용해, 두상혼합 시 계면에 비누 생성, o/w 또는 w/o 유제 생성 4) 교호첨가법 (영국법) : 물과 기름을 번갈아 유화제에 가함 → 유화제를 두배 중량의 물과 연화하여 점성이 있는 액을 만듬 → 소량의 기름을 가해서 점조액이 될 때까지 연화하여 초유제 (primary emulsion)로 함 → 소량의 물을 가해서 교반하면서 나머지 기름, 유화제 및 물을 첨가  초유제 : 기름, 유화수, 유화제를 가하여 유화음 (cracking sound)이 날 때까지 신속하게 교반하여 만든 농조한 균등분산체. 이것에 필요한 양의 물만 넣어 섞으면 균질한 유제가 됨

← Homogenizer Colloid mill → Agitator 2-6-4. 유화용 기기 1) 전동믹서 (electric mixer) 2) 교반기 (agitator) 3) 호모게나이저 (homogenizer) 4) 콜로이드밀 (colloid mill) : 대량 처리에 적합 5) 초음파유화기 (ultrasonic device) : 발열 ← Homogenizer Colloid mill → Agitator

2-6-5. 유제의 성질 가. 점성 - 점성이 높으면 유제는 분리나 크리밍에 대해 안정 - 유제의 점성을 높이는 요인 : 나. o/w 형 및 w/o형의 감별 - 희석법 : 유제는 외상액은 희석되지만 내상액에서는 희석되지 않는 것을 이용유제가 o/w형이면 물에 용해, w/o형이면 기름에 용해(물에서는 뜬다) - 색소법 : 내상 또는 외상 한 쪽에만 용해되는 색소 사용 유용성 색소 - Sudan Ⅲ 수용성 색소 – methylene blue, methyl orange - 전기전도도법 : 물은 전기를 전도하지만 기름은 전기적 부도체인 것을 이용 외상에 점성증가제를 가함 내상입자를 미세화 분산상의 농도를 높임 계면에 탄성막을 형성

유화제에 따라: 올레인산나트륨이 함유된 유제에 2-6-6. 유제의 안정성 가. 전상 (phase inversion) : 유제가 w/o형 또는 o/w형에서 o/w형 또는 w/o 형으로 반전하는 현상 유화제에 따라: 올레인산나트륨이 함유된 유제에 Ca+2, Mg+2등의 금속이온을 가한 경우 상용적비에 따라 온도에따라 PIT 고온에서 얻어진 w/o 유제 o/w 유제 냉각 (유화제의 수화능 증가)

나. 크리밍 : 유제를 가만히 방치시 분산상이 액적상태를 유지하며 액면 가까이 부상하거나 액적 밑으로 침강하여 층을 이루게 되는 현상. 흔들면 다시 처음의 유제로 됨 Stokes식 : r: 분산상 입자의 크기 ρ1- ρ2 : 입자의 밀도와 분산매의 밀도의 차 η: 계의 점도 ν : 소구의 낙하속도 ρ1 > ρ2 : 침강 ρ1 = ρ2 : 크리밍이 생기지 않음 ρ1 < ρ2 : 부상 밀도차가 크고 점도가 작을 수록 크리밍이 잘 일어남 다.유제의 파괴 : 내상이 합일 (coalescence) 하여 두 층으로 분리. 흔들어도 원상태로 돌아가지 않음

라.유제의 물리적 불안정성 - 가역적 현상 - flocculation, creaming, 전상 - 비가역적 현상 - 합일(coalescence), Ostwald ripening, caking/breaking 마. 유제의 안정화에 기여하는 인자 - 계면장력 저하 - 계면에 막을 형성 (친수성 콜로이드) - 농도 (상용적비) 조절 - 외상의 점도를 높임 - 분산입자 미소화 - 계면에 전하를 발생시켜 입자를 상호 반발 - pH를 조절 - 양 상의 비중차를 적게 함