약물기전과 효과 10 월 18 일 중추신경계 약물.

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1 약물기전과 효과 10 월 18 일 중추신경계 약물

2 신경전달물질과 신경계의 상관성 Neurotransmitters 는 중추 및 말초 신경계 synapses에
신경자극을 전달하며 아래의 조건을 충족 시켜야 한다. Nerve terminal에 존재해야 하며, 그 부위 신경세포에서 생합성 되어 만들어 지거나 또는 축적되어있다. 2. 신경 자극에 의하여 분비되며 또한 외부에서 전달물질이 투여 될 경우 반드시 해당 신경은 동일하게 반응한다 (mimic) . 3. 신경전달물질과 같은 생리효과를 발현하는 약물을 투여 할 때, 해당 수용체 (효소형 수용체 포함)에 결합하여야 하며, 약효 반응이 동일 하게 나타나야 한다 (약효에 의한 효과 강도는 물론 차이가 있음). 어떤 신경전달물질 또는 약물이 위의 3 가지 조건을 이론적으로는 모두 충족 시켜야 하지만 실제 실험을 통하여 관찰할 경우 모두를 충족 시키는 것을 확인하기는 어렵다. 즉 1, 2, 또는 1, 3 등등이 서로 섞여서 나오는 결과가 많다. 특히 중추신경계에는 이와 같이 혼합된 결과가 나오는 경우가 많다. 그 이유는 뇌 세포는 말초신경과 달리 여러 신경물질이 존재하기 때문에 위의 조건을 충족 시키는지를 확인하는데 어려움이 있다.

3 신경전달물질 합성, 저장, 분해, 재활용 tyrosine Choline + acetate glutamine Diffusion
AcCoA + choline Ach Choline + acetate Dopa DA NE Gluamate GABA glutamine tyrosine peptide Diffusion % Inactivation 신경전달물질 합성, 저장, 분해, 재활용

4 Electrical Properties of Neurons
세포는 전위차를 띤다; 분극화 현상(Depolarization) Na+, Cl-, K+ 및 Ca++ 일차적으로 Na+K+ Pump 및 ion channel 관여 신경의 지각현상은 신경세포의 ion channel을 opening하여 Action Potential 을 일으키고 이는 Na+ 가 세포 내로 들어 오게 한다. 전위차는 더욱 커지면서 이와 같은 전위차는 전기적 자극으로 axon을 따라 신경말단 (terminal) 에 이르고 말단의 신경세포의 membrane potential을 변화시켜 이를 감지한 말단 신경세포에서 전달물질이 분비되어 이를 Postsynaptic 세포의 수용체에서 감지하여 제반 생리작용을 일으키게 한다. *신경의 지각 (sensor)의 하나인 통증 억제는 위의 Na+ 채널이 열려서 세포 내로 들어오는 Na+를 차단하는 약물인 국소마취제 가 Na+채널 opening을 억제하여 효과를 발현

5 PNS 교감신경계 작용 약물 및 작용부위-1 복습 Direct Sympathomimetics (agonists)
Targets Drugs Catecholamine receptors(,) -Epinephrine as the above (>1>>2) -Norepinephrine as the above (dopamine & adrenergic 1) -Dopamine Indirect & Mixed Sympathomimetics Indirect: norepinephrine을 presynaptic terminal에서 방출 시킴.adrenergic receptor에는 결합아니함. Mixed agents: presynaptic terminal에서 norepinephrine 대신 (치환)시킨 후 adrenergic receptor에 결합하여 작용발현 Indirect Amphetamine & Methamphetamine Mixed agents Ephedrine (한약재 마황의 주성분) 위의 약물은 sympathetic nerve 작용촉진, 따라서 이들을 분해시키는 효소 MAO를 inhibition하면 결국 sympathemimetic 물질 (epinephrine, nor-, 등의 농도가 증가하여 교감신경계 작용촉진 (예, MAO inhibitors는 depression (우울) 치료약물로 사용됨)

6 PNS 교감신경계 작용 약물 및 작용부위-2 Adrenergic Blokers:뇌에서 교감신경신경전달이 억제 될 경우
presynaptic nerve terminal에서 norepinephrine방출 억제 시 postsynaptic adrenergic receptor를 bloking 할 경우 Central Anti-adrenergics: brain에서 위의 1) 및 2)의 경우로 2 receptor 가 blocking 되는 동시에 presynaptic 에 있는 2 가 blocking 되어 norepinephrine 방출 억제 되는데 이런 작용이 뇌에서 일어나 교감신경계로 전달되는 것이 총체적으로 억제 되는 경우에 해당됨. 주로  blocker 형 고혈압약물로 불리운다. Targets Drugs as the above -Clonidine Peripheral Presynaptic Anti-adrenergics:presynaptic terminal에서 norepinephrine 방출이 억제되는 경우 as the above -Reserpine (약초성분) Peripheral Postsynaptic Anti-adrenergics: postsynaptic 1, 2 및 1,2 receptors를 blocking 하는 약물 1, 2 block -Phentolamine 1,2 block -Propranolol <이상의 2 blockers는 vasodialtion (혈관확장) 작용으로 고혈압약물>

7 PNS 교감신경계 작용 약물 및 작용부위-3 Direct Cholinermimetics
Ach는 brain에서도 생성되고 기억력, 운동력 등에 관여한다.즉 중추에서 신경전달이 교감신경계로 연결되는 신경작용물질의 하나이다. Targets Drugs Muscarinic (M1~M3) 및 nicotinic 수용체 -Acetylcholine M1~M *Pilocarpine M1~M *Muscarine Nicotinic -*Nicotine <*는 약초성분으로 화학적으로 alkaloids계열 물질인데 화학구조에서 질소(N) 이 포함된 식물성분을 일컫는다.reserpine, morphine 등도 알칼로이드 이다> Choline Esterase Inhibitors:Ach 효소분해를 억제 as the above -Physostigmine as the above -*Parathion as the above -*Malathion <화학적으로 유기인 화합물로 강력살충제이며 현재 사용이 제한된다>

8 PNS 교감신경계 작용 약물 및 작용부위-4 Cholinergic antagonists
Muscarinic blockers 2.ganglion blockers 3.neuromuscular blockers Muscarinic antagonists Targets Drugs muscarine receptors -*Atropine, Scopolamine Tricyclic benzodiazepine 계열(합성약) muscarine receptors (조직선택적,분비조직) –Pirenzepine Neuromuscular Blockers:action potential에 의해 Ca++가 세포내 도입되고 후속적으로 presynaptic motor neuron에서 ACh가 방출. ACh가 근육의 nicotinic receptor에 결합하면 ion channel이 열려서 Ca++, Na+가 세포 내로 도입되고, K+는 세포 밖으로 나가면서 신경세포막 전위를 depolarize 시키면 action potential이 형성되어 신경자극이 계속된다. 이로부터 근육이 수축된다. 1.Nondepolarizing blokers as the above -Vecuronium & Mivacurium 2. Depolarizing blokers as the above -Succinylcholine <위의 약물은 주로 마취 보조용으로 사용된다>

9 PNS 교감신경계 작용 약물 및 작용부위-5 Local anesthetics (국소마취제)
1.local nerve block 2.spinal nerve block 3.epidural nerve block -신경전달을 저해함으로써 국소마취효과 발현, 신경세포막을 통해 Na+ 도입 이 억제되면 action potential 생성과 전파가 억제되기 때문이다. Targets Drugs as the above -Lidocaine, Procaine 첨언: PNS에 작용하는 약물을 분류하여 보았다.이들 약물은 PNS 특히 교감신경계를 흥분, 억제 시키는 작용을 나타내는데, 한편 PNS는 중추에 연결되어있음으로 중추에 존재하는 동일한 신경전달물질의 작용과 연계되어 약작용이 발현되는게 보통이다. 즉 CNS-PNS 상관성(Pre-, Postsynapses 존재 신경전달물질, receptors)과 신경자극 전달 chemical signal에 의한 각 조직,장기의 생리활성 발현(혈압고저, 위액분비 여부, 근육 수축 여부 등)에 의한 약리작용을 각자 공부하여 brain에 저장 후 꺼내 쓰도록 한다. 두뇌의 hard disk (신피질)에 마니마니 저장할 수록 나의 정보재산- 해킹 불가능한 지적재산이 됩니다.

10 중추신경계 약물 CNS nerve의 중심인 Brain 에서는 말초신경으로부터 순간적으로 들어오는 수 많은 신경전달을
정교하게 제어(Control) 하여 각각의 처한 조건에서 breathing, 근육운동, 생각, 감정 조절을 최적화하여 각 개체가 생존하게 하는 근본 생리작용을 수행한다. 만약 외부의 신경전달이 넘치거나(스트레스), 전달과정 장애가 생기면, 질병, 독성화학물질, 약물 남용,외상에 의한 과도한 통증, 수술등등에 의하여 정상적 CNS-PNS 신경활동에 장애가 발생한다면 우울증, 정신분열, 구토, 파킨스병, 동통, 수면장애, 환각 등 비정상적 중추신경 생리작용이 발생한다. 이를 치료하는 약물을 살펴본다. 중추(Brain)에 존재하는 신경전달물질을 투약(agonists) 또는 억제하는 약물을 투여하는 것이 치료수단인데 중추에 존재하는 신경전달물질, 수용체들이 타 조직, 장기에도 존재하기 때문에 이들 약물에 의하여 영향을 받게된다. 따라서 일반적으로 이들 약물은 부작용이 많이 발현된다.

11 신경전달물질의 Postsynaptic Action 과 Ca++
중추 신경전달물질의 Postsynaptic Action 과 Ca++ Action potential이 신경말단에 도착하면 membrane potential 이 더욱 depolarized 되며 Ca++ channel이 opening 되어서 Ca++ 가 세포 내로 도입된다. synaptic 소체에서 neurotransmitter를 방출하게 한다. 분극이 계속되면서 세포 내 Ca++ 농도가 낮아지면서 Ca++ channel 이 닫힌다. 즉 Ca++ channel은 voltage-dependent gate (전위차 의존) 라고 할 수 있다. 장기에 따른 Ca++ channel 의 종류 cardiac and smooth muscle의 채널 (L type)과 nerve cell의 채널 (N tyhpe) 이 다르다. 따라서 calcium-channel antagonists는 2 종류가 가능하다. Voltage-dependent antagoist는 신경세포만 억제 함.

12 Mammalian Brain의 중요 신경전달물질
2) Peptides 류 Enkephaline Angiotensin II Bradykinin -Endorphin Insulin Substance P Glucagon 1) Amine 류 Acetylcholine Dopamine Norepinephrine Epinephrine Histamine Seretonin *이들은 타 조직에서는 홀몬 (Hormone) 역할을 한다. 3) Amino acids 류 GABA (-Aminobutyric acid) Glutamate Glycine Aspatate **하나의 신경세포(neuron)에서 한 종류의 전달물질만 생성, 축적되는 것이 아니고 다른 종류의 신경전달물질이 동시에 존재하기도 한다.

13 Nerve system vs Endocrine(내분비)
잠깐!! Nerve system vs Endocrine(내분비) 생체 내에서 long range communication 기능 신경전달; 속도 빠름, 특정세포에 특정 시그널 발현 -action potential로 원거리 전달 그리고 chemical signal (neurotransmitters) 방출 후 근접된 target 세포에서 생리작용 발현 내분비: 신경에 비해 느림. 확산(diffuse) 형태로 전달 -내분비 물질인 chemical signal (Hormones) 혈액에 방출된 후 혈류 따라 Target 세포에 도달하여 생리작용 발현 생체 신호전달 체계와 Hormones Paracrine; 생성된 chemical signal 확산에 의하여(혈류에 방출이 아니고)이 바로 근접세포에 신호전달(예; 신경세포근육세포로 신호전달) Autocrine; 생성된 chemical signal이 동일 세포 내의 자신의 수용체에 신호전달 Endocrine; 생성된 chemical signal 이 혈류를 통해 원거리 target 세포에 신호전달 Phermones; 위의 신호전달은 하나의 생체 내에서 일어나는데, phermone 은 생성 후 개체 밖으로 방출되어 타 개체에 신호전달 (꽃과 나비, 암수 잠자리, 여친 남친??) 위의 서술에 의하면 neurotransmitter와 홀몬의 생리작용이 서로 겹치는데??? 모두 Chemical signals,헷갈리네? 거의 모든 세포는 신호전달물질을 방출, 따라서 생리작용의 특성으로 구별 할 수 밖에는?? 우째 이다지 헷갈리게 됬나?? 이유는???

14 Brain의 주요 신경전달물질 Monoamine 계열: Norepinephrine, epinephrine, seretonin
Acetylcholine GABA 흥분촉발성 아미노산: Glutamate(Glu. 글루타민산) 및 유도체 Opoids: Endorphine, Enkephalin 기타 는 다음 표를 참조 이들의 부족, 전달장애 등으로 일어나는 경우 agonist, 및 antagonists 약물을 투여하는데 일반적으로 -Antidepressants,-Psychomotor stimulants,-Antipsychotics Antiemetics, -Anti-Parkinson drugs,-Central analgesics Anti-anxiety, -Sedatives, -Anti-convulsants 등이고 관련 약물 남용 (Drug Abuse)에 의한 사회적 문제가 발생하고 있다.

15 CNS 작용약물과 작용부위(Cellular Targets)
Targets 약물(Class of drugs) 세포막 지질(Membrane lipid -General Anesthetics Cyclooxygenase -Nonsteroidal 항염증제 전위차의존 Na+ channel -Local anesthetics L-type 전위차의존 Ca++ channel -Calcium-channel blokers Opoid receptors - Opoid 진통제 및 antagonists GABA receptors - Benzodiazepine 및 barbiturate Adrenergic receptors - Clonidine Histamine receptors - Antihistamine 약물 Dopamine receptors - Antipsychotic 약물 Adenosine receptors - Caffeine Monoamine oxidase - MAO Inhibitors Dopamine 합성 -L-Dihydroxyphenylalanine Norepinephrine reuptake -Tricyclic antidepressants Seretonin reuptake -Reuptake inhibitors Dopamine reuptake -Amantadine Phosphatidylinositol breakdown -Lithium carbonate