만성 신질환 신장내과 교수 이태원.

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1 만성 신질환 신장내과 교수 이태원

2 Chronic Kidney Disease : CKD
만성신질환 만성신장질환 만성콩팥병 만성콩팥질환 만성 = 3개월 이상 신질환= 신손상의 증거, 또는 GFR의 감소

3 만성신질환의 정의 신손상의 증거(구조적/기능적)가 3개월 이상 존재 - 병리학적
- 혈액검사나 요검사 이상, 또는 영상검사 이상 * GFR 감소 여부는 관계없음 GFR 60 mL/min/1.73m2 미만이 3개월 이상 * 신손상의 증거 유무는 관계 없음

4 만성신질환의 5단계 단계 설 명 GFR (mL/min/1.73m2) 1 신손상 증거 > 90 2 60~89 3
설 명 GFR (mL/min/1.73m2) 1 신손상 증거 > 90 2 60~89 3 중등도의 신기능 감소 30~59 4 심한 신기능 감소 (Pre-ESRD) 15~29 5 말기신부전 (ESRD) <15 혹은 투석

5 연령/성별에 따른 GFR의 변화 연령에 따른 GFR의 자연적 감소 : 20~30세 부터
1 년에 1 mL/min per1.73m2 씩 감소 - 70세가 되면 70 mL/min per1.73m2 성별에 따른 GFR의 차이 : 여성은 남성보다 GFR이 약간 낮다

6 eGFR 산정법

7 나의 만성신질환은 몇 단계 ?

8

9 CKD 의 시작과 진행 1. 적응성 과여과(adaptive hyperfiltration) 신손상의 시작(initiation)
- 기저질환에 의해 신손상의 진행(progression) - 신실질(renal mass) 감소에 따른 공통진행기전 작동 1. 적응성 과여과(adaptive hyperfiltration) : RA axis의 intrarenal activity 증가에 따른 glomerular capillary pressure & flow의 증가에 의함 2. 생존신원의 보상성 비대(compensatory hypertrophy) : vasoactive molecules, cytokines, growth factors 3. 궁극적으로 생존 신원의 경화(sclerosis) 초래 “adaptive hyperfiltration이 maladaptive hypertrophy / sclerosis 초래”

10 신손상 진행의 결과 maladaptive hypertrophy/sclerosis의 결과

11 말기신부전의 3대 원인질환(한국, 2011)

12 만성신질환의 증상 제 1기, 2기 : 무증상 (증상으로 조기진단이 어렵다.)
만성신질환의 증상 제 1기, 2기 : 무증상 (증상으로 조기진단이 어렵다.) 제3기, 4기 : 임상증상이나 검사이상이 점차 명확해짐 - 빈혈, 무기력, 식욕감소, 골질환, 수분/전해질/산염기이상 제5기 - 요독증 상태로 신대체요법이 없이 생존 불가능 상태

13 CKD의 병태생리

14 Uremia와 Azotemia Azotemia (질소혈증) 신부전 진행에 따른 질소노폐물의 체내 축적 Uremia (요독증)
많이 진행된 신부전에서 요독성 물질에 의한 다장기 침범 기능 증 Uremic syndrome 1. 신장의 배설기능 장애에 의한 요독성 물질에 의한 것 2. 신장의 조절기능/내분비기능 장애에 의한 것 3. 전신성 염증상태에 의한 영양 및 혈관문제 : malnutrition-inflamation-atherosclerosis/calcification syndrome

15 Uremia를 일으키는 요독성 물질 Urea, creatinine 기타 - Guanidino compunds
- Urate, hippurate 핵산 대사산물 - Polyamines Myoinositol - Polyamines Phenols - Benzoates indoles * Middle-molecular weight toxins MW daltones

16 Patterns of adaptation for different solutes in body fluids in CKD
B = K, P, Uric acid, H+

17 Uremic syndrome Fluid, electrolyte & acid-base disturbances
Volume expansion (I) Hyponatremia (I) Hyperkalemia (I) Metabolic acidosis (I) Hyperphosphatemia (I) Hypocalcemia (I) I = 투석에 의해 Improve

18 Volume expansion - 이로 해결되지 않으면 dialysis 원인 체내 Na과 수분의 저류
- 고혈압 : 고혈압은 신손상 가속화 가능 - 부종 초래, 심하면 폐부종도 가능 * volume expansion은 isotonic하여 수분섭취만 과다하지 않으면 hyponatremia는 흔하지 않다 치료 - Na(염분)과 수분 섭취 제한 : 서서히!, 왜냐하면 FeNa 증가 상태이므로 volume cotraction 가능 - loop diuretics +- metolazone : 신부전시 이뇨제 저항성이 있어 용량을 늘려야 하고 - 이로 해결되지 않으면 dialysis

19 Volume depletion에도 취약 1. 신장에서의 Na과 수분의 저류 기능 장애가 있어서
구토, 설사, 발연, 발한 등에 의해 쉽게 volume depletion에 빠질 수 있다. 2. Prerenal azotemia의 지표는 volume depletion 진단에 도움이 되지 않는다 (핍뇨, U-osm 증가, U-Na 감소, FeNa 감소 등) 3. Volume depletion은 비록 경하더라도 신기능 악화의 주요 인자이다. 4. 생리식염수로 조심스럽게 volume을 보충하면 신기능이 악화 이전 상태로 회복된다.

20 Hyperkalemia 1. GFR이 정상의 25% 이하로 감소되기 전까지는 혈중 K 농도는 대개 정상을 유지한다.
- 이유는 aldosterone 증가로 신장과 위장관에서 K 배설 증가 2. Hyperkalemia 가 발견된 경우 원인을 찾아야 한다. 3. Hyperkalemia의 치료 - Hyperkalemia 원인 제거 : 칼륨 섭취 제한 외 - Diuretics - Potassium binding resin with cathartics - Dialysis

21 CKD 에서 hyperkalemia 의 원인
Potassium rich diet (채소, 과일, 감자, 죽순 등) Transfusion Constipation Trauma Surgery including minor surgery Intramuscular injection Anesthesia Metabolic acidosis Hyporenineic hypoaldosteronism Some drugs

22 Hyperkalemia와 관계있는 약물 NSAIDs 베타 차단제 ACE 억제제/ARB K-sparing diuretics
Spironolactone Triamterene Amiloride

23 심한 hyperkalemia의 치료 심한 Hyperkalemia (>6.5 mEq/L) + EKG 변화 발생시
Calcium gluconate (10% 10mL) 정주, 10분 Glucose(50%,50cc) + insulin (RI 10 u) 정주, 20분 Sodium bicarbonate(44mEq) 정주 Albuterol 비분무요법 Loop diuretics Ion exchange resin : maximal effect 8 hours after ingestion Dialysis

24 Hypokalemia 1. Hypokalemia는 흔하지 않다. 2. Hypokalemia가 발견된 경우 원인은 다음과 같다.
2) 과도한 이뇨제 투여 3) 설사 등 위장관 손실 4) Renal K wasting Fanconi syndrome RTA

25 Metabolic acidosis 후기 : organic anion 배설 장애로 AG metabolic acidosis
1. GFR이 정상의 25% 이하로 감소되기 전까지 대개 정상 유지 2. 초기 : distal nephron에서 ammonia 생산의 장애로 H 배설 장애 후기 : organic anion 배설 장애로 AG metabolic acidosis 3. 대부분 경하여 PH는 드물게 7.35 미만이고 PH가 7.25 미만으로 떨어지면 DKA 나 lactic acidosis 생각. 4. 혈청 bicarbonate가 20~23 mmol/L 아래로 떨어지면 NaHCO3를 공급하여 - Protein catabolism 방지 - CKD 진행 억제 (possibly) * 주의 : Na 과부하 5. 조절 안되면 투석

26 The uremic syndrome Endocrine-metabolic disturbances
Secondary hyperparathyroidism (I, 또는 P) Adynamic bone disease (D) Vitamin D–deficient osteomalacia (I) Carbohydrate resistance (I) Hyperuricemia (I, 또는 P) Hypertriglyceridemia (I, 또는 P) Increased Lp(a) level (P) Decreased high-density lipoprotein level (P) Protein-energy malnutrition (I, 또는 P) Impaired growth and development (P) Infertility and sexual dysfunction (P) Amenorrhea (I, 또는 P) 2-Microglobulin –associated amyloidosis (P, 또는 D) * ( I = 투석후 호전, P = 투석후 자속/진행, D = 투석후 발생)

27 Hyperphosphatemia & Hypocalcemia
- 신장에서 인의 배설 감소로 발생 - GFR이 25% 이하로 감소되기 전까지 대개 정상 유지 : FGF-23과 PTH에 의한 인 배설 증가 Hypocalcemia - 고인산혈증 : bone으로 Ca 유입 증가 - Calcitriol 생산 감소 : 장에서 Ca 흡수 감소 - PTH의 ‘bone에서 칼슘염 유리능력’ 감소

28 Vitamin D 대사 (Animal fat) (25 hydroxylation) 25(OH) D3:
(UV light) (Animal fat) (25 hydroxylation) 25(OH) D3: + Carrier protein PTH P P 1- hydroxylase 1,25(OH) D3=

29 CKD 진행에 따른 비타민 D와 PTH

30 CKD에서 부갑상선기능항진증 (전통적) PTH Ca 신부전 P Calcitriol CaSR CKD VDR PTH Ca 신부전
① ③ ② ** Abbreviation ** P : Phosphorus, Ca : Calcuim CaSR : Calcium-sensing receptor VDR : Vitamin D receptor PTH : Parathyroid hormone

31 CKD에서 부갑상선기능항진증의 기전 1. 인산의 축적 : 신장 배설 감소에 의해 - 직접 PTH 생산 자극
: ionized Ca를 낮추거나 , calcitriol의 생산을 억제를 통하여 2. Calcitriol 생성 감소 – 신실질 감소 및 고인산혈증의 억제에 의함 - 직접 PTH 전사 증가 - 간접적으로 위장관의 Ca 흡수 억제로 hypocalcemia 통해 3. Hypocalcemia : 위 1, 2 기전으로

32 CKD에서 부갑상선기능항진증 (전통적) CaBP Ca 2++ 1-hydroxylation PTH

33 FGF-23 의 기능 Phosphaturic factor : 신장에서 인 배설 촉진
1-hydroxylase 억제/24-hydroxylase activity 자극 : 장관 인흡수 억제 궁극적으로 PTH 자극 : 신장에서 인 배설 Trends in Genetics Vol

34 FGF-23 mediated Hyperparathyroidism in CKD
- Osteocytes에서 분비 Cognitive dysfunctionGrowth retardation?

35 PTH의 작용 Vit D3 의 1-hydroxylation 신세관의 Ca 흡수 신세관의 P 배설
장의 Ca 흡수 (Calcium binding protein, CaBP) 신세관의 Ca 흡수 신세관의 P 배설 Osteoblast 자극하여 high bone turn-over Peripheral blood의 RBC로 부터 O2 dissociation Masking of peripheral hypoxia Anemia 유발 ESRD에서는 ?

36 CKD에서 hyperparathyroidism의 치료
PTH Ca 신부전 P Calcitriol CaSR CKD VDR PTH Ca 신부전 P Calcitriol CaSR VDR PTH Ca 신부전 P Calcitriol CaSR VDR PTH Ca 신부전 P Calcitriol CaSR 신부전 P Calcitriol ① ④ ② ③ Hyperphosphatemia 교정 Hypocalcemia 교정 Calcitriol 투여 Calcimimetics 투여

37 1. Hyperphosphatemia의 조절
1. 제일 먼저 혈청 인치를 보고 높으면 낮춘다 혈청 인이 mg/dL 이상이면 인 섭취를 제한하고 인결합제 투여 - 식이 조절에도 불구하고 혈청 인이 5.5mg/dL이상 일 때

38 Hyperphosphatemia의 조절
2. 혈청 칼슘치에 따라 적절한 인결합제를 선택한다 칼슘 비함유 인결합제 칼슘 함유 인결합제 9.5 mg/dL

39 인 결합제의 종류 1. 칼슘 함유 인결합제 2. 칼슘 비함유 인결합제 : hypercalcemia 없음
9.5 mg/dL 1. 칼슘 함유 인결합제 Calcium carbonate Calcium acetate 2. 칼슘 비함유 인결합제 : hypercalcemia 없음 Sevelamer hydrochloride (Renagel) Lanthanum carbonate (Fosrenol) 3. Aluminum hydroxide

40 CKD에서 부갑상선기능항진증 (전통적) PTH Ca 신부전 P Calcitriol CaSR CKD VDR PTH Ca 신부전
① ③ ② ** Abbreviation ** P : Phosphorus, Ca : Calcuim CaSR : Calcium-sensing receptor VDR : Vitamin D receptor PTH : Parathyroid hormone

41 2. Calcitriol PTH 억제 기전 - 혈청 칼슘 농도 상승 - VDR 통해 주의
* PTH 억제하나 hypercalcemia 적은 약 : paricalcitol 2. P 도 올린다. - Calcitriol 사용시 Ca와 P 의 증가가 CKD 진행에 미치는 영향 생각 ! 특히 Ca X P가 55를 넘지 않도록 주의하여야 함 - 왜냐하면 metastatic calcification

42 3. Calcimimetic agents 작용
- Ca의 parathyroid cell 억제에 대한 sensitivity 를 증가시킴 약제명 - Cinacalcet 주의 - 혈청 칼슘을 낮춘다

43 CKD 에서 target PTH level 범위 - 150~300 pg/mL 이유 - 120 pg/mL 미만으로 낮추지말 것
- 너무 낮추면 adynamic bone disease가 오고 결과적으로 골절이나 ectopic calcification 우려

44 Adynamic bone disease의 원인
PTH의 과다한 억제가 주원인 - 과다한 calcitriol 이나 칼슘함유 인결합제 치료 위험인자 - 당뇨병 환자 - 고령자

45 Adynamic bone disease 복막/혈액 투석 환자에서 주된 골병변
- Hyperparathyroid bone disease 만큼 흔함 Bone turnover가 현저히 감소 - Osteoblastic activity 가 부족하고 골형성 속도가 느림 - Osteoid 형성이나 unmineralized bone의 증가 없음 ( Osteomalacia와 차이점) 대개 증상이 없고 특별한 치료가 필요 없음 골절과 고칼슘혈증(전이성 석회화) 발생 가능

46 원인 Osteomalacia Vitamin D deficiency Metabolic acidosis
Aluminum intoxication – 최근 현저히 감소 : Al 사용 중단과 deferoxamine 사용으로 특징 Bone turnover 의 감소 골형성세포와 골흡수세포의 수 감소 Osteoid, 또는 unmineralized bone volume의 증가

47 투석 환자에서 신성골질환 (과거 Renal osteodystrophy)
Adynamic bone disease % Hyperparathyroidism % Mixed osteodystrophy % Osteomalacia % 기타 %

48 CKD 골질환의 bone turnover에 따른 분류(정리)
1. High turnover Low turnover - High PTH Low or normal PTH = Secondary hyperparathyroidism Osteomalacia Osteitis fibrosa cystica Adynamic bone disease 임상적 특징 - Bone pain & fragility - PTH 연관 proximal myopathy : muscle weakness/보행장애 심함 - Epo resistance가 심함 (fibrosa) - Brown tumor (cystica – 출혈) * High turnover 와 차이점 - Bone pain과 골절이 더 심함 - 혈관 및 심장 석회화가 더 심함 지난 십년간 Osetitis fibrosa incidence 감소한 반면, adynamic bone disease 비율이 증가하고 있습니다 그 이유로는 renal bone disease의 치료가 Ca, vit D중심으로 하고 있고, dialysis population, technic이 바뀌었기 때문이다.

49 CKD에서 Ca, P 이상과 골질환

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51 CKD-MBD (mineral and bone disorder)
1. Bone : bone turnover의 이상 2. Vascular bed : vascular & soft tissue calcification - 고인산혈증과 고칼슘혈증은 vascular calcification과 관계 - CKD 환자 관상동맥의 media에 calcification 되고 calcification의 정도는 bone turnover가 낮은 경우 심함 : 섭취 칼슘이 turnover가 낮은 bone에 침착되지 못하고 vascular bed나 soft tissue 같은 extraosseous site에 침착

52 Extraosseous metastatic calcification
- Soft tissue 와 혈관(관상동맥 포함)에 calcification - P, Ca, CaXP, PTH 가 높은 경우 * Calciphylaxis (calcific uremic arteriolopathy) : 심하고 전신적인 vascular & soft tissue calcification - Skin과 soft tissue의 ischemic necrosis - 최근에는 심한 hyperparathyroidism 없이도 발견 1. Oral calcium 2. Warfarin : vascular calcification을 억제하는 ‘ vitamin K 의존성 matrix GLA protein’ 재생 감소 때문

53 Calciphylaxis

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55 Uremic tumoral calcinosis
Ectopic calcification around joints Renal resistance to FGF-23 Elevated FGF-23 levels Hyperphosphatemia Elevated 1,25(OH)2D

56 The uremic syndrome Endocrine-metabolic disturbances
Secondary hyperparathyroidism (I, 또는 P) Adynamic bone disease (D) Vitamin D–deficient osteomalacia (I) Carbohydrate intolerrance (I) Hyperuricemia (I, 또는 P) Hypertriglyceridemia (I, 또는 P) Increased Lp(a) level (P) Decreased high-density lipoprotein level (P) Protein-energy malnutrition (I, 또는 P) Impaired growth and development (P) Infertility and sexual dysfunction (P) Amenorrhea (I, 또는 P) 2-Microglobulin –associated amyloidosis (P, 또는 D) * I = 투석후 호전, P = 투석후 자속/진행, D = 투석후 발생)

57 Carbohydrate metabolism
FBS : 정상, 또는 약간 상승 Glucose intolerance : mild - 급한 상승 후 회복은 지연 혈장 insulin : 경도에서 중등도 상승 - 인슐린의 신장에서의 degradation 감소 때문 당뇨병 환자에서 인슐린– 신기능 악화에 따라 인슐린 요구량 감소하기도 함 경구용 혈당강하제 – 용량 감축이 필요 * metformin은 GFR 반 이하 시 금기

58 Other Metabolic complications
Lipid Hypertriglyceridemia (I, 또는 P) - Hepatic lipoprotein lipase activity 감소 때문 Increased Lp(a) level (P) Decreased high-density lipoprotein level (P) Hyperuricemia GFR이 25% 이하로 감소되기 전까지 대개 정상 유지 치료는 symptomatic gout 시에만 allopurinol 100mg/day

59 Sexual dysfunction 여성 남성 성적 성숙 Estrogen 레벨이 낮고, 생리이상 흔함
임신은 자연유산이 많아 20% 정도만 정상 출산 (GFR 40 mL/min 시) 임신은 신질환 진행 촉진 남성 Testosterone 레벨이 낮고 성기능 장애와 oligospermia 성적 성숙 투석을 하여도 지연됨 Intense dialysis, 특히 신이식 후에 호전 가능

60 Protein-energy malnutrition
원인 단백질과 칼로리 섭취 감소 인슐린과 성장인자의 anabolic action에 대한 저항성 대사성산증과 염증성 cytokine에 의한 protein catabolism 주의 단백 제한을 하더라도 영양상태를 고려하여야 함 CKD 3단계 부터 는 영양상태 점검이 필요하고 Protein-energy malnutrition이 있으면 투석의 적응증

61 Evidence of malnutrition
혈장 알부민 등 단백치의 감소 SGA가 정상의 70% 미만 PNA가 0.8 g/kg per day 미만 영양 상태 판정이 중요한 이유 말기신부전 환자의 40 ~ 70 %가 영양결핍 상태이고 이는 사망률 증가와 관계가 있다. 정기적으로 영양상태를 조사해서 조기에 찾아 내어서 적절한 치료가 필요하다.

62 영양 지표로써의 plasma protein
Albumin Transferrin Prealbumin Somatomedin C Amino acid Cholesterol BUN Creatinine

63 Plasma albumin 영양결핍의 후기 지표 : 반감기가 길고 (2~3 주) 간의 알부민 합성 능력 지대
저알부민혈증은 사망률 증가와 관계 : 거의 정상인 3.5 g/dL에서도 나타나고 3.0 g/dL 미만에서 최대 체액량 증가되면 농도 감소 체내 급성염증반응 존재하면 농도 감소 : CRP로 확인 필요 신증후군의 저알부민혈증은 영양결핍이 아닐 수 있음

64 Plasma prealbumin 영양결핍의 조기 지표 : 반감기가 짧아서 (2일) 영양상태의 변화에 따라 급격히 변화
30 mg/dL미만은 영양결핍 신장을 통해 배설되므로 신부전 환자에서 축적 가능 : 기저치에서의 변화를 따져 보아야 함 체내 급성염증반응 존재시 농도 감소하나 체액량 변화의 영향이 적다

65 Subjective Global Assessment (SGA)
병력과 신체검사를 확장한 것 병력 부분 체중감소 음식 섭취 위장관 증상 신체검사부분 피하지방 손실 : Triceps skin fold (TSF) 두께 근육 손실 : Mid-arm muscle circumference (MAMC) 정상의 95% 이상 Adequate nutrition 70 ~ 95 % At risk for malnutrition 70% 미만 Significant malnutrition

66 Measurement of TSF and MAMC
MAC(Mid-arm circumference) MAMC = MAC – ( x TSF)

67 Measurement of protein intake
CKD 환자는 신부전 진행에 따라 단백 섭취가 감소됨 : 신부전에 의한 식욕 부진 때문 * 심한 신부전에서 단백 제한이 필요할까 ? 저단백 식이요법을 하지 않는 경우에 영양상태 파악에 도움

68 Calculation of protein intake
요중 질소 배설량 측정 질소 1 g은 6.25 g의 단백에서 유래 요중 질소 배설량 =요중 (요소질소 + 비요소질소) * 요소질소 : 직접 측정 ** 비요소질소 : 30 mg/kg per day (비교적 일정) 단백섭취량 = 6.25 X 요중 질소배설량

69 단백섭취량 계산의 예 체중 60 kg 24시간 요중 요소질소 8.2 g인 경우 단백 섭취량 = 6.25 X 요중 질소배설량
단백섭취량 계산의 예 체중 60 kg 24시간 요중 요소질소 8.2 g인 경우 단백 섭취량 = 6.25 X 요중 질소배설량 = 6.25( ) g = 62.5 g 1 g/kg per day

70 nPNA Normalized Protein equivalent of Nitrogen Appearance(excretion)
체중과 요중 질소배설량에 따른 표 또는 Randerson 공식 등에서 구함 < 0.8 g/kg/day 는 영양결핍 상태

71 The Uremic syndrome Neuromuscular disturbances CNS
- Fatigue(I), Lethargy(I) Impaired memory and concentration(I) (조기) Sleep disorders(P) - Neuromuscular irritability (후기) : hiccups, cramps(P, 또는 D), muscle twitching Asterixis(I), myoclonus(I), seizures (I, 또는 P), Coma(I) PNS - Peripheral neuropathy (I, 또는 P) Restless legs syndrome (I, 또는 P) - Paralysis Myopathy

72 Neuromuscular abnormalities
CNS/PNS/ANS/Muscle PTH와 같은 요독물질에 의해 발생 CNS의 경한 이상은 CKD 제3기부터 나타나기 시작 PNS의 임상적 이상은 CKD 제4기에 분명해짐 - 감각신경, 하지, 원위부가 먼저 침범 - PNS의 이상은 투석 시작의 적응증이고, 투석 후 호전됨 - 감각이상 발생에도 불구하고 투석을 시작하지 않으면 근육약화와 같은 운동이상이 이어서 나타남. * Restless leg syndrome : 하지와 발에 불분명한 불편감으로 다리를 자꾸 움직임

73 The uremic syndrome Cardiovascular and pulmonary disturbances
- Hypertension (I, 또는 P) and LVH - Ischemic cardiovascular disease Accelerated atherosclerosis (P, 또는 D) - Congestive heart failure or pulmonary edema (I) - Pericarditis (I) Cardiomyopathy Hypotension and arrhythmias (D) Vascular calcification (P, 또는 D) Uremic lung(I)

74 CKD 에서 심혈관계 이상의 임상적 의의 CKD의 모든 단계에서 심혈관질환은 병적 상태와 사망의 가장 중요한 원인
- 말기신부전 환자의 30~45%는 이미 진행된 심혈관합병증 소유 *CKD 환자의 관리에 있어서 CKD의 진행 억제와 합병증 예방이 중요하지만 심혈관계 합병증 예방도 대단히 중요하다.

75 1. Hypertension CKD와 ESRD에서 가장 흔한 합병증으로 조기에 발생
고혈압은 신기능의 빠른 손실과 LVH 등 심혈관질환을 초래 : 고혈압 치료의 목적은 이를 해소하는 것 원인 Volume expansion : Na+ and water retention (주원인) Renal vasoconstrictor과 vasodilator의 이상 Renin-angiotensin- aldosterone system 항진 Sympathetic tone 증가 Endothelin 증가 Nitric oxide 감소

76 Hypertension의 조절 목표 목표혈압 방법 1. Volume 조절 - 염분제한, 이뇨제, 필요하면 투석(한외여과)
1. CKD 진행을 지연 2. 심혈관질환과 stroke 등 신외합병증 예방 목표혈압 : 130/80 mmHg - 당뇨병이 있거나 단백뇨가 하루 1g 이상이면 125/75 mmHg 방법 1. Volume 조절 - 염분제한, 이뇨제, 필요하면 투석(한외여과) 2. ACEI, 또는 ARB *Direct-acting vasodilator(hydralazine이나 minoxidil)은 심비대 악화 - 심한 refractory hypertension 시에만 사용

77 CKD 환자에게 고혈압이 없다면 이유를 찾아야 !
Ongoing antihypertensive therapy Volume depletion - GI causes - Diuretics - Cardiac index 감소 Salt-wasting nephropathy - CTIN - Papillary necrosis - Medullary cystic disease

78 2. Ischemic cardiovascular disease
1. Coronary heart disease Traditional risk factors : Hypertension, Hypervolemia, Dyslipidemia, Sympathetic overactivitiy, Hyperhomocysteinemia CKD-related (non-traditional) risk factors : Anemia, Hyperphsphatemia, Hyperparathyroidism State of ‘microinflammation’ 2. Ischemia에 대한 myocardial tolerance 감소 : LVH와 microvascular disease 때문 3. 필요 시 coronary blood flow 가 증가하는 coronary reserve 감소 : Nitric oxide 의 유용성 감소 – ADMA (Asymmetric dimethyl arginine ) 때문

79 Ischemic cardiovascular disease
* State of micro-inflammation - 염증상태는 interleukin 6 와 C-reactive protein 같은 acute-phase reactants 상승을 초래 - coronary occlusive process *Hyperhomocysteinemia - CKD에서 증가하여 동맥경화증의 원인 - Folate 1~5 mg으로 치료

80 3. Congestive heart failure
Congestive heart failure 와 pulmonary edema Myocardial ischemic disease와 LVH에 의한 심기능 이상 특이한 형태의 pulmonary congestion과 edema : low pressure pulmonary edema (“uremic lung”) Volume overload 가 없고 Pulmonary capillary wedge pressure가 정상 X-ray : ‘butterfly wing’ 분포의 ppl vascular congestion - Alveolar capillary membrane의 투과성 증가에 의한 것

81 Pericarditis Uremic pericarditis 최근 조기투석을 시행하므로
투석전 환자보다는 underdiallyzed 환자에 더 흔하다 호흡 시 심해지는 friction rub을 동반한 pericardial pain Pericardial fluid 축적과 동반되기도 하고 간혹 tamponade Viral 원인보다 hemorrhagic 치료 투석 시작의 적응증이고 기존 투석 환자에서는 투석 처방 강화의 적응증 : 투석 시에는 heparin free dialysis가 필요

82 The uremic syndrome Dermatologic disturbances Pallor (I) – 빈혈 때문
Hyperpigmentation (I, P, 또는 D) – Urochrome 축적 Pruritus (P) – 칼슘/인 침착과 이차성 HPT Ecchymoses (I) – hemostasis 장애 Uremic frost(I) – urea 침착 Nephrogenic fibrosing dermopathy (D)

83 Nephrogenic fibrosing dermopathy
: CKD 환자에 독특한 피부질환임 CKD 환자가 MRI시 contrast agent로 사용하는 gadolinium에 노출 후 Scleromyxedema 비슷하게 피하조직(특히 팔, 다리)이 점차 경화 CKD 2기에서는 노출을 최소화하고 3기 이후에는 피해야 함 간질환이 동반된 경우 위험성 증가 임상적으로 꼭 필요한 경우 시행하되, 그 직후 혈액투석으로 gadolinium을 제거

84 The uremic syndrome Gastrointestinal disturbances
Anorexia ,Nausea, Vomiting (I) – 요독성 물질때문 Uremic fetor – 호흡 시 소변냄새, 타액의 요소가 암모니아로 분해되어서 Gastroenteritis (I) Peptic ulcer (I, 또는 P) Gastrointestinal bleeding (I,P, 또는 D) Constipation – 칼슘과 철분 복용 Idiopathic ascites (D)

85 The uremic syndrome Hematologic and immunologic disturbances
Anemia (I) Lymphocytopenia (P) Bleeding diathesis (I, 또는 D) Increased susceptibility to infection (I, 또는 P) Leukopenia (D) Thrombocytopenia(D)

86 Anemia Normocytic, normochromic anemia CO 증가, 심실비대 등 초래 원인
Erythropoietin 생산 부족 Iron과 folate 또는 비타민 B12 결핍 심한 hyperparathyroidism/BM fibrosis 만성 염증 Aluminum toxicity : microcytic anemia RBC survival 감소 만성실혈 – 출혈성 경향

87 Prevalence of low Hb by GFR
CKD 3기부터 나타남

88 Anemia 치료 Erythropoietin IV, 또는 SC - Target Hb 11~12 g/dL
철분공급 공급기준 공급중단기준 - Tsat 20%미만 % 이상 - 혈청 ferritin 100 ng/mL 미만 ng/mL 이상 비타민 B12/Folate 공급

89 Anemia 철분 과다 공급의 합병증 수혈의 문제점 Hemosiderosis Atherosclerosis 과속화
Infection 감수성 증가 Malignancy 출현 가능성 증가 수혈의 문제점 Erythropoiesis 억제 Hepatitis/Hemosiderosis Transplant sensitization : 증상이 없으면 Epofh 치료하고 수혈은 가급적 피한다

90 Abnormal hemostasis 멍이 잘 들고, 생리양도 많아지고, 출혈이 잘 안 멎고… BT 증가 가능
: Platelet 수적 감소보다는 기능 이상 때문 Platelet factor-3 (PF-3) 활성도 감소 Platelet adhesion, aggregation 이상 치료 Desmopressin(DDAVP), Cryoprecipitate, IV conj. estrogen Blood transfusions, Epo치료 Optimal dialysis

91 Abnormal hemostasis에 따른 유의사항
Warfarin 같은 항응고제 사용 시 주의 예) Atrial fibrillation이 있을 때 warfarin 사용 Fractionated low mw heparin은 피하고 Conventional high mw heparin을 PTT 측정하면서 사용 신증후군 환자는 오히려 thromboembolism 위험성 고려하여야

92

93 CKD 환자에 대한 접근

94 병력과 검사실 검사 과거력 - 고혈압, 당뇨병, 요검사 이상, 임신력(전자간증) 약물력 – NSAIDs, 방사성 조영제 등
병력과 검사실 검사 과거력 - 고혈압, 당뇨병, 요검사 이상, 임신력(전자간증) 약물력 – NSAIDs, 방사성 조영제 등 가족력 – Alport, 또는 Fabry 증후군과 청력, 시력 등 신독성제 환경 노출 – 중금속, aristolochic acid 요독증상 – 식욕, 체중감소, 오심, 딸꾹질, 부종, 근경련, 가려움증, restless leg 등 신체검사 – 혈압과 혈압 타깃기관 손상(funduscopy 등), 부종, 신경침범 증상, 심막 friction rub … 검사실검사 - 기저 원인질환과 악화인자를 찾는데 집중

95 신장초음파 - Bilateral small kidneys : ESRD * ESRD인데 양 신장 크기가 정상인 경우
- Diabetic nephropathy - Amyloidosis - HIV nephropathy * PKD : enlarged kidneys with multiple cysts * 좌우 신장 크기가 1cm이상 차이가 나는 경우 - Unilateral developmental abnormality - Unilateral disease process - Renovascular disease with arterial insufficiency

96 만성의 증거 1. 3개월 전에 검사한 혈청 크레아티닌이 높았으면 만성 2. 만성의 증거가 있으면 만성
- 양 신장의 크기 감소(8.5cm 미만) - 대사성 골질환의 증거 : 인산 증가, 칼슘 감소, PTH와 bone alkaline phosphatase 증가 - Neuropathy의 증거

97 신환인데 혈청 크레아티닌이 높다 ! 급성인지, 만성인지, 만성에 급성인자가 더해진건 지 구분이 최우선
1. 3개월 전에 검사한 혈청 크레아티닌이 높았으면 만성 2. 만성의 증거가 있으면 만성 3. 만성 증거에 급성 요소가 겹친 증거(6)가 있으면 acute on CKD

98 신기능의 갑작스런 악화인자 = Acute on CKD의 원인인자
Volume depletion Urinary tract obstruction Urinary tract infection Uncontrolled HTN (Accelerated, 또는 malignant HTN) Nephrotoxins Heavy metals Drugs Contrast media, aminoglycoside, crystal forming drugs, NSAIDs, Aristocholic acid, Carp bile 기저질환의 reactivation (lupus, vasculitis) * 발열, 발진, 다관절통 등 전신성 증상도 급성을 시사

99 신생검 CKD 초기(1기~3기) : 신생검 가능 신생검이 필요 없는 경우 1. 전형적인 diabetic nephropathy
- 제1형 당뇨병 환자 신증후역 단백뇨(+) 15~20년 전 진단, 망막증(+), 혈뇨(-) 2. 전형적인 ischemic nephropathy - 장기간 고혈압, 허혈성 질환의 증거(심장이나 말초혈관질환) 비신증후역 단백뇨, 혈뇨나 RBC casts(-) 신생검이 필요한 경우 : 전형적인 diabetic nephropathy와 다른 소견 존재 - 혈뇨(+), WBC cast(+), 망막증(-)

100 신생검 CKD 후기(4기~5기)에는 신생검을 하지 않음. 이유 ? 작아서 기술적으로 어렵고 출혈 등 부작용이 우려된다.
Scar가 많아서 원인질환을 잘 알 수가 없다 질환에 맞는 치료할 시기가 이미 지났다. 신생검 금기 Bilateral small kidneys Uncontrolled hypertension Active UTI Bleeding diathesis (항응고요법 포함) – BT 검사/desmopressin/혈액투석 후 Severe obesity 신생검 접근 Ultrasound-guided percutaneous biopsy Surgical or laparoscopic approach : single kidney의 경우

101 CKD의 치료

102 CKD를 치료하지 않으면 5기 4기 3기 2기 만성콩팥병 1기 말기신부전이 되고 투석과 이식을 해야 함. 심혈관질환에 의하여
말기신부전이 되고 투석과 이식을 해야 함. 심혈관질환에 의하여 10배 이상 사망률이 증가

103

104 CKD 단계별로 중점을 두어야 할 치료전략 제1기 : 고위험군 선별(screen) –위험인자 찾아서 조절
원인 질환의 치료 (당뇨병, 고혈압, CGN…) 제2기 : 신부전 진행의 측정과 진행 억제 - 신기능 악화인자가 있으면 찾아서 치료 제3기 : 합병증의 평가 및 예방과 치료 제4기 : 신대체요법의 준비 * 모든 단계에서 심혈관질환 위험인자의 조절

105 CKD 단계별 치료 실행계획 Stage 1 Stage 2-4 Stage 5 2. 3. 4.

106 CKD의 고위험군 당뇨병/고혈압 환자 고령 (50세 이상) 비만자 흡연자 당뇨병/고혈압 가족력

107 CKD 의 시작과 진행 1. 보상성 과여과(adaptive hyperfiltration) 신손상의 시작(initiation)
- 기저질환에 의해 신손상의 진행(progression) - 신실질(renal mass) 감소에 따른 공통진행기전 작동 1. 보상성 과여과(adaptive hyperfiltration) : RA axis의 intrarenal activity 증가에 따른 glomerular capillary pressure & flow의 증가에 의함 2. 생존신원의 보상성 비대(compensatory hypertrophy) : vasoactive molecules, cytokines, growth factors 3. 궁극적으로 생존 신원의 경화(sclerosis) 초래 “adaptive hyperfiltration이 maladaptive hypertrophy / sclerosis 초래”

108 신부전 진행의 관찰 1/혈청 크레아티닌 최소한 3개월에 1회, 혈청 크레아티닌 측정 투석 필요시기의 예측
갑작스런 신기능악화 발견

109 신부전 진행의 관찰 eGFR (MDRD) :

110 CKD 진행의 억제 (5) 고혈압/사구체 고혈압 조절 단백뇨 조절 식이요법 – 단백 및 인 섭취제한 고지혈증 치료
식이요법 – 단백 및 인 섭취제한 고지혈증 치료 기저질환의 철저한 치료 (예 : 당뇨병의 혈당 조절)

111 1. 고혈압/사구체고혈압 치료 고혈압/사구체 고혈압 조절은 신부전 진행 억제에 중요 CKD환자에서 고혈압 치료의 목적은
1. 고혈압/사구체고혈압 치료 고혈압/사구체 고혈압 조절은 신부전 진행 억제에 중요 CKD환자에서 고혈압 치료의 목적은 심혈관질환 위험도 감소와 함께 사구체고혈압 감소로 신손상의 진행을 억제하는 것 고혈압 치료의 신보호 효과는 ‘전신/사구체 고혈압조절’ 과 이에 따른 사구체에서의 ‘단백뇨 여과 감소’에 의한 것 - 단백뇨 감소에 효과가 좋을수록 신기능 보호도 탁월 - 단백뇨 CKD 환자에서 목표혈압을 125/75 mmHg로 낮추는 것도 이런 이유 (일반 CKD 목표혈압 : 130/80 mmHg)

112 ACEi 또는 ARB 작용 angiotensin에 의한 efferent arteriols의 수축 억제
- 사구체 내 여과압 감소 및 단백뇨 감소 - 신부전 진행의 억제 심혈관계 합병증의 예방 부작용 Cough, angioedema (ACEi) Anaphylaxis, hyperkalemia (ACEi , ARB) 신혈관질환 환자에서 급성신부전 (ACEi , ARB)

113 2. 단백뇨 감소 치료 단백뇨는 사구체 손상의 증거일 뿐 아니라 - 진행성 신질환의 조기 진단에 도움
사구체 손상의 원인으로 작용함 - 단백뇨의 양과 지속성이 예후에 영향

114 신손상의 위험인자 고혈당 고지혈증 단백뇨 말기신질환 저산소증 고혈압 흡연 유전적 배경
Among important, potentially modifiable risk factors for the development of ESRD are hypertension, hyperglycaemia and smoking.1 The prevalence of ESRD increases progressively with increasing blood pressure (from 1.9-fold greater prevalence in patients with high-normal, to a 22.1-fold higher risk in patients with Stage 4 hypertension [SBP/DBP ≥ 210/120 mmHg]).2 In a study of 102 patients with type 2 diabetes and microalbuminuria or macroproteinuria, those in the top quartile of glycosylated haemoglobin had a significantly greater decline in GFR, whereas those in the bottom half of the range were at significantly reduced risk.3 Smoking status is an important risk factors for the development of kidney disease. Every 10-year increment in age is associated with a 2.4-fold increase in risk of developing chronic renal disease, and smoking is associated with a 1.4-fold increase in risk.4 Strippoli GF, et al. Clinical and therapeutic aspects of diabetic nephropathy. J Nephrol 2003;16:487–499. Klag MJ, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med 1996;334:13–18. Nosadini R, et al. Course of renal function in type 2 diabetic patients with abnormalities of albumin excretion rate. Diabetes 2000;49:476–484. Fox CS, et al. Predictors of new-onset kidney disease in a community-based population. JAMA 2004;291:844–850. 흡연 유전적 배경 Strippoli et al. J Nephrol 2003;16:487–499

115 Nuclear signaling for NF-kB Transdifferentiation
단백뇨에 의한 신손상의 기전 Filtration of plasma proteins PROTEINURIA Excessive reabsorption Nuclear signaling for NF-kB Dependent genes Inflammatory genes (RANTES, MCP-I) Vasoactive gene (ET-I) Tubular cells Transdifferentiation To fibroblasts Interstitial inflammation Interstitial ischemia Fibroblast proliferation Fibrogenesis RENAL SCARRING

116 신질환 환자에서 단백뇨를 줄이려면 단백질의 섭취를 줄인다. 단백뇨를 줄이는 약제를 복용한다.

117 3. 식이요법 : 단백제한 신기능 감소 지연 (cotroversial) 단백뇨 감소 BUN 저하
요독증세 (식욕부진, 구토, 오심) 완화 K, P, acidosis 조절

118 식이요법의 목적 신부전의 진행 억제 단백뇨 감소 요독증상의 감소 및 예방 좋은 영양상태의 유지

119 식이요법 (I) 단백제한 : 0.6~0.75 g/kg/일 (50% 이상은 high biologic value 단백으로)
칼로리 : 과체중이 아니면 35 Kcal/일 공급 - 단백의 이화작용 방지 목적 비타민 : 수용성 비타민 : B6, folic acid, C 무기질-골장애 : 비타민 D * 불필요 – A, E * Hyperhomocysteinemia 관련 심혈관 질환 위험성은 folic acid (1, 또는 5 mg)와 비타민 B6가 감소시킴.

120 식이요법 (II) 나트륨 Ccr 10 mL/분까지는 Na배설 증가 고혈압, 부종, 울혈성심부전 시 제한 칼륨
심한 제한 불필요 제한하더라도 서서히 해야 고혈압, 부종, 울혈성심부전 시 제한 칼륨 혈청 K은 신장과 변으로의 배설증가로 대개 정상임 고칼륨혈증 이 있으면 원인 찾아 교정 인 혈청 인치가 정상이어도 인 섭취 제한

121 4. 고지혈증의 치료 Statin 계열 약제 - 심혈관질환 예방에 효과 : 당뇨병과 CKD 의 제 2단계와 제 3단계 초기
- 심혈관질환 예방에 효과 : 당뇨병과 CKD 의 제 2단계와 제 3단계 초기 * 제 5단계 CKD에서는 의미있는 효과 없음

122 5. 기저질환의 철저한 조절 : 당뇨병 환자의 신부전 진행 억제
5. 기저질환의 철저한 조절 : 당뇨병 환자의 신부전 진행 억제 혈당조절 - 식전혈당 90~130 mg/dL, HbA1c <7% - 저혈당(경구혈당강하제), lactic acidosis(metformin), 부종(thiazolidinediones) 등 주의 혈압과 단백뇨 조절 - ACEi, ARB - Microalbuminuria 단백 섭취제한 - 단백에 의한 hyperfiltration

123 요독증상과 합병증의 관리 체액, 전해질 및 산염기 장애 골질환 고혈압 동맥경화증 심질환 빈혈 출혈성 경향

124 치료 가능한 parenchymal renal disease
Acute hypertensive nephropathy : 고혈압 치료 Analgesic nephropathy : 사용중지 Hypercalcemic nephroaphy : 원인제거 Interstitial nephritis : 원인 물질 기피 Lupus nephritis : lupus 치료 Multiple myeloma : chemotherapy Pyelonephritis : antibiotics RPGN : steroid pulse, plasmapheresis Renal vein thrombosis : anticoagulation

125 신대체요법 Renal replacement Therapy

126 국내 신대체요법 환자 현황 ,860명 (2010년 말) 혈액투석 39,509명 신이식 12,042명 복막투석 7,309명

127 신대체요법의 시작기준 GFR < 15 mL/min per 1.73 m2 이면서 - 즉각 투석 시작의 적응증에 해당되거나
신대체요법의 시작기준 GFR < 15 mL/min per 1.73 m2 이면서 - 즉각 투석 시작의 적응증에 해당되거나 - 영양결핍(malnutrition)의 증거가 있을 때 GFR < 6 mL/min per 1.73 m2 일 경우

128 Indications for prompt initiation of dialysis
즉각 투석 시작의 적응증 Indications for prompt initiation of dialysis Uremic pericarditis Uremic encephalopathy Intractable muscle cramping Clinically significant bleeding diathesis Persistent nausea and vomiting Evidence of malnutrition Refractory ECF volume overload Refractory hyperkalemia

129 투석요법의 선택 복막투석 혈액투석 유소아 거대근육질 성인 심장질환 (협심증, 울혈성심부전) 비만자 말초혈관질환 탈장
복막투석 혈액투석 유소아 거대근육질 성인 심장질환 (협심증, 울혈성심부전) 비만자 말초혈관질환 탈장 빈번여행자 요통 당뇨병 저알부민혈증 복강내유착 다낭종신질환 최근의 두부수술 이화작용 (catabolism) 최근의 심장수술 최근의 복부수술 출혈상태 심한 폐질환

130 혈액투석 Hemodialysis

131 혈액투석 인공신장실이 있는 병원에 가서 주 3회, 1회 4시간 투석을 시행 받음

132 혈관접근 (반)영구적 접근 1. 동정맥루 (AV fistula) : gold standard
: S-Cr 4 mg/dL 넘으면 크레아티닌 청소율이 25 mL/분 미만 혈액투석이 1년 내 필요한 시점 (DOQI 지침) 2. 동정맥 인조혈관이식 (AV graft) 3. 내경정맥으로 permcath 기구 삽입

133 AV fistula Nondominat arm 에 시술 : 평소 혈관 아껴야 Radiocephalic 이 기본
Maturation : 6~8 주 걸림

134 AV graft AV fistula보다 Thrombosis와 Infection 이 더 많다

135 혈관접근 일시적 접근 : 응급투석 시 dual lumen catheter 삽입 내경정맥 (바깥목정맥) : 가장 좋은 부위
내경정맥 (바깥목정맥) : 가장 좋은 부위 쇄골하정맥(빗장밑정맥) 협착증의 위험성이 높음 대퇴정맥(넙다리정맥) 유지 어렵고, 감염 위험성 높다

136

137 혈액투석기계 Dialyzer 혈류조절 펌프 투석액 전달계

138

139 투석기 (dialyzer) 모세섬유관 투석기 (hollow fiber dialyzer) : 가장 많이 사용됨
평행판 투석기 (parallel plate dialyzer)

140

141 Hollow fiber dialyzer (모세섬유관 투석기)
수천개의 작은 모세관으로 구성되어 있고 모세관내에는 혈액이 흐르며 그 주위에 투석액이 역방향으로 흐름 투석기 채우는데 필요한 혈액량이 mL 로 적고 표면적은 0.8 – 2 m2 정도로 넓음

142 Dialyzer의 투석막 Cuprophane - cellulose 합성막 - polycarbonate, polysulfone
polyacrylonitrile, polymethyl methacrylate ※ Cuprophane은 염증성 및 응고계, 보체를 활성화시키며 소분자량 물질을 잘 제거하나 중분자량 물질은 잘 제거 못하고, 합성막은 염증반응이 적고, 보체를 활성화시키지 않으며 투과성이 좋아서 큰 분자 용질제거와 빠른 수분제거에 유리하다.

143 투석액 혈액투석 시 물의 사용량은 약 120리터 (= 500 mL/분 x 240분)
정수되어 알루미늄, 구리, 클로라민과 같은 물질이 제거된 물 (알루미늄은 치매, 골연화증, 소구성빈혈를 초래하고 구리와 클로라민은 용혈성 빈혈의 원인) 세균은 완전멸균 필요는 없지만 세균수는 기준을 충족시켜야 : 세균에 심히 오염된 물은 세균이 혈액 내 단구에서 IL-1 생산 촉진 - 발열반응을 일으킬 수 있음 정수는 침전여과기, 흡착여과기, 연화기, 역삼투기 통과 ※ 역삼투 정수기는 삼투압이 높은 용액에 압력을 가하여 삼투압이 높은 곳에서 낮은 곳으로 수분이 이동하도록 만든 정수기

144 혈액투석 반투막인 투석막을 경계로 하여 혈액이 200 mL/분 이상의 속도로 모세관을 통해 하행하고
반투막인 투석막을 경계로 하여 혈액이 200 mL/분 이상의 속도로 모세관을 통해 하행하고 투석액이 500 mL/분의 속도로 모세관 주위로 상행하면서

145 혈액투석 확산과 대류에 의해 체내 불순한 노폐물(용질)이 제거되고 한외여과에 의해 체내의 과잉체액이 제거되는 것

146 혈액투석의 기본원리 반투막을 경계로 Solute removal 확산 (diffusion) 대류 (convection)
Fluid removal 한외여과 (ultrafiltration) * Convection에 의한 용질의 제거는 일반 투석 시 에는 영향이 적으나 High flux dialysis 나 CVVH에서는 (contineous venovenous hemofiltration) 의미있는 역할을 한다.

147 확산 (Diffusion) 한외여과 (ultrafiltration)

148 고효율(high efficiency)과 고유량(high flux) 투석
고효율투석 : 면적이 넓은 투석막 (2.2 m2 ) - 요소 제거율이 높다 고유량투석 : 투석막의 pore size가 큼 - 중분자 요독물질의 제거가 용이 - Kuf (Ultrafiltration Coefficient)가 20mL/시간/mmHg 이상

149 한외여과 (Ultrafiltration)
투석막을 경계로 혈액 쪽과 투석액 쪽 사이의 hydrostatic pressure gradient에 의해 결정 : transmembrane pressure 혈액 쪽에 양압 / 투석액 쪽 에 음압 - 이 둘간의 압력 차이에 의해 결정

150 투석액 성분 상용의 농축 투석액을 구입하여 1:34의 비율로 희석하여 사용 중탄산염 (bicarbonate) 투석액
: 중탄산염은 각기 35 mEq/L 의 농도로 함유 - 투석 환자의 산혈증을 중화 Na, K, Ca, Mg, Cl, dextrose 함유

151 항응고 (anticoagulation)
혈액이 투석기계를 통과하는 과정에서 쉽게 응고하므로 - 항응고에는 헤파린이 가장 흔히 사용됨 헤파린은 출혈과 heparin-induced thrombocytopenia 위험성 - 출혈의 위험성이 있을 때 헤파린을 사용하지 않음 이때는 혈류를 높이고, 생리식염수로 자주 flushing Pericarditis가 있으면 헤파린 투여를 피함

152 혈액투석 과정 중의 합병증 저혈압과 근경련 : 가장 흔하다 투석불균형증후군
저혈압과 근경련 : 가장 흔하다 투석불균형증후군 (dialysis disequilibrium syndrome) 기타

153 투석불균형 증후군 혈액투석 중 오심, 구토, 두통, 의식혼동, 경련, 심하면 혼수를 초래
혈액투석 중 오심, 구토, 두통, 의식혼동, 경련, 심하면 혼수를 초래 투석 에 의해 혈장 내 용질이 급격히 제거될 경우 혈장 내 삼투압이 급격히 낮아지면 수분이 세포 안쪽으로 이동하여 세포부종 이 발생 (특히 뇌부종이 문제) 혈중 요소 농도(BUN)가 높은 첫 투석환자에서 호발 : 첫 투석 시에는 짧은 시간 동안 낮은 혈류로 투석을 시행

154 장기 혈액투석환자의 가장 흔한 사망원인 : 심혈관질환으로 관상동맥의 동맥경화증이 문제 * 혈액투석 환자의 동맥경화증 유발인자
: 심혈관질환으로 관상동맥의 동맥경화증이 문제 * 혈액투석 환자의 동맥경화증 유발인자 - 고혈압 / 당불내인성 / 고지혈증 / 흡연 - (칼슘 x 인) 치가 높을 때의 혈관 석회침착 - 동정맥루나 빈혈에 의한 고심박출량 - Hyperhomocysteinemia - Inflammation : CRP 증가

155 투석유전분증 (dialysis amyloidosis)
장기간 혈액투석을 시행받는 환자에서 골, 관절, 인대 등에 유전분양 물질이 침착되어 여러 골관절 합병증을 초래하는 질환 Carpal tunnel syndrome이 초기 증상 체내 2-미소글로부린 (2-microglobulin) 의 축적이 원인 생체적합성이 낮은 Cupropan 투석막 사용 시 더 문제가 되고 high flux dialysis가 도움이 된다

156 투석의 적절도 관리 영양상태를 비롯한 임상적 만족도 요소역학 KT/V : 1.2 이상
요소감소비율 (urea reduction rato: URR) : 65% 이상

157 건조체중 (dry weight) 적정혈압과 혈장량을 유지할 수 있는 투석 후 체중
혈액투석 시 혈압이 떨어지기 전의 체중으로 정의 됨 투석간 체중 증가는 2-3 kg 을 넘지않을 것이 권유

158 Nocturnal or daily dialysis
용질 청소 호전 혈청 인과 중분자물질에 대한 조절 우수 혈압 조절 우수

159 복막투석 Peritoneal dialysis

160 복막투석 모식도 기본모델 복막을 통해 노폐물과 체액을 제거 6시간마다 교환

161 복막투석액 투석액은 2리터의 백에 들어 있음 당 (glucose) 농도에 따라 1.5%, 2.5%, 4.25% 의 3가지로 구분 : 당은 osmotic ultrafiltration 위한 osmotic pressure 제공 icodextrin (7.5%) 투석액 - ultrafiltration failure 환자에서 glucose 대신 이용 아미노산 함유 투석액 - 영양 보충 목적

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163 복막투석과 혈액투석의 차이점 혈액투석 복막투석 막 반투막 복막 + 모세혈관 내피세포 + 기저막
복막투석과 혈액투석의 차이점 혈액투석 복막투석 막 반투막 복막 + 모세혈관 내피세포 + 기저막 확산 저분자량물질 제거 용이 비교적 고분자량 물질 제거 용이 혈류 mL/분 – 100 mL/분 투석액 L/회, 주당 3회 8 L/일, 주당 7일 한외여과 정수압 차이 삼투압 차이 * 생존율은 복막투석과 혈액투석이 비슷하다 - 연령이나 동반질환에 대한 보정 시

164 복막투석의 종류 지속적 외래 복막투석 (contineous ambulatory peritoneal dialysis: CAPD)
매일 하루에 4회 투석액 교환 기계나 간호사의 도움 불필요 지속적 순환기 보조 복막투석 (contineous cycler-assisted peritoneal dialysis: CCPD) 매일 밤에 3-5회 자동순환기 통해 투석액 교환 APD (자동 복막투석)

165 복막투석 시의 한외여과 투석액의 당 농도에 의한 삼투질 농도 차이에 의해 일어난다
복막투석 시의 한외여과 투석액의 당 농도에 의한 삼투질 농도 차이에 의해 일어난다 4.25% 포도당 투석액이 한외여과 효율이 가장 높다 투석액 주입한 다음 2-3시간 후 배액이 최고 효과 ※ 부종이 심한 사람에서 단시간에 부종을 해결하려면  4.25% 투석액을 이용하여  주입 2-3시간 만에 배액을 반복하는 것

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167 한외여과가 잘 안될 경우 대책 7.5% icodextrin 사용 APD 로 전환 HD로 전환

168 PET (Peritoneal Equilibration Test)
복막의 특성에 대한 검사 2.5% 포도당 투석액 2리터 4시간 후 배액 D/P creatinine (0, 2, 4시간) , D4/D0 glucose의 비교 결과 판독 High transporter - 혈중 크레아티닌이 잘 빠져 나오나 투석액 당은 잘 흡수 : 용질의 청소는 잘 되나 한외여과 부전 Low transporter Average transporter

169 복막투석의 장단점 장 점 혈관이 나빠도 시행 가능하다 - 당뇨병환자, 소아, 심한 혈관질환 전신적 헤파린을 사용하지 않는다
혈관이 나빠도 시행 가능하다 - 당뇨병환자, 소아, 심한 혈관질환 전신적 헤파린을 사용하지 않는다 - 출혈의 위험성이 적다 서서히 지속적으로 용질과 체액이 제거되므로 혈장 용질농도의 급격한 변화가 없다 - 투석 불균형 증후군이 없음 심혈관계 스트레스가 감소된다 - 심장질환, 협심증 환자에서 시행하기가 좋음 음식제한이 적다 - 소금, 칼륨, 단백질, 수분섭취가 비교적 자유롭다 혈압조절이 용이하다 - 항고혈압제의 용량 줄거나 필요 없게 된다 빈혈 정도가 혈액투석보다 덜하다

170 단점 치료시간이 길다 (하루에 30분 x 4회). 복막염이나 도관출구부 감염이 일어난다. 단백손실이 일어난다.
복막염이나 도관출구부 감염이 일어난다. 단백손실이 일어난다. 고지혈증과 비만이 발생된다. 폐활량이 감소될 수 있다. 요통이 심해진다. 탈장이 발생될 수 있다.

171 소아에서는 복막투석이 좋다 혈관 접근로 문제 혈액투석 시 자주 주사 성장 문제 : 가장 중요

172 항응고 : 복강 내 도관의 작은 구멍들이 fibrin에 의해 막힐 가능성이 있는 경우 복강 내 헤파린 투여 복막투석 시작 초기
막힐 가능성이 있는 경우 복강 내 헤파린 투여 복막투석 시작 초기 복막염 발생시 복강 내 출혈 동반 시 ※ 복강 내 투여 헤파린은 전신적 항응고 효과 없음

173 감 염 : 가장 흔한 도관 제거의 원인 출구감염 - S. aureus : nasal carrier 터널감염
복막염 - S. epidermidis : 피부 세균 *Pseudomonas 와 fungal 감염은 도관에 biofilm 생성 Mupirocin 연고

174 복막염 : 가장 중요한 합병증 중 하나 복막투석 상태는 복강 숙주 방어기전 결함 상태 복통과 혼탁한 투석액 때문에 병원에 옴.
: 가장 중요한 합병증 중 하나 복막투석 상태는 복강 숙주 방어기전 결함 상태 복통과 혼탁한 투석액 때문에 병원에 옴. 신체검사에서 복부에 압통과 반발압통 투석액 세포 수 : 100개/L 이상 세포의 50% 이상이 중성구 (neutrophil) 복막 투석액 그람염색이나 배양에서 세균의 증명

175 신장이식 Kidney Transplantation

176 신이식 “말기신부전 환자에서 1) 신이식의 금기사항에 해당되지 않고 2) 적합한 신장공여자 (kidney donor)만 있다면
가장 좋은 치료방법은 신장이식 이고 가능하면 투석을 하지 않고 바로 이식을 하는 preemptive transplantation이 권유된다.”

177 신이식 성적 삶의 질과 생존기간 향상 뇌사자신이식 생체신이식 1년 이식신 생존율 50%  90% 88%  93%
뇌사자신이식 생체신이식 1년 이식신 생존율 50%  90% %  93% (1975년) (2000년) (1975년) (2000년) 이식신 반감기 8년  14년 년  21년

178 신이식의 금기 절대적 금기 신부전이 가역적 일 때 예) 불완전 요로 폐쇄 신장외 진행성 합병증이 있을 때
예) 암, 심부전, 심혈관, 간, 호흡기질환등이 심할 때 활동성 감염이나 활동성 사구체신염이 있을 때

179 이식 전 신부전의 원인질환 : GS, SLE, ANCA-positive vasculitis
이식 전 신부전의 원인질환 신이식 시점의 선택과 재발 위험성 판정에 필요 - 혈청학적으로 조용할 때 수술 : GS, SLE, ANCA-positive vasculitis 재발 잘 하는 원발성 신질환 : FSGS, MGN, MPGN, IgAN

180 이식 전 양측 신절제가 필요한 경우 한가지 적응증이 있음
한가지 적응증이 있음 : 지속적인 억제성 항생제 치료에도 불구하고 반응하지 않는 지속적 요로감염증

181 이식 전 심혈관질환 이식 후 morbidity와 mortality의 주 원인 이식 전 인자 : 당뇨병, 고혈압
이식 후 인자 : 면역억제제의 대사성 합병증 주의 깊은 심혈관계 검사 필요 Stress testing with imaging Coronary angiogram – ischemia의 증거가 있을 때 Echocardiography : valve 부위와 심기능 판정 - 만성신질환에서 Calcific AS와 고혈압이 점증하는 추세 경동맥과 말초혈관(Iliac vessel) 도 잘 보아야

182 이식 전 감염증 HIV 양성 Antiretroviral therapy가 있으므로 신이식의 절대 금기는 아니다.
Hepatitis C 이식 후 간부전 가능 이식 전 간생검, viral load 결정, CT로 간세포암과 문맥고혈압 확인 이식 후 pegylated interferon과 rivavirin을 사용가능, 잘 견디질 못함 : Interferon은 거부반응 조장 가능, Rivavirin은 심한 용혈성 빈혈 가능 Hepatitis B 반응은 50% 정도로 낮지만 이식 전 예방접종 이식 전 간생검, viral load 결정 필요 Lamivudine 치료를 이식 전, 또는 후에 간경화증이 심하면 신장/간 이식 고려

183 신장공여자의 선택 Living donor 신이식과 deceased donor 신이식으로 구분
수술의 위험성과 관련된 의학적 문제가 없어야 하고 신장제공의사가 자발적이어야 하며 신기능이 정상이고 신혈관 촬영상 신혈관의 구조에 이상이 없어야

184 Expanded criteria donor
정의 55세 이상, 고혈압이나 뇌졸중의 병력 이식 전 준비 신생검을 해서 사구체 경화도, 간질섬유화 , 혈관 상태 확인 이식대상자 고령 환자나 access 문제가 있는 환자에게 이식 결과 일반 뇌사자 이식보다 3년 GSR이 10% 낮지만 4년 이상 투석 중단하고 지냄

185 DCD (Donation after Cardiac Death)
해당되는 경우 : 비가역적이고 심한 신경학적 손상으로 가족이 치료를 포기한 경우 - 수술방에서 인공호흡기를 중단하여 호흡 정지 및 심장사 - 장기 획득 이식 성적 : 뇌사자 이식과 비교 시 PSR 과 GSR이 차이가 없음

186 생체 신이식 시 공여자 평가 공여자 나이 금기사항 – 18세 미만 고령의 연령제한은 없다. 공여자 고혈압 금기사항
혈압 > 140/90 mmHg 현재 항고혈압제를 복용하고 있는 경우

187 공여자 혈뇨 선별검사 시험지 - 잠혈반응 잠혈반응 양성인 경우 - 현미경 검사 * 비뇨기과검사와 신조직 검사가 정상이면 가능 공여자 요단백 금기사항 24 시간 요단백 > 150 mg/day

188 공여자 신장기능 금기사항 사구체여과율 < 80 mL/min/1.73 m2

189 공여자 당뇨병 당뇨선별검사 시행 공복혈당 경구당부하검사 (OGTT) - 공복 혈당 : 100 - 125 mg/dL
- 당뇨 가족력 공여 금기사항 공복혈당  126 mg/dL 경구당부하검사에서 당뇨병 부모가 모두 당뇨병

190 공여자 악성종양 암은 이식장기를 통해 전파된다 늦게 재발하는 경우 - 절대금기 : breast cancer, melanoma, sarcoma 다낭신 환자의 가족이 신장을 제공하는 경우 제공자가 30세 이상이고 복부 전산화 (CT) 촬영에서 물혹이 없어야 가능

191 요로 결석 금기사항 – 반복적인 요로결석이 있는 경우 공여신장을 통해 전파되는 감염 (6)

192 신장공여자의 선택 (요약) 나이: 18세 미만은 금기 혈압: 140/90 이상이거나 항고혈압제 복용 중이면 금기
혈당: FBS가 126 이상이거나 OGTT에서 당뇨병이면 금기 악성종양 : 늦게 재발하는 유방암, 흑색종, 육종은 절대 금기 다낭신 가족은 30세 이상이고 CT에서 물혹이 없어야 신장 제공 가능 혈뇨 : 비뇨기과 검사와 신조직 검사가 정상이면 가능 단백뇨 : 24시간에 150 mg이상이면 금기 요로결석 : 반복적인 요로 결석 시 금기

193 신장공여자와 환자 간 적합성 ABO 혈액형 HLA (human leukocyte antigen) 조직형
림프구 직접교차반응 검사 (direct lymphocyte cross-match) 검사 * 위 장애물은 최근 극복됨

194

195 환자와 공여자간 HLA 조직형 일치도 형제간 two-haplotype matching 25%
one-haplotype matching 50% zero-haplotype matching 25% 부자간 one-haplotype matching % 비혈연간 A, B, DR 6가지 중 일치도

196

197 림프구 직접교차반응 환자의 혈청과 공여자의 T림프구간의 반응을 봄.
환자의 혈청에 공여자 HLA 항원에 대한 세포독성항체 (cytotoxic antibody) 존재를 알아보는 검사임. 이 검사에서 양성이면 이식 후 hyperacute rejection 을 초래하므로 이식 보류 * 최근에는 plasmapheresis / IV Ig, 또는 rituximab 처치 후 신이식 시행하기도

198 Donor exchange program
언제 ? Incompatible ABO Sensitized donor-recipient pair 어떻게 ? 장기이식 기관끼리 환자 정보를 computerized matching

199 PRA (Panel Reactive Antibody)
이식 전 환자의 전반적인 감작도를 평가 환자의 혈청에 여러 HLA 항원에 대한 항체가 있는지 검사 50% 이상 양성이면 고위험군 (10% 미만 양성이면 비감작, 11-50%이면 감작) 환자의 혈청에 항체가 발견되는 비율은 과거 수혈, 임신 또는 거부반응의 병력이 있었던 경우에 높다.

200 환자의 이식 전 준비 환자의 전반적 건강상태 확인 교정 필요 병변의 수술 전 교정 환자의 신부전 원인질환 확인 심혈관 상태
비뇨기계 상태 소화성궤양 대장의 활동성 게실질환 환자의 신부전 원인질환 확인

201 신이식수술 공여자의 신장 적출 – 비뇨기과 신장이식 (환자의 장골와부위) – 외과
신동맥 – external iliac artery 신정맥 – external iliac vein 요관 – 방광

202

203

204 Ischemic time Warm 신혈류 중단 ~ 신장적출 Cold 5oC 냉온보관 : 48시간 가능 Cooling
Flushing Pulsatile perfusion

205 거부반응 급성세포성 거부반응 급성항체성 거부반응 초급성 거부반응 급성체액성 거부반응 만성 거부반응

206 급성 세포성 거부반응 이식 1주 후부터 3개월 사이 외부 신세포에 대한 세포매개성 면역
이식 1주 후부터 3개월 사이 외부 신세포에 대한 세포매개성 면역 이식신의 종창과 압통, 발열, 핍뇨, 혈청 Cr 상승 신생검으로 확진 Tubulitis가 hallmark 간질의 단핵세포 침윤 : pathognomonic 하지는 않음 치료 : MP pulse 요법, OKT3, ATG/ALG

207 거부반응시 발생되는 T cell activation

208 보조 T세포에서 분비된 cytokines의 영향
B 세포 Macrophage

209 활성화 된 cytotoxic T 세포 Perforin 분비 Transmembrane channel 생성
Granzyme B 분비 Caspase cascade 활성화시켜 apoptosis 유도 Fas ligand 표면 단백 발현

210 초급성 거부반응 신이식 수술 중, 또는 수술 후 24시간 이내 공여자의 HLA class 1 항원이나 ABO 항원에 대한
세포독성 항체 소유 시 신피질괴사 비가역적 이식신 절제술 필요

211 급성 체액성 거부반응 (이식 전 교차반응은 음성이지만 , 이식 후 양성으로 전환) Donor specific antibody
: 이식 후 환자에 donor HLA 항원에 대한 cytotoxic antibody가 생성 (이식 전 교차반응은 음성이지만 , 이식 후 양성으로 전환) 조직학적으로 세뇨관주변 모세혈관에 중성구의 침윤 (그림 C) 면역조직학적으로 세뇨관주변 모세혈관 쪽에 C4d 침착이 특징적 (그림 D) ** 조기 발견하여 치료하면 90% 정도에서 극적 반전 가능 : tacrolimus + mycophenolate mofetil + steroid 와 함께 plasmapheresis, IVIG ( 인혈청글로부린)

212

213 만성거부반응 이식 후 수개월 ~ 수년 혈청 크레아티닌치 상승 단백뇨 증가 고혈압 발생 혈관성 병변에 의한 신경화증

214 면역억제요법 목적 - 거부반응 억제 - 감염과 악성종양 발생 예방 유지요법 : 소량 병합요법 - 효과 최대화
- 거부반응 억제 - 감염과 악성종양 발생 예방 유지요법 : 소량 병합요법 - 효과 최대화 - 약물 부작용 최소화 유도요법 (induction therapy)

215 유도요법을 하는 경우 거부반응의 위험성이 높은 이식 초기 거부반응의 위험성이 높은 이식환자 소아
이식신 기능 지연 (delayed graft function) PRA가 높은 경우 재이식 다산여성 다수혈 환자

216 유도요법 (induction)에 쓰이는 약제
Polyclonal : ATG (antithymocyte globulin) / ALG (antilymphocyte globulin) Monoclonal : OKT3 (anti-CD3 antibodies) Anti-IL-2 receptor antibodies - Daclizumab과 Basiliximab의 2종류가 있음 *새로 나온 약제 Alemtuzumab(Campath) : anti CD52 monoclonal antibody Belatacept(LEA29Y) : CTLA4Ig의 variant

217 유지요법 Purine 합성억제제 : Mycophenolate / Azathioprine Calcineurin 억제제
저용량 steroid Purine 합성억제제 : Mycophenolate / Azathioprine Calcineurin 억제제 : Cyclosporine / Tacrolimus

218 Corticosteroid 거의 모든 cytokine의 합성을 억제 1) 세포질의 수용체 단백과 결합 후
비특이적 면역억제 및 항염증제 거의 모든 cytokine의 합성을 억제 1) 세포질의 수용체 단백과 결합 후 핵으로 가서 목표 유전자의 corticosteroid response element에 결합 2) I  -억제 단백의 유도 NF 의 translocation 억제 TNF-  와 IL-1의 활성화 억제 거부반응 예방제로 주로 쓰이나 치료 목적으로도 사용 (MP pulse 0.5 ~ 1 g/일 IV 3~5일) 여러 대사 부작용

219 Calcineurin - NFAT 억제제 세포질내의 cyclophilin 과 bind하여 복합체 형성
이 복합체가 calcineurin과 결합하여 calcineurin의 NFAT-dephosphorylation 능력 억제 NFAT의 세포질에서 핵으로의 이동 억제 : IL-2, IFN-, IL-4, TNF- 등 억제

220 Calcineurin 억제제 : IL-2 생산억제
Nephrotoxicity가 가장 중요한 비면역학적 독성 골수억제작용이 없다 혈중 농도의 측정이 필요하다 (병용 약제 주의 필요) Cyclosporine(CS) Tacrolimus 거부반응 예방 (작용이 CS의 배) 예방과 치료 Hirsutism Gum hypertrophy 당뇨경향 < 신경독성 <

221 Calcineurin 억제제에 의한 신독성
급성 혈역학적 변화 Afferent arteriolar constriction 아급성 ~ 만성 신독성 Tubular vacuolization (세포 침윤이 아니고) Hyalinosis of small arterioles (artery가 아니고) Striped fibrosis (not diffuse) Thrombotic microangiopathy

222 Purine 합성억제제 Azathioprine MPM 거부반응 예방 거부반응 예방 및 치료
거부반응 예방 거부반응 예방 및 치료 골수억제, 간독성 골수억제, 간독성 없음 Allopurinol병용 금기 (임파구에 선택적) 위장증상이 주요 부작용

223 Sirolimus : mTOR 억제제 Tacrolimus와 마찬가지로 FK506-binding protein 12와 bind
그러나 이 complex 가 calcineurin에는 영향을 안 미침 Mammalian target of rapamycin (mTOR)이라 불리우는 kinase 의 활성화 억제 - Cell cycle 억제 - Alloantigen과 cytokine에 의한 T세포의 증식 억제 고지혈증, 백혈구/혈소판감소증 , 상처 치유 억제 CI의 신독성 증가

224

225

226 신이식 후 합병증 감 염 악성종양 고혈압 사구체 병변 기 타

227

228 감염증 중 하나 CMV disease CMV 음성인 환자 CMV 양성 공여자
CMV 양성 환자에서 CMV 활성화 (OKT3 시) 발열, 백혈구 감소증, 폐렴, 간염, 췌장염 Gancyclovir

229 악성종양 일반인 보다 100배 총 면역억제제 투여량 이식후 기간

230 고혈압의 원인 기존신장 거부반응 신동맥협착 Cyclosporine/Tacrolimus

231 사구체 병변 Transplant glomerulopathy – 가장 흔함 Recurrent GN De novo GN