알레르기 질환: 발병기전 소아청소년 나영호

What is allergy?

Early-life origins of allergy and asthma Diet Smoking Maternal environment Immunological development Lung morphogenesis Intra-uterine External Atopy Asthma Postnatal Virus-related wheeze Persistent asthma (Th1, Th2) 38

알레르기 반응: History (1) 알레르기 반응:1963년 Gell과 Coombs에 의해 제안된 네 가지 과민반응의 유형 중 제I형 즉시형 과민반응 ‘아나필락시스 (anaphylaxis)’ 1902년 프랑스학자인 Richet와 Portier 바다의 연체동물인 말미잘의 독소를 개에 투여→ 다시 독소를 투여 → 기대했던 방어(prophylaxis) 효과보다는 과민반응이 일어남 → 이를 ‘방어하지 못한다: ana- ’는 뜻으로라고 명명 알레르기 1906년 Clemens von Pirquet: 면역 (immunity)과 과민반응 (hypersensitivity)은 다 같이 이물과 면역체계 사이에서 일어나는 동일한 기전에 의한 면역반응이란 것을 밝힘: 그 과민반응을 ‘알레르기 (allergy)’라고 하자고 제안 알레르기: 변화된 반응 (changed reactivity)이란 의미- 이는 희랍어의 ‘allos’ (changed or altered state)와 ‘ergon’(reaction or reactivity)의 합성어에서 유래

알레르기 반응: History (2) Prausnitz-Kustner 시험 아토피 (atopy: 'unusual') Kustner는 송어 단백질에 과민반응이 있었는데, 그의 혈청을 Prausnitz에게 피내주사하고 24시간 후에 송어 단백질 항원을 그 주사부위에 투여하였더니 그 자리에 즉시형 국소반응이 일어나는 것을 관찰: 지금도 피부감작 항체의 존재 유무를 확인하기 위한 경우에 이용 혈청 인자를 리아긴 (reagin)이라 함 (= IgE) 아토피 (atopy: 'unusual') 1925년 Coca와 Cooke 등은 두드러기쑥(ragweed) 화분증 환자의 혈청을 가지고 이 피부감작항체에 관한 연구 이 항체를 아토피(atopy: 'unusual') 리아긴이라 함:피부감작 항체, 아토피의 리아긴 항체란 명칭을 병용

알레르기 반응 : History (3) ‘아토피’ 용어 면역글로불린 1923년 Coca 등이 처음 사용 정의: ‘흔한 알레르겐 (common allergens)에 대해 IgE 항체를 생산하는 유전적 소인’ 많은 학자들은 증상의 유무에 상관없이 흔한 흡입성 항원으로 피부단자시험을 하였을 때 양성 반응을 보이는 경우에 ‘아토피’라는 용어를 사용할 것을 제시 면역글로불린 1960년대에 들어서 많은 학자들이 골수종 환자의 혈청을 이용해서 면역글로불린에 대한 새로운 지식을 밝혀내기 시작: 골수종 환자의 혈청에서 대량의 순수한 면역글로불린을 얻을 수 있었음 이로부터 IgD가 발견되고, IgG, IgA가 발견되고, 그 아형들이 밝혀짐

Type I hypersensitivity reaction

Classification of Hypersensitivity

Type I Hypersensitivity Reaction

Spectrum of Allergic Diseases ALLERGY Asthma Rhinitis Conjunctivitis Atopic Dermatitis Anaphylaxis Gastroenteritis Urticaria 11

Genetic susceptibility Processes in allergy Th2 bias Allergen exposure Sensitization Specific IgE Re-exposure Mast cells / basophils Inflammatory cascade Genetic susceptibility

Inflammatory mediators and cytokines Processes in allergy Mast cell Inflammatory mediators and cytokines Symptoms Allergen B cell Mature Th2 cell Interleukins Plasma cell Activated mast cell Sensitization Re-exposure Specific IgE Adapted from US DHHS/NIH (1988) Understanding the immune system p19. NIH publication no. 88-529

Allergen APC - Th2 cell IgE CD23 B7-2 MHC-II CD28 TCR IFN-g IL-12 IL-4, IL-13, IL-5 4

Atopic state B cell Th-2 MC Bas. IgE IL - 4 IL - 13 FceR1 Th-2 MC Bas. IL-4 IL-4 IL-4 Mediators (LTs, PAF, H, etc) IL-5 IL-4, IL-13, IL-3, GM-CSF, IL-16 Chemokines (Eotaxin; Rantes; etc) TNF-a Acute phases of inflammation Microvascular changes Overexpression of particular adhesion molecules Recruitment of inflammatory cells (ie, eosinophils) Multidirectional cellular and molecular interactions Airway Chronic Inflammation 10

Common Allergens a/w Type I Hypersensitivity Food proteins Plant pollens Insect stings Fungal proteins House dust mite proteins Animal dander 11

IgE의 생성과 조절 호흡기나 위장관의 림프조직에 인접한 형질 세포가 항원에 노출되면 생성 아토피 개체 조력 T 림프구(helper T lymphocyte) 분비되는 사이토카인에 따라 제 1형 조력 T 림프구(Th1)와 제2형 조력 T 림프구(Th2)로 분류 Th1 림프구: IL-2, TNF(tumor necrotizing facor)-β (lymphotoxin), IFN-γ, IL-12를 분비하고 지연형 과민 반응에 참여 Th2 림프구: IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13을 분비하고 알레르기 염증 반응을 증가 Th1에서 분비되는 IFN-γ는 IgE생성을 억제하고 Th2에서 분비되는 IL-4는 IgE 생성을 촉진

Regulation of IgE isotype switching T-lymphocyte Th1 Th2 IFN-g IL-12 negative IL-4 IL-13 positive B-lymphocyte B cell IgE 31

Chemical Mediators: mast cell / basophil

Chemical Mediators: mast cell / basophil

Effector cells (효과세포) in allergy

Effector cell에 대한 IgE 결합 알레르기 염증 반응을 유발하기 위해서는 효과세포 표면의 IgE 수용체(receptor)에 IgE가 결합되어야 함 IgE 수용체는 IgE에 대한 고친화성 수용체(high affinity receptor), 즉 FcεRⅠ과 저친화성(low affinity) 수용체 FcεR II (CD23) 두 종류가 존재 고친화성 IgE 수용체 FcεRⅠ: 다중결합체(multimeric complex)로 비만세포와 호염기구에 발현 저친화성 IgE 수용체 CD23: 인간에서는 B 세포, Langerhans 세포, 여포 수지상 세포 (follicular dendritic cell), T 세포와 호산구에서 발현

Effector cell - Mast cell Degranulated mast cell Resting mast cell

비만 세포 (mast cell)-1 Paul Ehrlich (1877): 비만세포가 조직학적으로 처음 발견 toluidineblue와 같은 aniline 염기색소에 특징적인 변색성(metachromasia)을 보이는 많은 과립들을 세포질 내에 포함 즉시형 과민 반응에서 가장 주된 효과 세포들 중의 하나 사이토카인 생산 외부로부터의 자극물질과의 접촉부위, 즉 피부표면, 기도 및 위장관 점막, 림프관 주위, 혈관 주위, 장막 등에 많이 존재: vs 호염기구(혈중에 존재) 비만세포의 신체내 분포와 화학매체의 생물학적 작용: 제I형 과민반응의 발생에 비만세포의 중추적 역할

비만 세포 (mast cell)-2 비만 세포의 활성 전형적으로는 항원이 세포 표면의 수용체에 부착된 항원특이 IgE와 교차 결합(bridging)하여 활성화 직접 반응으로 활성화: 칼슘 ionophore, eosinophil granule protein(MBP), morphine sulfate, 케모카인, 보체 degradation product (C5a), substance P 등 비만세포가 활성화→세포내에 이미 형성되어 있는 화학매체인 히스타민 등과 세포막 지질의 대사에 의하여 새롭게 생성된 류코트리엔, 프로스타글란딘 등이 세포외로 방출 분비→알레르기 염증을 유발 비만세포는 다양한 종류의 사이토카인(TNF-α, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8)을 생산: 항원이나 사이토카인으로 자극→이러한 사이토카인의 분비와 합성이 증가

The mast cell in allergic disease Swelling Edema Endothelial activation: adhesion molecule expression Histamine Prosta- glandins Leuko- trienes TNF-a IL-4 IL-13 IL-5 IL-6 IL-10 Mast cell Th2-lymphocyte stimulation Secretion IgE synthesis Irritation Sneezing Eosinophil/ basophil priming Acute allergic symptoms Inflammation Hyperreactivity Chronic symptoms 27

Eosinophil(호산구)

호산구 -1 즉시형 과민 반응에 중요한 효과 세포중의 하나 호산구: 후기 반응에 주로 관여 Vs 비만세포: 조기 반응에 관여 IL-5에 대한 수용체를 선택적으로 발현→ 호산구의 증가와 호산구 자사(apotosis)를 억제하여 호산구 생존을 조절 eotaxin, eosinophil-selective chemoattractant, 면역글로불린, 보체 등에 대하여 다양한 수용체도 발현: 호산구의 활성, 세포 독성 과립 단백질을 분비

호산구-2 호산구의 독성 과립 단백질 활성화된 호산구 major basic protein (MBP), eosinophil cationic protein (ECP), eosinophil neurotoxin (EDN), eosinophil peroxidase (EPO) 숙주 조직에 강력한 독성 효과 활성화된 호산구 IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, transforming growth factor(TGF)-α/β, TNF-α, RANTES (regulated on activation, normal T cells expressed and secreted), macrophage inflammmatory protein (MIP)-1α, eotaxin 등의 사이토카인들을 분비 다양한 면역 반응을 지속시키거나 증폭 염증반응과 조직 회복 과정에 관여

Basophil (호염기구) 호산구 같이 골수에서 생성되고 말초 백혈구의 2%정도를 차지 비만세포와 유사하게 세포 표면에 FcεRⅠ을 발현하고 과립 내에 히스타민을 함유 핵은 분절이 있음: 비만세포와 구분 다양한 자극에 의하여 히스타민, protease, LTC4 등의 화학매체를 생산하고 분비 IL-4, IL-13을 포함한 사이토카인 분비

알레르기 반응이 면역 반응에 기인됨을 감안하면 알레르기 염증 반응에서도 림프구의 역할은 대단히 중요 림프구 (B lymphocyte) 면역 반응을 지휘 조절하는 가장 중요한 세포 알레르기 반응이 면역 반응에 기인됨을 감안하면 알레르기 염증 반응에서도 림프구의 역할은 대단히 중요 B 림프구 주 기능은 항원을 인지하여 T 림프구에 제시하는 것 형질 세포로 분화하여 다양한 항체를 생성 분비 B 림프구가 항원을 포식→ MHC class II 분자와 함께 T 림프구에 제시 → T 림프구가 자극되어  IL-4 나 IFN-γ를 분비 → 이들에 의해 IgE를 분비하는 세포로 전환 → IgE를 분비가 조절됨

T 림프구-1 CD4 와 CD8 항원의 발현과 그리고 분비하는 사이토카인에 따라 2가지로 분류 CD4+ T 세포(helper T cell : 조력 T 세포): MHC class Ⅱ 분자와 함께 항원을 인식하여 B 세포에서 항체 분비를 유도 CD8+ 세포: MHC class Ⅰ 분자와 같이 제공된 항원을 인식하여 세포독성(cytotoxicity)을 나타냄

The central role of the T cell Antigen-specific T cell Tolerance Mast cell development IL-3, IL-4 IL-9, IL-13 Overproduction of mucus T cell IgE production IL-4, IL-9 IL-13 IL-4 IL-13 IL-3, IL-4 IL-5, IL-9 IL-13, GM-CSF IL-9, IL-11 IL-13 Airway hyperresponsiveness Eosinophil and basophil accumulation

CD4(+) T cell Th1 : IL-2, TNF-β(lymphotoxin), IFN-γ, IL-12를 분비하여 지연형(delayed type) 과민 반응에 참여 Th2 : IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 등을 분비하여 IgE 생성을 촉진하고 호산구를 활성화시켜 알레르기 염증에 관여 비만세포의 활성에 중요한 IL-3와 granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GM-CSF)는 이 두 가지 아형 모두에서 생산 Th17→ neutrophil 반응과 염증반응을 자극 Treg → T cell 반응과 다른 면역반응을 억제 Two types of Treg natural regulatory T cells inducible (adaptive) regulatory T cells

알레르기 질환: Th2 세포가 활성화되어 여러가지 사이토카인을 분비 IL-4 IgE 생성에 관여 다른 염증세포(호산구, 호염구, 비만세포)에서도 분비 분비된 IL-4→ 다시 Th2 세포를 분화시킴 → IgE 생산, → 조직의 호산구 침윤, 기도 상피의 손상과  기도 과민성을 증폭 IL-13: IgE 생산, 점액 생산, 호산구 주입과 생존, 기도 과민성, CD23의 발현, 유착인자, 케모카인(eotaxin-1)등의 생성을 유도→알레르기 염증에 관여

항원-제시 세포 (antigen-presenting cell: APC) 기능 : take up antigen, process and present antigen to T cells 종류: macrophage, dendritic cell, B cell, activated T lymphocyte Major histocompatibility complex (MHC) Class I: binds with CD8+ T cell only Class II: binds with CD4+ T cell only

수지상 세포 (dendritic cell) 자연 면역과 후천성 면역반응에서 중요한 역할을 하는 항원-제시 세포(antigen-presenting cell: APC) 미성숙 수지상 세포: 항원 포식 작용이 강하고, 효과적이며 강력한 사이토카인(IFN-α, IL-12)을 생산 수지상 세포 → T 세포 분화에 영향을 주어 Th1 이나 Th2 반응을 유도

APC, B cell, Th cell: interaction

Mechanism of Allergic Inflammation

알레르기 염증의 발생 기전-1 아토피 피부염, 기관지 천식, 알레르기 비염 등의 알레르기 질환: 제 I 형, 즉시형 과민 반응시 효과세포에서 분비되는 화학매체의 생물학적 작용에 의하여 유발 항원특이 IgE가 부착된 비만세포가 동일한 항원에 재 노출되어 비만세포 표면의 IgE들이 항원에 의하여 교차 결합(cross bridging) 세포막에 존재하는 methyltransferase가 활성되고 이에 따라 세포막 인지질(phospholipid)에 변화(reorientation)를 초래 인지질의 변화에 의하여  세포막의 칼슘 경로(calcium channel)가 열려 세포외 칼슘이 세포내로 유입 칼슘 유입에 의하여 과립주위 미세관(perigranular microtubule)이 활성화

알레르기 염증의 발생 기전-2 과립은 세포막과 연결되어 과립내에 이미 존재(preformed)하고 있던 histamine, eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis(ECF-A), neutorphil chamotactic factor(NCF), thromboxane 등의 화학매개물질을 세포외로 분비 염증세포에서 생성된 IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α 등의 사이토카인이 세포외로 분비 동시에 세포막 인지질에서 새로운 화학매체(newly generated chemical mediator)가 대사과정을 통해 생성 칼슘에 의하여 활성된 phospholipase A2가 세포막 인지질을 아라키도닉산(arachidonic acid)으로 대사 아라키도닉산 사이클로옥시게나제(cyclo-oxygenase) → 프로스타글란딘(prostaglandin) 등 리포옥시게나제(lipoxygenase) → 류코트리엔(leukotriene) 등

즉시형 과민 반응: 조기반응과 후기반응 조기반응(early phase reaction) 항원 노출 후 수분에서 수 십분내 표적기관에서 혈관 투과성 증가, 혈관 확장, 평활근 수축, 분비선 기능 항진 등과 같은 염증반응들이 나타남 후기반응(late phase reaction) 조기 반응에서 분비된 화학매체들의 작용 축적, 활성화된 호중구, 호산구, 호염기구, 보조 T 림프구 등에서 분비된 물질들의 작용에 의해서 나타남 평균 12-48시간 동안 지속 항원과 반응한지 2-4시간 후에 나타나기 시작하여 6-8시간에 가장 심해진 다음 점차 소실