임상 연구 계획 및 진행 2013. 12. 02 한종희.

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1 임상 연구 계획 및 진행 한종희

2 임상 시험(Clinical Trial)이란 ?
의약품 및 질병예방, 치료방법 등의 임상적 유용성( 안전성과 유효성)에 관한 정보를 얻기 위해 사람을 대상으로 과학적, 윤리적으로 시행하는 연구를 효율적으로 수행하기 위한 제반 기술. 임상 시험이란 임상 시험용 의약품의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로, 해당 약물의 약동, 약력, 약리, 임상 효과를 확인하고 이상반응을 조사하기 위하여 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구를 말한다.(2013. KGCP)

3 나치의 의학실험 1930 – 1940년 나치의 의학실험. 전쟁 포로와 유태인을 이용한 나치 의학실험 프로그램.
질병과 검증되지 않은 약물에 대한 인간의 내성과 반응을 검사하기 위해 계획. 영구적 신체 손상, 죽음. 강제적.

4 Neuremberg code 2차 세계 대전 말, 나치 통제 하에서 수감자에게 비인간적인 절차로 연구를 수행한 의사들에 대한 재판 실시. 판결문에서 사람을 대상으로 하는 연구 수행에서 지켜야 할 사항 10가지 제시.  뉘렘버그 강령(1947). 주요 내용 : 자발적인 참여 및 동의서 요건, 적절한 위험/ 이익 분석, 벌금 등의 조건 없이 연구 참여를 그만 둘 수 있는 권리.

5 Declaration of Helsinki
1964년. 필란드 헬싱키에서 열린 세계 의사협회 총회에서 채택된 의료 윤리 선언. 2008년(서울). 제 6차 개정. 알려진 연구 윤리에 관한 일련의 기준을 제시. 뉘렘버그 강령을 재해석하면서 치료 목적의 의학 연구에 초점을 맞춤. 이 후로 논문 편집자들은 연구가 헬싱키 선언에 따라 수행될 것을 요구. 헬싱키 선언의 가장 큰 의의는 각 연구 기관에 IRB (Institutional review board ) 설치 및 그 수행을 준비하는 기반을 마련한 것에 있다.

6 윌로우브룩 간염 연구 (Willowbrook Hepatitis Studies) : 1950년대에 윌로우 브룩주 학교에서 지능이 낮은 소아를 대상으로 간염 바이러스 전염에 관한 문제를 이해하기 위하여 수행됨. 간염을 고의적으로 감염 시킴. 유태인 만성 질환병원 연구. : 1960년대 뉴욕에 있는 유태인 만성질환 병원에 있는 정신착란 환자에 대해 수행. 약해진 면역체계가 암의 확산에 어떻게 영향을 끼치는지 알아 보기 위해 활성 암세포를 피험자의 혈관으로 주입. 동성적 행동에 대한 연구 (Tearoom Trade Study) : 1970 년대 초기. 공공 화장실에서 동성적 행동에 대한 연구가 수행됨. 사람들의 이름과 면허증 번호 등의 확인 가능한 정보를 사용하였고, 대다수 사람들이 집에서 가족과 있을 때에 동성적 행동에 관한 정보가 노출되면서 곤란에 빠지게 됨.

7 Tuskegee syphillis study
1932 – 1971 미국 보건성 매독 연구 미 보건성은 사람을 대상으로 매독이 치료되지 않았을 때 어떻게 변화하는지 알기 위한 연구에 자금을 지원함. 취약한 피험자 집단 :아프리카계 미국 흑인. 충분한 정보를 제공하는 동의서 없이 모집. 연구자들은 또한 의도적으로 연구 절차,목적을 숨김 : 척수천자를 필수적이고 특별한 “ 무료 치료법” 이라고 설명. 알려진 치료법(페니실린)이 있음에도 치료없이 지속적 경과 관찰.

8 Belmont Report 벨몬트 보고서 : 인간 피험자 보호를 위한 윤리 원칙과 지침.
벨몬트 보고서 : 인간 피험자 보호를 위한 윤리 원칙과 지침. 벨몬트 원칙 : 인간 존엄성의 존중, 유익성, 공정성 - 인간 존중 : 개인이 자율성을 갖춘 존재로 대우 받아야 하며, 그들을 어 떤 목적을 위한 수단으로 사용해서는 안됨을 의미.- 충분한 설명에 대한 동 의. (1) 자기 결정권 : 자발적 참여 (2) 완전한 설명을 받을 권리 - 유익성 (beneficence) : 해를 입히지 말것. 가능한 이익을 극대화하고 가 능한 해악을 극소화 할 것. – 위험 /편익 평가 (1) 해로움이나 불편감으로 부터 보호할 권리. (2) 이용되는 것으로부터 보호받을 권리 - 공정성(justice ) : 피험자 선정 (1) 공정한 대우를 받을 권리 (2) 프라이버시에 대한 권리

9 의학 연구 윤리 지침 및 강령 명칭 연도 발표국 내용 뉘른베르그 강령 1947 연합군 재판부
인체를 대상으로 실험을 할 때 지켜야 할 1가지 원칙을 제시 헬싱키 선언 1964 세계 의사회 뉘른베르크 강령 + 1) 임상 연구와 비임상 연구의 구별, 2) 대리인 동의 3) 원칙준수를 위한 제도적 절차가 추가됨. 벨몬트 보고서 1979 미국 인간 피험자 대상 연구의 윤리적인 기본원칙을 제시. ICH-GCP 1996 유럽 일본 신약 개발을 위한 임상 시험의 지침을 표준화된 국제 지침을 마련함. 의약품 임상시험 관리 기준 (KGCP) 2000 한국 한국 내에서 수행되는 신약 개발을 위한 임상시험 지침.

10 임상 시험 계획서 작성 윤리적 고려 , 과학적 고려 계획서에 수록되어야 할 내용 : 임상 시험의 명칭 및 단계 , 임상시험의 실시 기관명 및 주소, 임상 시험의 책임자, 담당자 및 공동연구자의 성명 및 직명, 임상시험용 의약품 등을 관리하는 약사의 성명 및 직명, 임상시험의 의뢰자명 및 주소, 임상시험의 목적 및 배경, 임상시험용 의약품 등의 코드명이나 주성분의 일반명, 원료 의약품 및 그 분량, 제형 등. 대상질환,

11 임상 시험 계획서 작성 피험자의 선정 기준, 제외 기준, 목표한 피험자의 수 및 그 근거, 임상시험 기간, 임상 시험의 방법( 투여, 사용량, 투여 사용 기간, 병용 요법 등 ), 관찰 항목, 임상 검사항목 및 관찰검사 방법, 예측 부작용 및 사용상의 주의사항, 중지*탈락 기준, 통계 분석 방법, 피험자동의서 양식. 피해자 보상에 대한 규약, 피험자의 안전 보호에 관한 대책, 그 밖에 임상 시험을 안전하고 과학적으로 실시하기 위하여 필요한 사항.

12 임상 시험 설계 단계별 설계 : 1상, 2상, 3상, 4상 등 형태별 설계 : 평행 설계, 교차 설계
비교 유형별 설계 : 차이성 평가 시험, 우위성 평가 시험, 동등 성 평가 시험, 비 열등성 평가 시험.

13 임상 시험의 단계( phases ) Phase I , Phases II , Phase III, Phase IV
Not 시간 흐름적인 연대순 But 기능에 근거. 목적 (Purpose) , 형태 ( type )

14 1상 Phases I 인간을 대상으로 하는 첫 단계 시험.
소수의 건강한 지원자 대상. 대상시험 질병의 위험도가 높은 경우 환자를 대상으로 수행하기도 함. ( 항암제, HIV 치료제 등 ) 시험 약의 Tolerance와 PK/PD 상의 특성을 확인. 일반적으로 20-80명. 때로는 20명 이하. 소그룹.

15 2상 Phases 2 치료적 탐색 임상 시험 환자에 있어서 시험약의 유효성과 안전성을 평가하여 신약으로서의 가능성과 최적 용량, 용법을 결정하고 치료효과를 탐색하기 위한 시험. 시험하고자 하는 의약품이 적용될 대상질환 환자를 대상으로 수행. 일반적으로 명 내외.

16 3상 Phases 3 치료적 확증 임상 시험 가장 규모가 큰 임상 시험.
다수의 환자에 있어서 시험약의 안정성과 유효성을 대조약과 비교, 검토하여 유효성을 확인. 허가의 핵심이 되는 단계, 장기적으로 진행. 다른 약물과 병행했을 때의 효과 확인.

17 4상 Phases 4 치료적 사용 임상 시험 장기간의 대규모 추적 연구.
새로운 적응증 탐색 : Minoxidil (고혈압  탈모 방지) 시판 후 회수 : Vqldecoxib (관절염 약으로 시판. 심근 경색증 발견되어 회수.)

18 무작위 배정 무작위 배정은 연구의 내적 타당도를 극대화하기 위하여 연구대상자들의 특성이 연구 대상 치료법외에는 최대한 유사하도록 하고, 연구대상으로 참여한 환자들에게 동등한 대우를 하며, 연구 자료의 분석에 통계적 기법을 적용하기 위한 전제조건으로서 매우 중요한 부분이다.

19 눈가림법

20 연구 대상 수 산출 적은 피험자 대상 : 통계적 검정력 부족.
너무 많은 피험자 : 많은 연구 비용, 추적 손실, 순응도 저하.  적절한 크기의 연구 대상자수를 산출 하는 것은 통계적으로 유의한 연구 결과를 도출하여 타당한 결론을 내리게 하는 것은 물론이고, 정확한 임상시험의 진행 기간과 효율적인 비용 산출을 위한 중요한 과정.

21 임상 시험 진행

22 임상시험 진행 시험자 면담(Investigator interview) 연구자 선정을 위한 스폰서와 연구자와의 첫 만남.
공동 시험자 선정 프로토콜 개발 연구논문 기재 유망 신약 launching 유리 논문 작업 공식적인 수입발생 Name value 상승 비밀유지 협약서 전달 프로토콜 개요 전달 Sponsor

23 임상 연구 진행 식품의약품안전청(KFDA), 임상시험심사위원회(IRB) 승인 준비
시설 및 부서 협조에 준비와  절차 조정 .,임상시험 준비를 위한 사전 교육 설명 , 근거 문서(source documents) 준비 임상시험관련 물품 수령, 보관 개시 모임 준비 임상시험에 사용되는 의약품 수령, 보관

24 임상 연구 진행

25 임상 연구 진행

26 임상 연구 진행

27 임상 연구 예시

28 비흡연자에서 나타나는 진행성 또는 전이성 폐선암종의 1차 선택 치료로서의 시험약 와 표준화학요법 (Gemcitabine 1250mg/m2 와 Cisplatin 80 mg/m2 병용요법)의 비교, 무작위 배정, 3상 연구

29 Study Design 시험약 A + Cisplatin (D1) Patients Gemcitabine (D1&8) PD R
250 mg/day P.O. daily q 3 weeks Gemcitabine (D1&8) + Cisplatin (D1) q 3 weeks X 9 cycles Patients Chemo-naïve Age years Adenocarcinoma Never smoker ECOG PS 0-2 Stage IIIB or IV Female vs. Male PS 0, 1 vs. 2 Stage IIIb vs. IV PD R 1

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