국내 BGMP 실시의무화 및 원료의약품등록제도(DMF) 도입방안

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1 국내 BGMP 실시의무화 및 원료의약품등록제도(DMF) 도입방안
2001.3 식 품 의 약 품 안 전 청 의약품안전과장 이 희 성

2 I. 원료의약품 안전관리 추진배경 □ 원료의약품에 대한 체계적 관리가 없이는 양질의 완제의약품 품질확보를 기대하기 어려움
□ 원료의약품에 대한 체계적 관리가 없이는 양질의 완제의약품 품질확보를 기대하기 어려움 □ 최근 원료의약품 대외의존도(‘85년 55%⇒2000년 약90%)가 높고 수입 대상국도 미국 및 유럽에서 중국, 인도 등으로 다변화 ○ 국내 제조 원료의약품에 대하여는 제조품목허가 및 BGMP실시 의무화 추진등으로 품질향상을 기하고 있으나, ○ 수입 원료의약품은 품목허가 및 BGMP실시여부 등 별도의 확인 없이 수입됨 으로써 - 국내 생산원료와 수입원료간의 형평성 문제야기 및 이에 따른 완제의약품 품질에 대한 불신감 상존. □ 의약분업실시로 의약품 품질에 대한 사회적 관심이 증대되고 원료의약품과 완제의약품에 대한 체계적 관리로 양질의 의약품 공급이라는 국민적 기대에 부응

3 II. 최근 원료의약품 안전관리 문제발생 사례 □ 원료의약품 품질차이로 인한 약효동등성 불신야기
- 대체조제의약품으로 생동성시험적합품목만 인정 □ 저질, 불량원료의약품의 사용으로 완제의약품 전체에 대한 사회적 불신으로 비화(예 : 빈혈약 페리친제제) □ 항말라리아약인 “프리마퀸”을 화공약품으로 제조하여 안전성 문제 제기(‘99.국정감사 지적사항) □ 원료의약품 관리부재에 의한 약효불신 보도 (동아일보 ) □ 방사성의약품 불법유통으로 의료기관 등에서 불법 조제로 사회적 문제야기(2000년 국정감사 지적사항)

4 □ 원료의약품GMP 의무화(2002.1.1) III. 원료의약품안전관리 개선방안 □ 원료의약품등록제도 도입
□ 원료의약품등록제도 도입 (Drug Master File)

5 IV. 원료GMP 의무화 추진 현황 □ BGMP 실시 의무화 추진경위
○ ‘ ‘99 의약품안전국 업무 추진사업으로 확정 ○ ‘ 약사법시행규칙 개정요청 ○ ‘ BGMP 의무화 입법예고 ○ 약사법시행규칙 개정 ( 실시 의무화) ○ BGMP 의무화예정(1년 실시유예)

6 □ BGMP 관련현황 <국내생산업소 및 BGMP 지정현황> <국내 원료의약품생산실적> 단위 : 백만원 ※ BGMP 지정업소 생산 비율 (‘99년) : 55.5%

7 <2000년도 원료의약품 수출입실적>
원료수입 원료수출 금액(천불) 1,034,083 436,715 1,137,491 금액(백만원) (단위:1달러= 1,100원) 480,387

8 < 국가별 원료수입현황> ○ 제약용 원료의약품 국내 수출 국가 : 67개국 - BGMP 제도 실시국가 : 8개국 (국내 수입원료의 69% 점유) ※ BGMP 실시 8개국 : 미국, 일본, EU 회원국 6개국 - 10대 수입국 : 일본, 미국, 독일, 이탈리아, 스위스, 중국, 프랑스, 영국, 벨기에, 인도 ( 수입물량 순 ) ※ 원료수입국중 50개국 이상은 BGMP가 의무화되어 있지 않는 국가임

9 ○ 국내원료의약품 생산액은 전원료의약품 대비 1/3 수준 - 국내생산 원료의약품의 79%가 수출로
□ 국내 원료산업 분석 ○ 국내원료의약품 생산액은 전원료의약품 대비 1/3 수준 - 국내생산 원료의약품의 79%가 수출로 - 국내시장 원료자급도 2000년기준 약 10%로 낮은 실정임 생산 - 수출 원료자급도(%) = × 100 생산+수입-수출

10 □ 문제점 ○ 국내원료와 수입원료관리상 형평성 문제 - 현재 수입원료에 대해서는 허가(신고) 및 GMP실시여부 관계없이 완제의약품을 제조품목허가받은 의약품제조업자 에 국한하여 허가된 규격만 수입가능 - 모든 원료의약품에 대해 등록제도(DMF)도입을 추진중 이나 · 단기간내 실시곤란 · 원료수입을 통제시 수입원가 상승에 의한 완제의약품 가격상승 우려 · 수입선 전환으로 국내 원료수급문제 발생가능 - 원료의약품의 자급도가 2000년 기준 약 10%에 그쳐 국내 생산 원료의약품에만 GMP를 적용하는 것은 형평문제우려

11 - 대부분 업소가 BGMP투자에 필요한 운영자본 확보가 미흡
19개업소이며, 준비중 업소도 10개미만 - 여타업소의 경우 시설비용 및 인력확보의 어려움으로 실질적인 준비가 안되어 BGMP강행시 상당업소에서 원료제조 불가능 ○ 약업계 경기침체로 인한 운영자금 악화 - 대부분 업소가 BGMP투자에 필요한 운영자본 확보가 미흡 ·통상 BGMP 운영시 5억원정도의 시설투자와 약사등 인적요인 준비 필요

12 ○ 소분업소 문제 - 개정약사법 부칙에 의하면 종전 소분업이 폐지되고 원료 의약품 제조업자로 인정되면서 동 업소가 BGMP 적용대상 으로 분류되었으나 - 종전 원료소분업소의 경우 업종분류상(건축법시행규칙) 판매업종으로 분류되어 근린생활시설, 상가지역등에 소재가능하였으나 BGMP의무화는 공장이전등이 불가피 하나 기업규모의 영세성등으로 대책 전무 - 반면 이러한 소분업소의 경우 원료수입규모가 적은 중소 제약업소의 공급을 상당부분 담당하고 있어 동 품목 제조(소분)금지조치시 원료수급 차질우려가 큼

13 ○ BGMP 적용대상 불합리 - 현행 관련 규정상 BGMP 적용대상이 주성분외에 부형제등 도 적용받도록 되어 있어 관련업계의 준비 혼란 ※ 참고사항 : 일본의 BGMP 제외대상 · 사람에게 직접 사용되지 않는 것 (구제용, 살균소독, 진단용의약품중) · 생약을 분말로 또는 절단공정만을 행하는 의약품제조업소 · 약리작용을 나타내지 않는 성분( 부형제, 용매등) · 의료용 가스류

14 □ 유예배경 ○ BGMP의 의무화 강행은 아래와 같은 여건상 무리가 뒤따를 것으로 판단 유예결정 - DMF 미도입에 따른 국내외 업소간 형평성문제 - 국내업소의 원료의약품 수출제한 - 도시계획정비법상 공장증축의 한계 - 경기침체에 따른 업소 운영자금의 악화 ○ 따라서 BGMP 의무화는 제반여건을 감안하여 일정기간 (1년간) 유예결정 - 또한 BGMP는 DMF와 연계하여 추진되어야 하며, 부터는 원료GMP실시 국가의 원료만 수입가능 토록 조치필요

15 □ 향후추진계획 ○ 약사법시행규칙 개정 추진 - 약사법시행규칙 부칙 개정중(보건복지부) - BGMP 적용 대상 명확화 · 현 적용 제외대상 : 의료용고압가스, 방사성의약품, 기타 인체에 직접적용하지 않은 의약품 ·추가적용제외대상 : 한약재, 약리작용을 나타내지 않는 성분 ( 부형제, 용매등)

16 ○ 원료 GMP 준비에 필요한 교육실시 - 현재 제약협회의 GMP교육을 2001년부터는 원료의약품 중심으로 실시 - 식약청에서도 BGMP 해설서 발간을 통해 관련규정에 대한 각조 해설을 명확히하여 불필요한 과잉투자 방지 ○ BGMP 기 지정업소에 대한 인센티브부여 - 약사감시 및 품질관리 수거대상에서 우선제외 조치 - BGMP 실시업소에 대한 해당 원료 의약품 품질검사 면제 ○ DMF 제도도입 추진일정 확정 - 단계별 DMF 제도도입이 차질없이 이루어 질수 있도록 추진일정 확정

17 V. 원료의약품 등록제도 도입추진 원료의약품등록제도 추진목표 □ 원료의약품 안전관리 제도마련으로 의약품에 대한
소비자의 신뢰성 제고 □ 국내 원료의약품 산업의 기술경쟁력 제고 원료의약품등록제도 추진목표 □ 완제품과 원료의약품간의 상호연계성 강화 ○ 완제의약품은 → 허가(신고) (등록원료사용) ○ 원료의약품은 → 등록(Drug Master Filing) □ 단계적 추진:업계혼란최소화 및 제도 조기정착 유도 □ 원료의약품 등록제도 운영에 필요한 전문인력 충원 도 입 방 안

18 □ 원료의약품등록제도 세부도입방안 등록방법(안) 식약청장이 정한 양식에 따라 원료의약품등록 ※ 완제허가신청(신고)시 식약청에서 공시한 원료의약품 등록번호를 기재하여 제출 ※ 완제허가신청(신고) 및 원료의약품등록 동시 신청 가능 등록자 (안) ○ 국내제조업자, ○ 수입자(외국제조업소 국내대표자 포함)

19 검토사항(원료등록시) (안) ○ 제출된 원료등록서가 식약청에서 정한 요건에 적합하게 작성되었는지 여부만을 확인 - 등록서내용중 요건미비사항에 대하여는 보완요청 검토사항(완제의약품) (안) ○ 완제품의 허가신청사항, 등록원료사용여부 검토 - 미등록 원료사용시 완제허가(신고) 불가능 ○ 등록원료서는 기술부서(안전평가관실)에서 기술적 검토 - 기 검토된 등록원료(서)는 동 검토 생략 - 등록서 검토시 기술적 문제우려 원료는 선별적 현지실사

20 처리기간 (안) 3개월(허가, 안전성·유효성자료 심사기간 제외) 등록비용 (안) ○ 등록비용은 국가 수입인지로 납부 ○ 등록제품을 생산하는 국·내외 제조업소 실사시 수익자 부담원칙에 의거 등록자가 부담 ○ 등록비용은 국내 GDP와 외국 비용을 근거로 최종 산정 - 최초등록비 : 1백만원 - 갱신 및 중요사항변경 : 30만원 - 기타변경 등 : 10만원

21 □ 원료등록제도시행시 식약청, 등록자, 제조업자 등의 의무
등록자의 의무(2-1) ○ 완제제조업자의 완제GMP 관리에 필요한 자료요청시 등록자의 기밀사항이외의 경우에는 자료제공 ○ 완제제조업자가 허가신청자료로 필요하나 자료의 특성상 기밀자료인 경우, - 등록서에 포함하여 검토시 활용가능토록 하고 이를 완제 제조업자에게 통보 ○ 원료생산에 대한 소재지, 제조공정 등 변경사항이 있는 경우 식약청에 변경사항보고와 동시에 이를 사용하는 완제제조업자에게 자료제공 및 통보 ○ 상기 사항을 포함한 계약서를 작성하여 완제제조업자와 공동 보관

22 등록자의 의무(2-2) <식약청 제출자료> ○ 원료등록서를 식약청장이 정한 요건에 적합하게 작성 - 미비사항을 보완 받은 경우 보완사항을 명확히 작성하여 기한 내에 제출 - 기한내 보완 불가능시에는 그 사유를 작성하여 제출 ○ 연차보고와 변경사항 보고 및 갱신 - 중요사항, 일반사항 변경을 명확히 표시하여 제출 - 식약청에서 완제허가신청서 검토시 원료등록서를 인용 하여 평가할 수 있도록 “등록서참조허용서신”을 식약청에 제출 - 원료등록서 갱신은 5년주기로 실시

23 완제품제조업자의 의무 ○ 완제품허가신청시 식약청에 원료등록여부 확인 - 허가신청에 필요한 자료이나 원료등록자 기밀자료인 경우, 이를 원료등록자가 직접 식약청에 제출토록 협조요청 ○ 원료등록자에게 완제GMP관리에 필요한 자료를 요청하고 이에 따라 GMP관리 ○ 상기 사항을 포함한 계약서를 작성하여 원료등록자와 공동 보관 (사본은 원본대조필하여 허가신청시 제출)

24 식약청의 의무 ○ 원료등록서중의 기밀자료에 대한 보안장치 마련 - 공개부문과 비공개부문을 구분하여 관리 ○ 등록 및 등록취소된 원료리스트 공시 - 원료등록서의 전자문서 관리 및 등록번호 부여 ○ 원료등록일정 제시

25 □ 원료의약품등록제도 업무흐름도 허가 원료등록절차 완제품허가절차 1)등록신청 식약청 담당부서 원료등록서 원료등록서 보관
□ 원료의약품등록제도 업무흐름도 1)등록신청 식약청 담당부서 원료등록서 원료등록서 보관 원료등록서-1 3)등록번호발급 2)등록요건검토 원료등록서-2 원료등록절차 원료등록서-3 완제품허가절차 1)등록번호열람 완제품허가신청 3)등록서 검토의뢰 (안전평가관실) 완제품허가자료 식약청 (안전과) 원료등록번호 2)허가신청 허가 완제품안유등허가검토 안전평가관실 등록서 검토 원료등록서 검토결과

26 □ 원료의약품등록서 자료제출범위 제1장. 제조업소자료 가. 제품과 관련된 시설 1) 원료제조시 참여한 모든 기관의 이름·주소 2) 도면(당해시설 및 그중의 위치) 3) 제조환경(사용기계, 공조시설 등) 4) 조직(필요시 제출) 나. 외국의 제품 등록현황

27 제 2 장. 물리화학적 특성과 안정성 자료 가. 이름 나. 구조식 다. 물리, 화학적 특징 라. 구조해설 마. 안정성 1) 안정성시험용 batch개요 2) 시험개요(가속·가혹시험조건(6개월 이상), 장기보존시험조건) 3) 시험결과 4) 결론 바. 순도(필요시 제출)

28 제 3 장. 제조방법, 포장·용기등 가. 원료약품의 합성, 분리, 정제 등에 사용되는 방법 (회사의 know-how 제외 가능, 사용용매 종류는 나열) 1) 출발물질·용매·시약, 기타 물질 2) 제조공정 흐름도 3) <제1법>, <제2법>으로 기재 가능. 나. 원료물질의 제조, 공정, 포장에 수행되는 공정관리방법 다. 포장재료에 대한 정보(저장방법 포함) 라. 구성요소 및 최종 포장상태의 사진

29 제 4 장. 품질관리 가. 출발물질들의 기준 및 시험 방법 나. 중간체들의 기준 및 시험 방법 제 5 장. 원료물질에 대한 상세내역과 분석방법 가. 최종제품의 기준 및 시험방법 및 연속 3번 batch 이상의 시험성적서 나. 잔류용매(필요시 제출) 1) 잔류용매종류, 2) 잔류기준 및 시험방법 다. 분석법·분석법의 validation (약전, 공정서 등 허가사항 등에 확립된 경우제외) 제 6 장. 검체

30 □ 변경대상 구분 <중요변경사항 : Major change> 화학 및 미생물학적 품질평가대상 물질, 합성공정의 추가 또는 삭제 및 대체과정의 추가, 합성공정의 변경을 수반하는 제조소의 추가, 반응물, 촉매 및 용매, 원료물질 또는 핵심중간체의 품질변화, 새로운 합성경로의 추가, 광우병 위험평가 대상물질, 출발물질 공급업자의 변경, 정제 및 불활화 과정의 변경 및 공정조건(pH, 온도 등)의 변경 등 <기타변경 : Minor change> 등록자,제조소명칭, 반응물·촉매 ·용매의 안전성 확보수준의 변경, 제조단위크기, 합성공정외 제조소의 추가(변경), 재시험 기간의 연장(추가) 등

31 참고사항 ※ 잔류용매 제출이 필요한 경우 ○ 제도시행초기 신약과 다음의 용매사용시 risk-benefit의 관점에서 명확한 이유 및 잔류용매자료를 제출하는 것을 원칙으로 함.(ICH, Class I수준) - 벤젠, 사염화탄소, 1,2디클로로에탄 등 ※ 등록서가 외국어로 작성되어 있는 경우, 한글요약본을 동시에 제출

32 □ 제도시행 방안 항 목 시행시기 및 대상품목 검토 시행 2002년 (등록제도 시행) 시기 1단계 제도성숙기(자료제출확대)
항 목 시행시기 및 대상품목 검토 시행 시기 대상 1단계 2단계 2002년 (등록제도 시행) 제도성숙기(자료제출확대) 1차대상군 2차 이후 대상군 신약, 생동대상, 스테로이드, 항생제 ( , 약 2년간) 추후 단계별 대상군 설정 적용대상품목 2-3년을 원칙으로 대상원료 공고 지정원료 및 완제에 모두 적용 수출용원료 제외

33 □ 원료등록제도 도입에 따른 업무체계 변화 현 행 도 입 후 ○완제의약품 허가신청시 -주성분 및 부형제의 규격 등
현 행 도 입 후 ○완제의약품 허가신청시 -주성분 및 부형제의 규격 등 기사용여부 확인 ○원료의약품 -국내제조품목 : 허가(신고) -수입품목 : 제조업자 자가관리 ○완제의약품 -제조·수입품목 : 허가(신고) -KGMP 원료관리 -주성분에 대하여는 원료등록 사항 검토 -부형제에 대하여는 규격등 기사용여부 검토 -국내제조품목 : 등록 -수입품목 : 등록 -주성분 원료에 대한 등록확인 및 평가

34 현 행 도 입 후 ○ 책임소재 -완제 제조·수입자 ○ 국내 BGMP관리 -공정별관리 ○책임소재 -원료에 대한 문제시 원료등록자 ○국내 BGMP관리 -품목별관리(BGMP 운영시 면제 범위 둠)

35 □ 원료등록제도 도입을 위한준비 업계 ○ 국내외 원료의약품 등록능력 배양 - 다품종 수시 소량생산체제에서 경쟁력있는 품목에 대한 집중 기술연구 ○ 국내·외제조업소 실사 준비 ○ BGMP 등 품질관리능력 향상(구조규명 등) ○ 완제의약품 허가신청시 원료에 대한 품질확인, 계약서 작성 등 책임범위 명확화 장치 필요 - 수입원료에 대한 문제발생시 책임범위 명확화와 보험 가입 등 사후장치 필요

36 식약청 ○ 약사법령 제·개정(제도의 근거규정 마련) ○ 원료등록서중 기밀 보안리장치 마련 ○ 기존 원료허가품의 단계적 등록제 전환 일정제시 ○ 품목별 기준및시험방법 및 대한약전 등 품질관리규정 강화(불순물 등) ○ 국제적 신뢰도 향상 ○ 국내·외 원료업소 실사능력 배양 ○ 인력 확보(수적 증대)

37 □ 기대효과 ○ 저질·불량원료의약품 사전 차단에 의한 완제의약품 안전관리 강화 ○ 완제의약품의 질적 향상으로 의약품에 대한 국민적 신뢰 제고 ○ 국내 제약원료 생산기술력 향상에 의한 시장경쟁력 강화 ○ 다품종소량생산 체계에서 경쟁력 있는 품목 집중생산 - 관리비용절감 효과