천연 생리활성 물질학 - 항암제 발표자 : 유 혜 림 발표일 : 2014/05/12.

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1 천연 생리활성 물질학 - 항암제 발표자 : 유 혜 림 발표일 : 2014/05/12

2 목차 항암제란? 암세포의 특성 항암제 연구의 필요성 항암제의 문제점 항암제의 분류 다양한 항암제 소개 질문과 답변 참고문헌
화학요법제 : 알킬화제, 항대사제,천연물 유래제 생물요법제 : IL-2 , IL-12 질문과 답변 참고문헌

3 항암제란? 항암제 : 약물치료에 쓰이는 모든 화학약품의 총칭 암 치료 비외과적 치료 방사선치료 약물치료 외과적 치료
외과적 수술 항암제 : 약물치료에 쓰이는 모든 화학약품의 총칭

4 암세포의 특성 정상세포 분열조건 성장 화학신호를 받아야함 성장중지 신호와도 암세포 계속 성장
다른세포들 사이에 끼여눌려있으면 정상세포 성장 안됨 DNA손상됫을때 나오는 자멸신호를 피하여 암세포는 계속 자란다 정상세포가 성장하고 분열하지 못하는 조건에서도 암세포는 계속 성장하고 분열한다. 극한상황에서도 계속 성장할수 있다 신체 혈관계를 제멋대로 사용하여 새로운 혈관이 자라도록 하여 암세포에 영양을 공급한다 새로운 혈관을 신생한다 정상세포는 대개 50~70번의 분열 횟수를 가지나, 암세포와 종양은 훨씬 더 많이 분열할 수 있다. 죽지 않는다 암세포가 빠져나와 신체의 다른 부위로 돌아다니며 새로운 종양을 만든다. 암으로 인한 사망의 90%가 전이에 의한 것이다. 다른 신체부위로 전이가 일어난다

5 항암제 연구의 필요성 폭발적인 인구 증가 여러가지 환경으로 인한 발암률 증가

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7 항암제의 문제점 완치보다는 증상완화가 목적 수명 연장의 선에만 머무름 항암제의 독성 원하지 않는 조직부분에 악영향
내성으로 인한 약물감수성 둔화로 약물치료 실패 독성이 적으며 내성을 극복할 수 있는 항암제 개발 필요

8 면역요법제의 암백신, 유전자치료제, 신생혈관 억제제, 다약제 내성제는 임상실험단계에 있음
항암제의 분류 화학요법제 DNA 알킬화제 대사길항제 천연물 유래제 스테로이드 호르몬 등 기타 생물요법제 면역요법제 유전자치료제 신생혈관형성 억제제 다약제 내성제 안티센스 목적으로 삼는 유전자와 대합하는 배열이 있고 그 유전자의 발현을 억제하는 약제 ㅡ사이토카인 ㅡ재조합항체 ㅡ암백신 ㅡ안티센스 ㅡp53 Toxin 면역요법제의 암백신, 유전자치료제, 신생혈관 억제제, 다약제 내성제는 임상실험단계에 있음 엔도스타틴, Marimastat등 PSC 833, VX-710 , G3139등

9 화학요법제>알킬화제 알킬화제 단백질이나 핵산의 수소를 알킬기로 치환하여 종양세포의 DNA 복제와 mRNA의 전사를 저해하 여 약리작용을 나타내는 제제. 증식성이 높은 세 포분열을 저해하는데 효과가 있다.

10 ①부설판 1,4 – butandiol dimethanesulfonate 작용 메커니즘 백색 결정체 분말
만성백혈병, 골수증식증에 사용됨 부작용:골수기능저하, 악성 빈혈, 무월경 , 유방비대증, 피부의 과색 소침착, 백내장 등 작용기전: Sn2반응으로 아데닌-구 아닌, 구아닌-구아닌 사이에 사슬 가교를 만들어 DNA-DNA결합을 형성. RNA가 주형으로 사용하는 DNA단일가닥이 되지 못하게 함 작용 메커니즘

11 이 활성형이 구아닌의 이미다졸 7번 질소를알킬화하여 DNA사이의 사슬가교를 만듬
② cyclophosphamide (RS) - N, N-bis (2 – chloro ethyl) – 1,3,2 - oxazaphosphinan -2 – amine-2 – oxide 혈액종양, 유방암, 난소암, 자궁경부 암, 전립선암, 소세포성 폐암, 육종 및 소아종양에 사용됨 부작용:골수기능 저하, 울렁거림,구 토,탈모,구내염,무월경,무정자증,피 부의 색소침착 등 작용 메커니즘 이 활성형이 구아닌의 이미다졸 7번 질소를알킬화하여 DNA사이의 사슬가교를 만듬

12 ③cisplatin <cisplatin> 제1세대 백금 착체 항암제
고환암,난소암,폐암,위암,자궁암,두 경부암,비소세포성 폐암 등에 사용 부작용 : 매우 심한 오심,구토,신독 성,신경독성,청력장애,말초신경염, 발작 등의 발생과 암세포들의 내성 획득에 의한 항암효과 소실 작용 메커니즘 <cisplatin> 이러한 메커니즘때문에 cis형만 항암제 작용을 나타낸다 인접한 구아닌이 Cl대신 치환되며 DNA와 교차결합

13 화학요법제>항대사제 ①Fluoracil(5-FU) 5-fluoro-1H,3H-pyrimidine-2,4-dione
결장암,직장암,식도암,위암,간암,폐암,췌장암,담낭암,설암,방광암,피 부암,자궁암,신장암 등에 사용됨 부작용:골수기능 저하, 설사, 구내염, 식도염, 장 출혈, 피부염, 탈모, 손톱의 검은띠 형성 등 DNA의 합성저해 및 RNA의 기능장애를 유도하는 항암제가 아닌 세 포 내에서 대사로 인해 활성화되어 세포를 저해하는 물질 내성세포가 출현하면 5-FU를 활성형으로 전환시키지 못함

14 작용 메커니즘 5-FU자체는 항종양 활성이 전혀 없고, 세포내로 들어가서 활성형 (5-FdUMP,deoxynucleotide)으 로 전환되어야 하며, 이것이 DNA 합성에 필요한 dUMP(deoxyuridine monophosphate)와 가짜기질로 서 경쟁한다. 결국 DNA합성은 thymidine의 결핍에 의해 감소 하고, 불균형한 세포성장과 세포 사를 초래한다.

15 ②Mercaptofurine(6-MP)
작용 메커니즘 3,7-dihydropurine-6-thione 푸린의 유사체이자 대사저해물 질로서 각종 세포의 증식발육을 저해 급성 백혈병 치료제, 고형 종양에 는 효능 없음 부작용 : 간 독성, 골수기능 저하, 식욕부진, 구내염 , 설사, 피부염, 열 , 혈뇨 등 표적세포로 들어가 전환된다 탈수소화 결합하여 기능을 못하는 RNA형성

16 화학요법제>천연물 유래제 ①Actinomycin-D Actinomycin <Actinomycin-D>
streptomyces antibioticus 등의 배양 액으로부터 추출한 적색 판상의 약한 염기성 펩티드, 치환기에 따라 10가지 종류가 있다 임상적으로 고환암, 육종, 월름씨 종양 에 사용됨 부작용 : 골수기능 저하, 식욕 부진, 구 내염, 설염, 항문염증, 설사, 탈모, 피부 벗겨짐 등 알려진 작용기전 : DNA 이중사슬 사이 에 가교결합 하여 RNA Polymerase의 저해작용 <Actinomycin-D>

17 ②Taxol <Paclitaxel> 난소암, 전이단계의 유방암, 악성 흑색종 의 치료에 사용됨
부작용: 오심, 구토, 식욕 부진, 미각 변화, 머리카락 얇아짐, 손톱의 색 변화,비정상 적인 멍 등 주목나무의 알코올 추출물로부터 정제 1995년 주목나무의 잎과 씨눈을 조직배양 하여 대량 생산기술을 확보함 작용기전: 세포내 미세관의 번들형성을 억제하여 유사분열 중에 있는 세포를 G2- M(합성후기)의 세포주기에 정체시켜 세 포자살을 유도 <Paclitaxel> 미세관으로 이루어져 있다

18 생물요법제 인체의 면역체계는 선천성면역과 적응성면역으로 나뉘며 두 면역체 계는 서로 밀접하게 연관되어 있다. 특히 적응성 면역 반응은 선천성 면역세포들이 방출하는 여러 사이토카인들에 의해 서로 강하게 관련 되어 있다. 이러한 사이토카인들은 생물요법제의 하나이며 면역세포를 자극하 여 면역세포의 수를 증가시키거나 면역반응을 증가시키는 다른 사이 토카인을 생성시킴으로서 암세포의 치료에 사용된다 사이토카인 신체 방어체계를 제어, 자극하는 수용성매개제 신호물질. 당단백질 펩타이드중 하나이다.

19 ①IL-2(인터류킨-2) <IL-2 결정구조> <인터페론-γ 의 결정구조 라인표현>
IL-2는 주로 T세포에서 생성되지만, 살생 (NK,natural killer)세포에서도 생성됨 IL-2의 존재하에 NK세포나 세포독성 T세 포를 배양하면 강력한 항암활성을 가진 효 과세포들이 발생 작용기전: T세포, B세포, NK세포, LAK세 포, 대식세포 등에 인터페론γ생산 유도작 용 인터페론 γ :침입당한 세포가 분비하는 단 백질. 침입 안당한 세포에 붙어(NK세포, 식세포) 백혈구를 활발히 활동하게 하여 보호하는 역할을 한다. 정확한 작용기전은 알려지지 않았다. <IL-2 결정구조> <인터페론-γ 의 결정구조 라인표현>

20 ②IL-12(인터류킨-12) B세포 및 대식세포에서 생산되 는 분자량이 약 70,000인 당단 백질
네개의 알파나선묶음으로 이루 어짐  T세포와 자연살생(NK)세포에 서 인터페론γ생산의 유도, NK 세포의 활성유도, 세포증식능 의 항진, 이식종양에 대한 생체 내 항종양효과 <IL-12 결정구조>

21 추가>항체제제 항암제,분자표적 항암제
정의 암세포의 표면에만 존재하는 분자가 있으면 면역계는 그 분자를 발견하고 항체를 생산하며 그 항체가 암세포를 공격하게 하는데 현실적으로 체내에서 암세포를 죽일만큼 대량의 항체가 만들어지지 않으므로 인공적으로 만들어진 암세포를 찾아내는 항체를 합성한다. 이것을 항체제제 항암제라 말한다 투여 후 정상세포까지 공격하는 기존의 항암제와 달리 발암 과정의 특정 표적인자, 즉 암세포가 자라는데 필요한 요소(신생혈관 등)를 억눌러서 암세포의 증식과 성장을 방해하여 작용하는 치료제를 말하며 신호전달 억제제와 신생혈관억제제로 나뉜다 효과 종양세포에 대한 면역체계를 활성화시키거나, 종양의 진행에 필요한 신호전달체계를 저해하거나, 방사성 동위원소나 항암제 등을 종양 부위에만 선택적으로 전달하여 세포독성을 유도한다 암세포는 빠른 성장에 필요한 영양분으로 인해 혈관을 신생해야 하는데 이 때 신생혈관 자체나 또는 혈관 신생에 필요한 신호전달체계를 공격하여 암세포가 자라지 못하게 한다 대표물질 리툭시맙 이마티닙

22 항체제제 항암제>리툭시맙 B림프구의 세포 표면에 발현되는 CD20항원에 대한 chimeric 쥐/인 간 IgG1 의 항체
종양세포를 억제하는 기전은 아직 불분명 IL-2와 리툭시맙으로 처리한 자연 살해세포의 살세포능이 현저히 증 가하는 효과를 나타냄 그림1 : CD20 단백질에 결합한 리 툭시맙. CD20 단백질은 세포막에 서 튀어 나와 있으며, 리툭시 맵, Y 자형 항체는 CD20 단백질에 결합 된다. <리툭시맙 > <그림1>

23 분자표적 항암제>이마티닙 bcr-abl, c-kit, 혈소판 유래 성장 인자-β등의 ATP 결합부위에 가 역적으로 결합하여 활성을 저해 하는 저분자량 티로신 키나아제 억제제 만성 골수성백혈병, 급성림프구 성 백혈병, 위장관기질종양에 사 용됨 내성기전으로는 T3151 돌연변이 등 추가 변이의 발생, c-kit의 증 폭에 의한 과발현 등이 알려져있 음 부작용은 다른 세포독성 항암제 에 비해 경미하나, 혈액학적 독성 (혈구 수의 저하)과 체액 저류, 부 종 등이 발생할 수 있다. <이마니팁 분자구조> <이마니팁 결정구조> <이마니팁 작용기전>

24 질문과 답변 김건호 Q. 교수님께서 생화학시간에 수호천사라 불린다고 설명해주신 단백 질인 암 억제 유전자 p53 단백질이 항암제와 어떠한 상호작용을 하나 요? A. p53 이란 53-kda짜리 단백질로 유전자에서 정상적으로 작동할때 는 종양 억제인자로서 세포분열을 늦추고 아포토시스를 촉진하는 수 호천사 작용을 하나, 돌연변이 되어 있으면 다양한 암에 관여한다.기 능을 상실한 p53에 초점을 맞출때 정상 p53의 수준을 증가시키거나, 돌연변이된 p53을 재활성화시키는 항암치료를 한다. 동물 임상실험 에서 p53을 재활성화 시켰더니 표적으로 하는 종양 외에도 일반세포 까지 죽는 치명적인 결과를 나타내기도 하였다. 항암제 prima-1 과 CP-31398의 작용을 아래에 나타내었다.

25 P53 단백질의 작용 P53 단백질은 21-kda 크기의 단백질 생산 을 촉발한다. 이 단백질은 사이클린-의존 성 인산화효소(cdk)와 사이클린(cyc)이 결 합하여 형성된 복합체에 결합한다. 그 결 과 DNA 합성과 세포성장이 저해된다. P53 경로에서의 약물 작용 prima-1과 CP-31398은 돌연변이된 p53단백질을 재활성화 시키는게 목적인데 , 이 p53 단백질이 더 정 상적으로 접히도록 돕는 것 같다. 뉴틀린 같은 다른 약물도 개발 되었는데, p53이 자신의 천연 저해제인 MDM2와 상호작용 하지 않도록 함으로써 p-53의 활 성이 촉진되도록 고안되었다.

26 질문과 답변 박대성 Q.Apotosis는 세포 사멸의 한 형태로 계획되어진 세포 사멸이라 말할 수 있고 세포질의 농축, DNA의 분절을 특징으로 하며 정상발달, 기관 형성, 면역 기능 등에서 세포를 제거하는 기능을 한다. 이런 기능을 하 는 Apotosis가 형태학적으로 쉽게 발견 되지 않는 이유는?? A. 세포자살은 하나의 세포안에서 일어나는 현상이므로 광학현미경으 로도 관찰이 잘 되지않을정도로 미세하다. 또한 생체 전체로 볼때 흔하 지 않은 현상이며 괴사와의 감별이 쉽지 않기 때문이다. 세포자살은 무 엇인가의 이유로부터 스스로 사멸하는것이며, 괴사는 박테리아나 바이 러스 등 외부자극으로부터 파괴당하는 것 을 의미한다.

27 질문과 답변 오유진 Q. 알킬화제 항암제 중 Cisplatin은 항암제 중 유용한 약제이지만 그에 따른 부작용으로 문제가 되고 있다. 최근 Cisplatin의 부작용을 완화하는 물질이 발견되어 연구 중 이라 고 한다. 이 물질은 무엇이며, 어떤 작용을 하는가? A. 시스플라틴은 80% 이상의 고형암에 적용 가능한 범용적인 항암제이나 신장독성, 이독성, 신경독성 등의 부작용이 있다. 베타-라파촌이라는 물질은 남미에서 자생하는 라파초 나무에서 분리된 생리활성물질로, 연구팀은 이 물질이 세포 내 독성물질 저해 단백질인 NQO1을 활성화시킨다는 점에 착안해 연구에 착수했다 NQO1은 NAD+라 불리는 대사 물질을 많이 만들어내는데 NAD+는 써투인1이라는 노화와 대사조절에 관 여하는 효소의 활성을 높여 항염증 반응을 이끌어냄으로써 활성산소종을 제거하는 등 신장손상을 억제하기 때문이라는게 연구팀의 설명이다. .출처: 네이버 연합뉴스 - 항암제 '시스플라틴'의 부작용 완화하는 물질 발견 d=001&aid=

28 질문과 답변 조민정 Q. 항암제인 chlorambucil이 류마티스 관절염 환자에 게도 사용되어 진다고 하는데, 왜 사용되어지나요? A. chlorambucil은 알킬화제류 항암제로 분류되기도 하지만, 여러 가지 자가면역질환에 아주 효과적인 약 물이다. 류마티스 관절염은 대부분 자가면역에 의해 발생하므로 항암용의 사용 보다는 자가면역질환제로 쓰인다. DNA를 직접 손상시켜 세포사멸을 유도하기 때문에 자가면역질환에 효과적이다. chlorambucil

29 질문과 답변 박건웅 <1세대 cisplatin> <2세대 carboplatin>
Q.제2세대 백금착체 항암제인 Carboplatin이 제1세대 백금착체 항암제인 Cisplatin 보다 개 선된 점이 무엇입니까? A. cisplatin은 부작용으로 매우 심한 오심과 구토, 신독성 및 신경독성 등의 발생과  암세포들 의 내성 획득에 의한 항암효과의 소실이 있다. carboplatin은 cisplatin의 주된 독성인 오심·구 토·신장독성이나 신경계독성이 크게 완화된 유도체이다. 카보플라틴은 시스플라틴의 염소를 1,1 – cyclobutanedicarboxylato 리간드로 치환해서 형성된 화합물인데 이 치환기는 이탈기의 안정성을 높여주기 때문이다. 소화기, 신장 및 청각기 독성들이 감소됐을 뿐만 아니라 생체내 이용율이 개선됐으며, 수용성도 증가되는 등 cisplatin의 단점을 상당한 수준까지 개선했다. <1세대 cisplatin> <2세대 carboplatin> 출처:

30 질문과 답변 홍명균 Q. 전립선 암치료제인 lupron의 작용기전과 암치료제로서가 아닌 lupron의 다른 효과는?
A. 남성호르몬인 테스토스테론의 분비를 저해하는 기능을 하는 약품으로 화학적 거세를 위한 약물로 쓰인다. 약물투여를 멈추면 테스토스테론이 다시 분비되어 성욕이 되살아나기 때문에 주기적으로 반복 투약해야만 효과를 지 속시킬 수 있다. 작용기전 - 뇌 가운데에 있는 시상하부에서는 황체형성호르몬방출 호르몬 (LHRH)이 생성되고, LHRH는 뇌하수체에서 황체호르몬(LH)을 만들게 한다. LH는 혈관을 타고 내려가 고환 속의 간세포를 자극하여 테스토스테론을 분 비를 돕는다. 루프론은 LHRH 분비를 억제시키는 약물로, LHRH→LH→테스 토스테론 분비로 이어지는 고리를 끊어 결국 테스토스테론 분비량을 줄어들 게 만든다.

31 질문과 답변 이슬기 Q.책에 나와 있는 천연물질의 항암제 이외에 항암작용을 하는 천연물 질들은 어떠한 것이 있으며, 그 물질들은 어떻게 항암작용을 하나요? A. 효소계 약물인 아스파라기나제는 L-Asparagine을 아스파트 산 (aspartic acid)과 암모니아(ammonia)로 가수분해시키는 효소입니다. 급성 림프성 백혈병세포 등의 종양세포는 증식을 위해 혈중의 아스파라긴을 요구합니다. L-Asparagine 을 스스로 합성할 수 있는 정상세포와 달리 림프구성 백혈병 암세포는 이를 합성하지 못해 외부 로부터 이를 공급받아야 합니다. 따라서 아스파라기나제는 이를 분해 시켜 암세포로의 공급을 중단시키게 됩니다.

32 질문과 답변 고수익 Q. 항암제 종류 중 항체제제와 분자표적 항암제의 대표적인 물질과 그의 작용기전, 효과, 부작용에 대하여 간략히 설명하여주세요.

33 항암제에 내성을 가진 대장암에서 단독 요법, 항암제와 병용 투여하거나, 방사선치료와 동시 사용할 때 좋음
항체제제 항암제 분자표적 항암제 대표물질 세툭시맙 이마티닙 작용기전 종양세포에 대한 면역체계를 활성화시키거나, 종양의 진행에 필요한 신호전달체계를 저해하거나, 방사성동위원소나 항암제 등을 종양 부위에만 선택적으로 전달하여 세포독성을 유도하는 것 등이다. 신호전달 체계에서 티로신 키나아제는 세포 성장, 증식, 이동, 생합성, 세포자멸사 등 다양한 효과를 보이며, 암세포에서는 점돌연변이, 과발현, 유전자 증폭 등의 다양한 기전을 보인다. 효과 항암제에 내성을 가진 대장암에서 단독 요법, 항암제와 병용 투여하거나, 방사선치료와 동시 사용할 때 좋음 성골수성 백혈병, 양성 급성림프구성 백혈병, 위장관기질종양등에 효과 부작용 피부발진,무기력,피로감 부작용은 경미하나 때로 경증 의 오심, 구토, 설사, 피로감, 심부전, 저인산혈증 가능

34 질문과 답변 박민영 출처: http://en.wikipedia.org/wiki/Interleukin_2
Q. 사이토카인 중에서 가장 연구가 활발히 진행된 것 중 하나가 IL-2와 IL-2R이다. IL-2 는 T 림프구의 성숙과 활성화, 자연살해세포의 활성화에 직접적으로 관여하는 사이토 카인이다. IL-2R의 IL-2에 대한 친화력과 관련된 서브유닛의 구성을 설명하시오 A. IL-2R는 세 종류의 서브유닛 펩티드로 구성되어 있는데, 각각 IL-2Rα, IL-2Rβ, IL- 2Rγ라 부른다 . 서브유닛 펩티드에 따라 IL-2에 대한 친화력의 차이가 나는데, 가장 높 은 친화력을 보이는 IL-2R는 IL-2Rαβγ 세 개의 서브유닛으로 이루어져 있다. 다음으로 중간 정도의 친화력을 보이는 IL-2R은 IL-2Rβγ 두 개의 서브유닛으로 이루어져 있고, 가장 친화력이 약한 IL-2R은 IL-2Rα 하나만으로 이루어져 있다. T 림프구나 자연살해 세포 둘 다 평소에는 IL-2Rβ와 γ를 발현하고 있다. 따라서, 활성화가 되지 않은 T 림프 구와 자연살해세포는 중간 정도의 IL-2 친화력을 가진다. 그러나 T 림프구가 IL-2의 자 극을 받아 활성화가 되면, IL-2Rα을 추가로 발현하는데, 이것을 통해 높은 IL-2 친화력 을 갖게 된다. 출처:

35 질문과 답변 변지은 Q. Ifosfamide는 Cyclophosphamide와 밀접하게 연관된 유사체 이며, 둘 다 간 대사를 필요로 하는 특징이 있다. 두 항생제는 어 떻게 간에서 활성화 되는가 ? A. Ifosfamide는 간에서 흡수되어 활성형인 ifosformic mustard 와 acrolein (urotoxic metabolite, hemorrhagic cystitis)로 전환 된다. Cyclophosphamide는 간의 미세소체에서 대사된 후 활성 화되어 4-hydroxycyclophosphamide가 된다. 이것은 말초 조직 에서 더욱 대사되어 phosphoramide mustard와 acrolein이 된 다.

36 질문과 답변 라상재 Q.항암제 taxol 개발의 지속적인 필요성은?
A.유방암의 경우 taxol 치료를 받은 환자의 75%가 다 시 taxol 저항성 암으로 발병한다는 보고가 있다. 이 런 상황에서 taxol의 저항성을 없애는 보조제를 개발 하여 taxol과 같이 치료하면 종래와는 달리 재 발병한 암에 대해서도 치료효과를 얻을 수 있을 것이다

37 참고문헌/출처 생화학, Mary L. Campbell, shawn O. Farrell; 6th
Busulfan mechanism: Cyclophosphamind mechanism 출처 - flash-cards/ Cisplatin mechanism - Effendy Perspektif Baru Kimia Koordinasi. Malang: peenrbit AIA Fluororacil mechanism- 인터루킨 외 4개 : [네이버 지식백과] 인터류킨2(인터루킨2) [interleukin 2] (생명과학대사전, , 아카데미서적) 인터페론 : n_12&prev=/search%3Fq%3Dil- 12%26newwindow%3D1%26es_sm%3D122%26biw%3D1920%26bih%3D912 인터루킨- 12 : ukin_12&prev=/search%3Fq%3Dil- 12%26newwindow%3D1%26es_sm%3D122%26biw%3D1920%26bih%3D912 분자표적/항체제제 항암제- prev=/search%3Fq%3Dimatinib%26newwindow%3D1%26biw%3D1280%26bih%3D856 &prev=/search%3Fq%3Drituximab%26newwindow%3D1%26biw%3D1280%26bih%3D856