Amlodipine 2014.05.30 Kiseon Baek.

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1 Amlodipine Kiseon Baek

2 Amlodipine 화학명 3-ethyl 5-methyl 2-((2-aminoethoxy)methyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 분류 칼슘채널길항제(Calcium channel Blockers) 적응증 고혈압, 관상동맥의 고정폐쇄(안정형협심증) 또는 관상혈관계의 혈관경련과 혈관수축(이형협심증)에 의한 심근성허혈증 부작용 두통, 부종, 피곤, 구토, 조홍, 어지러움 등 상품명 Norvasc 개발회사 Pfizer

3 Calcium Channel ◆ 정의 ① 심혈관계의 평활근세포를 비롯한 다양한 종류의 세포의 막에 존재하여 Ca2+을 통과시키는 이온통로 ② L형, T형, N형, P형 등으로 분류 Type 부위 특성 L 근육, 신경 길고 크고 높은 역치 T 심장, 신경 짧고 작고 낮은 역치 N 신경 짧고 높은 역치 P Purkinje 신경 길고 높은 역치

4 Calcium Channel ◆특징 ① Calcium Binding 단백질에 결합하여 다양한 종류의 세포 내 효소들의 활성조절
  ② 다양한 종류의 이온통로의 열림, 닫힘 조절   ③ 세포 내 Ca농도를 변화시켜 평활근의 수축력에 결정적인 영향   ④ 신경, 심장 및 근육에서 세포기능 조절과정에 영향을 주는 가장 큰 인자로서 작용   ⑤ 세포 내 Ca농도의 증가 → actin과 myosin의 상호작용을 통한 근육 수축에 중요한 역할

5 Calcium Channel <Ca2+-calmodulin complex를 통한 평활근 수축과정>

6 Calcium Channel Blocker (CCB)
◆ 세포막의 칼슘통로를 차단하여 심장 근육세포 및 혈관 평활근 세포 내로의 칼슘 유입을 억제하는 효과를 통해, 혈관을 확장시키고 말초 저항을 감소시키며 심근 수축력을 감소시키는 약물 ◆ 약물군은 모두 칼슘통로를 차단하는 효과가 있지만 약제에 따라 화학구조가 다를 뿐 아니라 작용하는 부위가 다름 계열 약물 특징 Phenylalkylamine Verapamil 심장 선택성 Benzothiazepine Diltiazem Dihydropyridine (DHP) Nifedipine 1세대 DHP : 혈관 선택성 말초혈관 확장작용이 신속하고 강함 반사성 빈맥 일으킴 Felodipine, nicardipine, nimodipine, isradipine 등 2세대 DHP : 혈관 선택성 맥박과 심근수축력에 대한 영향이 적음 Amlodipine, lercanidipine, efonidipine, lacidipine 등 3세대 DHP : 혈관 선택성 강압효과가 서서히 나타남 작용시간이 길며, 교감 신경 활성화 낮음

7 Calcium Channel Blocker
◆ 고혈압 등에서 세포 내에 칼슘이 들어가면 혈관의 내피세포가 수축하여 혈관이 더욱 더 좁아지게 됨 ◆ 혈관 선택성 Ca2+ 길항작용 혈관 평활근의 세포막에서 전위차 의존성 Ca2+ channel 억제 Ca2+ 유입 억제 관상혈관 확장 말초저항 감소, 심근 수축력 감소 혈압 감소, 심근세포에 산소공급량 증가

8 Synthesis(Pfizer)

9 ①친핵성 치환반응

10 ②Enamine합성 3

11 ③Knoevenagel condensation

12 ④Hantzsch반응(dihydropyridine합성)

13 ⑤환원반응

14 Synthesis-1 isopropanol THF MeOH reflux MeOH

15 Synthesis-2(Apotex Inc.)
NaH, THF MeOH

16 Synthesis-2(Apotex Inc.)
TsOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH, reflux

17 Synthesis-3(Hexal) reflux EtOH reflux reflux reflux

18 Synthesis-3(Hexal) reflux MeOH H2O reflux MeOH

19 Synthesis-4(Egis) Acetone, reflux THF isopropanol isopropanol

20 Synthesis-4(Egis) Isopropanol Isopropanol reflux reflux Isopropanol
acetonitrile Butanol(MeOH) H2O reflux

21 Thank You!