제6장 세포주기 6.1 세포분열과 세포죽음 사이의 균형 체세포분열(유사분열, mitosis) - 2개의 완전한 염색체를 가진 딸세포를 생성하기 위한 세포의 분열 - 하나의 세포로부터 유전적으로 동일한 2개의 세포를 생성하는 과정 - 다세포 생물(multicellular organism)에서는 체세포분열을 통해 2개의 딸세포가 만들어지고, 단세포 생물(unicellular organism)은 이분법 (binary fission)을 통해 새로운 개체(자손)가 만들어 짐

예정세포사(apoptosis) 동물은 일생을 통해서 유사분열과 예정세포사의 균형을 유지하기 때문에 - 정상적으로 기능을 하는 세포의 핵으로부터 신호를 받아 예정된 시간에 자연스럽게 세포가 죽는 것 - 발생의 정상적인 과정의 일부인 세포의 죽음현상 - 발의 형성: 물갈퀴 모양의 삼각형 조직  그 중 특정세포가 죽음으로써 발가락이 만들어지기 시작함 동물은 일생을 통해서 유사분열과 예정세포사의 균형을 유지하기 때문에 조직이 지나치게 성장하거나 줄어들지 않음  이러한 방법으로 어린이의 간은 성인이 되어도 매우 유사한 모양을 유지함(그림 6.1) 발생초기에는 유사분열과 예정세포사에 의해 세포 수의 감소나 증가를 조화롭게 조정하여 새로운 구조가 만들어 지도록 함

그림 6. 1 세포분열과 예정세포사는 발생을 조절한다 그림 6.1 세포분열과 예정세포사는 발생을 조절한다. 유사분열은 발생과정 동안에 새로운 세포들을 생성하는 반면에, 예정세포사를 통해서 특정세포들이 제거됨으로써 몸 일부분의 모양과 크기가 정확하게 만들어진다. 이러한 상반된 작용 사이의 균형은 배 발생 단계에서 여러 가지 기관을 형성하며, 신생아의 빠른 성장과정 동안 체형을 유지시킨다.

6.2 세포주기(cell cycle) 세포 복제 단계를 기술한 것  세포가 활발하게 분열하는지, 또는 그렇지 않 은지를 나타냄(그림 6.2) 세포분열 결과 만들어진 딸세포는 생명을 유지하고 분화가 가능하게 할 수 있도록 세포분자와 세포소기관 뿐만 아니라 완전한 유전정보를 전달받아야 함  여러 개의 검문지점에 의한 세포주기의 조절이 필요 검문지점(checkpoints) - 세포주기가 정확히 전개되는지 검사하는 지점 - 세포주기를 순간적으로 중단시켜 새로 만들어진 DNA 분자서열의 오류를 치유할 수 있게 함 세포주기의 세 가지 주요 단계 - 1) 핵분열(karyokinesis): 복제된 유전물질을 딸세포에 배분하는 분열  핵 (nucleus)이 활발하게 분열하는 시기 - 2) 세포질분열(cytokinesis): 체세포분열(유사분열)로 유전물질이 나누어진 후 분자, 세포질, 세포소기관들을 딸세포에 배분하는 분열  세포 내용물이 딸세포로 배분 되는 시기 - 3) 간기(interphase): 세포가 세포분열을 위해 준비하는 시기

그림 6. 2 세포주기. 세포주기는 간기와 유사분열기로 나뉜다 그림 6.2 세포주기. 세포주기는 간기와 유사분열기로 나뉜다. 간기에는 DNA 합성을 포함하는 세포성분의 합성이 활발하게 일어난다. 유사분열기(핵분열과 세포질분열)에는 세포가 둘로 나뉘며, 이때 세포성분이 각각 딸세포로 나뉜다. 간기는 2개의 G₁기와 G₂기 그리고 DNA 합성기로 구성되며, G₁기와 G₂기에 물질대사가 활발하게 일어난다. S기 동안에 DNA가 합성된다. 유사분열은 전기, 전중기, 중기, 후기, 말기 및 세포질분열 등 여러 단계로 이루어진다.

(1) 간기는 대사활동이 왕성한 시기이다 G1기 - 하지만 세포의 일생에서 대단히 활동적인 시기임 - 1950~60년대에 생물학자들은 간기를 세포가 휴식하고 있는 시기로 잘못 기술하였음  심하게 풀린 간기의 DNA에 염색액이 결합되지 않아 염색체가 관찰되지 않는 세포들 을 불활성인 것으로 추정하였음 - 하지만 세포의 일생에서 대단히 활동적인 시기임 - 이 시기에 세포는 기본적인 여러 기능을 계속할 뿐만 아니라 유전물질을 복제하고, 여 러 가지 단백질과 내부구조들도 복제함 - 간기는 두 공백기(G phase, gap or growth phase)와 합성기(S phase, synthesis phase)로 나뉨 G1기 - 첫번째 공백기  세포가 기본적인 여러 가지 기능을 수행하며, 세포분열을 위해 준비 하는 특수한 활동을 수행함 - 제한검문지점(restriction checkpoint): 세포가 분열을 계속해야 할 것인지, 손상된 DNA를 복구하기 위하여 멈추어야 할 것인지, 또는 죽어야 할 것인지를 결정짓는 중대 한 검문지점 - 이 시기에 합성된 단백질, 지질 및 탄수화물들은 후에 딸세포의 세포막을 만드는데 이 용됨

- 세포가 분화된 상태의 특징을 유지할 수 있지만 DNA 복제나 세포분열을 하지 G0기 - 세포가 분화된 상태의 특징을 유지할 수 있지만 DNA 복제나 세포분열을 하지 못하는 시기 S기 - 세포가 유전물질을 합성하는 시기  대부분의 사람세포에서 8~10시간 동안 수십억개의 DNA 뉴클레오티드를 조립함 - 핵과 세포질 내에서 일어나는 여러 가지 반응을 담당하는 단백질과 염색체를 구성하는 단백질을 포함한 많은 단백질들을 합성함 G2기 - 세포가 튜블린(tubulin, 방추사를 구성하는 미세소관)을 포함하는 더 많은 단백질을 합성하고, 여분의 세포막 물질이 모이고 저장되며, DNA가 염색체 구성 단백질 주위에 감기면서 염색체의 응축이 시작되어 유사분열을 기다리는 시기

(2) 유사분열은 염색체를 분배한다 유사분열 참여 구조들 - 간기에서 상당한 양의 세포질과 많은 세포소기관들이 축적된 세포는 둘로 나뉘어져야 효율적으로 작용할 수 있음  유사분열 동안 S기에서 새롭게 복제된 유전물질은 방 추사(mitotic spindle)에 의해 2개의 개별 세포로 분리됨 유사분열 참여 구조들 - 염색분체(chromatid): 복제된 2개의 동일한 염색체 물질의 사본 - 동원체(centromere): 반복 DNA 서열과 특수 단백질로 이루어진 작은 부위로 염색분체 를 연결하는 부위(그림 6.4)  유사분열의 특정 시기에 동원체를 반대방향으로 끌어 당기면서 염색분체들을 분리함 - 방추사(mitotic spindle): 튜블린들이 미세소관으로 조립되면서 만들어지며, 복제된 염색체들이 균일하게 2개의 세포로 분배되도록 하기 위해 동일한 2세트의 염색체로 나뉠 수 있도록 그룹을 이루게 함(그림 6.5) - 중심체(centrosome): 튜블린 및 다른 단백질로 구성된 방추사의 생성이 시작되는 두 개의 구조물 - 성상체(aster): 방추사가 모양을 갖춰가기 시작할 때, 중심체로부터 미세소관이 확장 하기 시작하는 곳이 별모양을 닮아가는 지점

그림 6. 4 염색체들은 유사분열이 시작되기 전 S기 동안 복제된다 그림 6.4 염색체들은 유사분열이 시작되기 전 S기 동안 복제된다. (A) 유전적으로 복제된 염색체의 동일한 2개의 염색분체들이 동원체에 부착되어 있다. (B) 사람의 한 염색체를 보여주며 중앙부에서 자매 염색분체를 형성한다. 염색체의 깊은 세로 골은 염색체 끝으로부터 안쪽으로 확장된다.

그림 6.5 방추사는 염색체들을 배열시킨다. 동물세포의 경우, 2개의 중심체로부터 바깥쪽으로 뻗어가는 섬유들로 이루어진 고도로 조직화된 미세소관으로 구성된다. 방추사 섬유들은 끌어당기고 밀어내면서 유사분열 초기 단계 동안에 염색체들을 배열시킨다.

유사분열의 단계 유사분열(mitosis)(그림 6.6, 6.7) - 연속적인 과정이지만 이해를 돕기 위해서는 여러 단계로 나누어 살펴보아야 함 - 염색체를 2개의 딸세포에 균등하게 나뉘게 하는 과정들이 각 단계에서 일어남 전기(prophase): DNA가 히스톤 단백질에 의해 크게 응축되므로 염색사가 눈에 보 이는 시기이며, 방추사가 형성되는 시기 전중기(prometaphase): 방추사의 형성 이후 즉시 일어나며, 핵막이 염색체로부터 멀리 이동하여 작은 조각들로 쪼개지며, 각각의 동원체상에 있는 방추사부착점 (kimetochore)이라 불리는 단백질 복합체들이 염색체들을 방추사에 부착시키는 시 기 중기(metaphase): 유사분열 방추사가 염색체를 세포의 중앙부 또는 적도판 (equator)에 배열하는 시기

후기(anaphase): 미세소관들이 동원체를 따로 떼어놓음으로서 염색분체 간의 장력을 감소시켜 한 쌍의 염색분체들이 반대극으로 끌려가도록 함  염색분체들이 분리되면서 일부 방추사의 미세소관들이 짧아지고, 극성 미세소관은 양극을 더 멀리 따로 이동시키면서 늘어나기 때문에 분열하는 세포를 신장시키는 시기 말기(telophase): 세포들이 그 끝에 한 벌의 염색체를 가지고 있는 아령처럼 보이는 시기  유사분열 방추사가 해체되고, 핵과 핵막이 확장되어 세포의 끝에서 재형성되어 유전물질의 분열이 완성되며, 염색체들의 응축이 풀림  세포소기관들과 고분자 물질들이 딸세포로 분배됨  이후 세포질분열(cytokinesis)을 통해 동일한 크기의 딸세포가 물리적으로 분리됨

그림 6.6 양파 뿌리 끝에 있는 세포들은 세포주기의 여러 단계를 나타낸다. 특정 단계의 세포 수와 그 단계의 기간은 비례한다. 간기는 가장 길어서 대부분의 세포들이 간기에 있다는 것을 나타낸다.

그림 6.7 유사분열의 여러 단계. 삽화는 동물세포를 나타내며, 사진은 식물세포를 나타낸다.

그림 6.7 (계속)

(3) 세포질분열은 세포질과 기타 세포 내용물을 분배한다 - 세포질분열(cytokinesis): 종이나 세포의 종류에 따라 후기 또는 말 기에 시작됨(그림 6.8A) - 난할구(cleavage furrow)(그림 6.8) 동물세포의 경우  적도판 근처의 세포주변이 약간 움푹 들어가는 부분 으로 세포분열의 첫신호 세포막 아래에서 형성되는 액틴과 미오신 미세섬유(필라멘트)의 수축환 (contractile ring)에 의해 형성됨 - 격막형성체(phragmolast)(그림 6.9) 식물세포의 경우  세포분열 중에 두 딸세포를 분리시키는 새로운 세포 벽을 만들기 위해 형성되는 부분으로, 세포벽 형성에 필요한 셀룰로오스, 기타 다당류 및 단백질 같은 구조물질을 함유하는 소낭들을 여기에 배열 시킴 세포벽 구성의 첫 번째 신호는 새로 만들어지는 세포들을 분리시키는 세 포판(cell plate)이라는 경계선임 - 일반적으로 세포질분열은 핵분열(karyokinesis) 후에 아주 짧게 일어남

그림 6. 8 세포분열은 염색체가 분리될 때 시작된다. (A) 액틴과 미오신 섬유로 이루어진 수축환은 동물세포를 2개로 나눈다 그림 6.8 세포분열은 염색체가 분리될 때 시작된다. (A) 액틴과 미오신 섬유로 이루어진 수축환은 동물세포를 2개로 나눈다. (B) 분열 중인 캥거루쥐 세포로, 방추사의 튜불린은 초록색으로 염색되며, 염색체들은 자주 빛 청색으로 염색된다.

그림 6.9 식물에서의 세포질분열. 세포판은 식물세포의 세포질분열 동안에 격막형성체(phragmolast) 형성의 첫 번째 신호이다.

(1) 검문지점은 세포주기가 정상궤도에 있도록 한다 6.3 세포주기 조절 사람은 일생동안 수천조회의 유사분열이 일어나며, 유사분열의 시기는 정교 하게 조절되어야 함  유사분열이 거의 일어나지 않으면 손상(injury)이 회복되지 않으며, 지나치게 일어나면 비정상적인 성장을 유발함 (1) 검문지점은 세포주기가 정상궤도에 있도록 한다 검문지점(checkpoint) - 일군의 상호작용 단백질들이 여러 단계에 걸쳐 작용하는 시기 각 검문지점에서 주요 단백질의 존재여부에 따라 세포가 다음 단계로 진행하든지 아니면 멈추게 됨

그림 6.10 염색체들이 딸세포로 정확하게 배분되고, 실수 없이 세포가 복제되도록 하는 총 12가지 검문지점 중 3가지 검문지점 - DNA 손상 검문지점: G1기와 G2기에서 세포를 정지시키고, S기 동안의 DNA 복제를 느리게 함  손상된 DNA를 복구하는 단백질을 제조하기 위하여 유전자를 활성화시키므로 세포는 손상으로부터 회복할 기회를 얻음 - 예정세포사 검문지점(apoptosis checkpoint): 유사분열이 시작됨과 동시에 작동하며, 서비빈(survivin)이라는 단백질이 없으면 예정세포사로 진행되고, 서비빈이 축적되어 있으면 사멸신호를 무시하고 유사분열상태를 유지함 - 방추사 조립 검문지점: 방추사의 구성과 방추사와 염색체와의 결합을 감독함

그림 6. 10 세포주기 조절작용. 세포주기 검문지점은 여러 과정들이 정확한 순서로 일어나게 해준다 그림 6.10 세포주기 조절작용. 세포주기 검문지점은 여러 과정들이 정확한 순서로 일어나게 해준다. 여러 종류의 암세포는 단백질이 결함되었거나 결손에 의해 일어난 검문지점 교란으로 인하여 나타난다. 제한검문지점에서 세포는 유사분열 진행, DNA 복구, G₀기 진입 또는 세포죽음으로 갈 수 있다.

(2) 세포시계로서의 텔로미어 생물학자 헤이플릭(Leonard Hayflick) - 1960년대에 실험실에서 배양한 포유류 세포들의 최대 분열횟수를 결정하는 내부 시계가 존재한다는 사실을 발견 - 사람태아의 섬유아세포(결합조직세포, fibroblast): 35~63회 분열 - 성인의 섬유아세포: 14~29회 분열  더 젊은 사람으로부터 제공된 세포가 늙은 사람의 세포보다 훨씬 더 많이 세포 분열을 한다는 사실을 발견함

텔로머라아제(telomerase)(그림 6.11) 텔로미어(telomere)(그림 6A, 6.11) - 1990년대 초반에 세포생물학자들이 발견한 염색체 말단에 존재하는 긴 세포시계 탐색장치 - 사람을 포함한 거의 모든 척추동물의 염색체에서 특이한 6개의 뉴클레오티드 DNA 염기서열이 수백에서 수천번 반복되는 구조임 - 세포분열마다 세포 내의 텔로미어들은 염색체 말단으로부터 50~200개의 DNA 뉴클레이티드들을 잃어버림  세포분열할 때마다 점차적으로 짧아진다는 의미임 - 약 50번 분열한 후에는 많은 텔로미어 DNA가 소실되기 때문에 분자적 신호들이 세포분열을 멈추게 함 텔로머라아제(telomerase)(그림 6.11) - 염색체 말단에 DNA를 계속 덧붙일 수 있는 효소로, 텔로미어를 오래 남게 하여 세포가 계속 분열할 수 있게 함 - 사람의 경우, 정자생성세포, 혈액세포 및 장 내막세포에 많이 존재함

그림 6.A 텔로미어의 구조. 아래 사진은 텔로미어의 구조(초록색)와 염색체 DNA(붉은색)를 나타낸다.

그림 6.11 텔로미어. (A) 척추동물의 정상적인 체세포에서 텔로미어는 세포들이 텔로머라아제를 생성하지 못하기 때문에 각 세포분열마다 짧아진다. 텔로미어가 일정한 지점에 이르기까지 줄어들면 세포는 더 이상 분열하지 않는다. (B) 정자생성세포, 혈액세포 및 암세포들은 텔로머라아제를 생성하고, 계속해서 세포분열시계를 재설정하기 위하여 텔로미어를 확장해 나간다. (C) 텔로머라아제는 RNA를 포함하는데, 이 RNA는 반복된 DNA 서열[TTAGGG]에 대한 주형으로 작용하는 뉴클레오티드 서열[AAUCCC]이다.

(3) 다양한 신호에 의한 세포분열의 억제 또는 개시 - 세포 밖 혹은 내부로부터 오는 신호에 의해 세포주기는 영향을 받음 접촉성 억제(contact inhibition)(그림 6.12) - 정상세포는 배양기 내에서 단일 층을 형성하여 분열하며 모든 공간이 채워져 세포들이 서로 접촉하면 분열을 멈추는 현상 - 암세포의 경우는 접촉성 억제가 나타나지 않음 특정 호르몬과 성장인자: 세포가 분열하기 위해 신호를 보내는 생화학물 질 - 호르몬(hormone) 동물의 경우  분비샘에서 만들어지고 혈류를 통해 표적세포로 이동하여 세포 분열을 촉진하거나 억제함 식물의 경우  뿌리, 줄기, 종자, 과일 및 어린잎에서 세포분열을 촉진함으로써 성장과 발육이 적절하게 일어나도록 함

- 키나아제(kinase) 및 사이클린(cyclin)(그림 6.13) - 성장인자(growth factor) 국소세포분열을 촉진하는 단백질 상처부위에서 손상된 세포들은 세포분열속도를 증가시키는 성장인자를 분비하여 손상된 조직을 대체시킴 표면성장인자(EGF, epidermal growth factor): 상피조직의 분열을 촉진하여 상처의 딱지 아래에 새로운 껍질을 채우는 역할을 함 - 키나아제(kinase) 및 사이클린(cyclin)(그림 6.13) 특정 유전자를 활성화시키고 이로부터 만들어진 단백질들이 상호작용하여 세포분열을 수행 사이클린: 세포분열 여부를 결정하는 G1기 검문지점에 고도로 활성화됨 키나아제: 다른 단백질에 인산을 부가하여 그 기능을 활성화 시킴

그림 6.12 접촉성 억제. (A) 배양 중에 있는 정상적인 동물세포는 한 층의 세포 두께의 판(단일 층)으로 배양기 내에 배양될 때까지 분열한다. (B) 제거되는 쪽의 가장자리에 있는 세포들은 자라서 분열하며, (C) 공백을 채운다. 그러나 그 세포들은 접촉성 억제로 인해서 서로 층을 쌓지는 않는다. 반면에, (D) 암세포들은 제멋대로 서로 층을 쌓는다.

그림 6. 13 사이클린과 키나아제는 세포주기를 조절한다 그림 6.13 사이클린과 키나아제는 세포주기를 조절한다. 키나아제 분자들은 항상 세포 내에 존재하며, 간기 동안에 축적되는 사이클린 분자들과 결합한다.

(4) 줄기세포는 새로운 조직을 만들기 위한 보고이다 - 조직은 생물이 성장함에 따라 새로운 세포를 생성하거나, 상처나 질병으로 손상 된 조직을 복구하도록 새로운 세포를 재생시키는 능력을 보유해야 함 줄기세포(stem cell) - 자기 자신을 무한정으로 정확하게 복사할 수 있는 미분화된 다재다능한 세포 - 체내의 여러 조직에서 필요로 하는 특수한 세포들을 생성할 수 있음 줄기세포가 2개의 딸세포로 분열하면 하나는 미분화 상태의 줄기세포로 남아 있 고, 다른 하나는 특정 기능을 수행하기 위해 분화함(그림 6.14)  배아줄기세포 와 성체줄기세포가 있음

그림 6. 14 줄기세포. 일부 조직에서 특정 부위에 있는 세포들만이 분열한다 그림 6.14 줄기세포. 일부 조직에서 특정 부위에 있는 세포들만이 분열한다. 사람 피부의 표피는 기저층(가장 깊은 층)에 활발하게 분열하는 줄기세포를 갖고 있으며, 대부분의 딸세포들을 위쪽으로 밀어내지만 특정한 수의 줄기세포는 보존한다.

6.4 세포의 죽음 예정세포사는 계획된 죽음과정이다(그림 6.16) 예정세포사(apoptosis) - 잎이 떨어지는 나무라는 뜻의 그리스어 - 닭의 발이 형성됨으로써 사라지는 물칼퀴의 막, 올챙이 꼬리의 재흡수 등(그림 6.15) 예정세포사는 계획된 죽음과정이다(그림 6.16) - 운명을 다한 세포의 세포막에 있는 죽음수용체가 죽음의 신호를 받아들이면서 시작  수초 이내에 카스파아제(caspase)라는 효소가 활성화됨 으로서 화학적 연쇄반응이 시작됨  카스파아제는 서로를 활성화시켜 핵막을 지탱시키는 중간섬유를 파괴하여 염색체를 응축시킴  DNA를 복제하고 복구하는 효소를 파괴하고 DNA 분해효소를 활성화시키며 세포골격을 파괴함  식세포를 유인하여 잔류물을 소화시킴

그림 6.15 예정세포사는 발가락을 만든다. 발생 중인 닭의 발은 다방면에 걸친 예정세포사를 거치지만(A), 발생 중인 오리의 발은 예정세포사를 거치지 않아 물갈퀴의 막을 계속 유지한다(B).

그림 6.16 세포의 죽음. 예정세포사를 겪는 세포는 자신의 특징적인 모양을 잃어버리며, 수포를 형성하고, 결국은 사라져 버린다. 카스파아제는 세포의 내부를 파괴시킨다. 식세포들은 잔류물질을 소화시킨다.

(2) 예정세포사는 신체구조의 형태와 기능이 정상적으로 되도록 한다 - 어떤 세포들이 죽지 않고 유사분열이 점검되지 않은 상태에서 계속된다면 그 개체는 기능을 제대로 할 수 없게 될 것임 - 예정세포사는 한 개체가 기관 수준에서 제대로 작동하는 구조를 만들기 위해 여분의 세포들을 제거하는 기능을 함 - 예정세포사의 또 하나의 기능은 보호기능으로 암세포로 자랄 수 있는 세포들 을 탐색하여 제거하는 방어기능을 함 p53 단백질은 G1기 검문지점에서 보초를 섬  만일 세포가 제대로 유사분열 과정을 거치지 않았거나 심하게 손상되었다면 예정세포사 쪽으로 유도하여 암의 발생을 막음

6.5 암: 세포주기가 사라지면 발생한다 (1) 암세포는 정상세포와 다르다 표 6.2 암세포의 특징 - 암세포는 여러 면에서 정상세포와 다름 - 정상세포와는 다르게 암세포는 충분한 영양소와 공간이 주어지면 마치 배아세포처럼 통제할 수 없을 정도로 끊임없이 분열할 수 있음 - HeLa세포: 1951년 사망한 랙스(Henrietta Lacks)라는 여성의 자궁암 세포로, 정상세포의 50회 분열제한을 벗어나 분열을 계속하였고, 오늘날까지 세포생물 학자들이 연구를 위해 사용하고 있음 표 6.2 암세포의 특징 (2) 암을 유발하는 유전자 - 발암유전자(oncogene): 정상적인 세포에서 세포분열을 개시하는 유전자의 변이형(variant)  과도하게 발현되어 세포주기를 비정상적으로 촉진시켜 암을 유발하는 유전자 - 종양억제유전자(tumor suppressor): 세포분열을 방해하거나 정상적인 세포죽음을 촉진하여 암 발생을 억제하는 유전자