Recent trend in Vascular study

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1 Recent trend in Vascular study
Observational study ARIRANG study CoCoNET study

2 Observational study Cross-sectional study Case-control study
Cohort study R+,D+ R+,D- R-,D+ R-,D- 특정 시점 내지는 짧은 기간 내에 대상 인구 개인의 유병 여부와 연구하고자 하는 속성의 유무를 동시에 조사하여 이들의 관계를 찾는 방법. 비교적 손쉽게 적은 노력으로 유병률 등을 확인하고 그룹 안에서 위험 요인을 비교하여 유의한 위험인자를 찾아낼 수 있는 장점이 있지만 단면 연구이기 때문에 인과관계를 확인하거나 드문 질병을 연구하기에는 부적절한 단점이 있다.

3 Observational study Cross-sectional study Case-control study
Cohort study patients R+ R- Controls 환자-대조군 연구의 경우 드문 질병을 연구하기 위해 고안된 연구 방법으로 환자군 집단과 대조군 집단을 따로 구성하여 질병 발생 위험요인을 후향적으로 파악하는 방법이다. 질병 발생군의 모집단이나 기간을 확인하지 않으면 유병률이나 발생률을 알 수 없고 연관성 있는 위험도도 확인하기 어렵다. 또한 이렇게 설계된 연구는 하나의 결과 밖에는 다루기 어렵기 때문에 같은 자료를 통해 여러 가지 연구를 진행하기는 어렵다.

4 Observational study Cross-sectional study Case-control study
Cohort study Passive follow-up of a group of people who do not have the disease, and uses correlations to determine the absolute risk of subject contraction ARIRANG study CoCoNET study 코호트 연구는 모집단을 대상으로 전향적으로 환자의 위험에 대한 노출과 질병의 발생을 파악하기 때문에 특정 질병의 성격을 파악하고 잠재적 원인을 조사하는데 매우 유용하다. 비용과 시간의 소모가 크고 많은 환자를 지속적으로 추적 관찰하기 어렵기 때문에 연구 자체가 쉽지 않지만 후향적 연구에 비해 정확하고 많은 정보를 얻을 수 있는 연구 방법이다. 아리랑 연구와 코코넷 연구는 차이는 있지만 모두 코호트 스터디에 해당하는 연구로 연구 계획 후 특정 집단에서 피험자를 모집하고 시간에 따라 위험 인자의 변화나 질병의 발생을 추적한 연구의 예가 된다. Risk + Risk - D+ D- D+ D-

5 Non-invasive vascular study
Structural assessment Carotid ultrasound CT, MR angiography … Functional assessment Pulse wave velocity Central blood pressure Ankle-Brachial Index Arterial stiffness index, Strain, etc… Flow mediated dilatation …….. Disease progression in subclinical level? 침습적 검사를 통한 연구는 특정 질환이 강력하게 의심되거나 이미 진단 받은 환자군 이외에는 연구의 진행이 어렵다. 따라서 질병의 발생률이나 위험인자를 파악하기 위한 대규모 코호트 연구에서는 비침습적 검사나 신체 계측, 환경적인 요소들에 대한 평가가 중점적으로 이루어 지기 마련이다. 2000년대 이후 비침습적 방법으로 혈관의 상태를 파악하기 위해 주로 사용되어온 검사 기법에는 해부학적 변화를 평가하는 경동맥 초음파나 CT, MRI등을 이용한 혈관 조영술이 있고 기능 평가를 위한 PWV, CBP, ABI, FMD나 혈관의 stiffness, strain 등이 있다. 임상 전 단계의 질병 진행 정도를 객관적으로 파악하여 질병 발생의 위험인자로서 새로운 변수 역할을 할 수 있다.

6 Atherosclerosis RIsk of Rural Area iN Korean General population (ARIRANG)
앞서 말씀 드린 연구 중 아리랑 연구에서 이와 같은 검사들을 어떻게 활용했는지 확인

7 연구 배경 만성질환의 유전 요인 규명 국가의 산업화와 더불어 비전염성질환이 점차적으로 증가되고 있는 것이 현실이다.
비전염성질환은 다병인요소로 인해 발병되고 장기간에 걸쳐 진행되는 만성 질환이 대부분으로 많은 병인요소들이 규명되고 이를 중재하는 노력에도 불구하고 지속적으로 증가 추세 > 원인을 유전체와의 관계성에 주목하고 있다. 최근 국외에서 유전체 지도를 통해 비전염성질환과 환경적 병인요소 그리고 유전자의 관계를 규명하는 연구가 활성화되고 있으며 유전적 소인을 비롯한 질병 발생의 유전체 요인과 환경 요인의 상호작용을 규명, 조기 질병 진단 및 예방에 응용하고자 2001년부터 한국인 유전체역학조사 사업을 수행

8 KoGES (Korea Genomic Epidemiologic Study)
한국인의 주요 만성질환에 대한 유전체적 특성 규명 고혈압, 당뇨병, 혈청지질과 대사증후군 동맥경화증, 혈관 경화, 골다공증과 호흡기 질환 유전체 역학 코호트 구축과 연구 우리나라에서 호발하는 만성질환에 대한 예방 및 관리지침 수립 평생 건강관리를 실천할 수 있는 기반 제공 우리 국민의 생명 연장, 질병 예방 및 삶의 질 향상 도모 KOGES고혈압 : 당뇨, 대사증후군 및 그 외 호흡기질환, 골다공증 등에 대해서 유전체적 특성을 규명하기 위한 유전체 역학 코호트 구축 >> 호발 만성 질환을 예방할 수 있는 관리지침을 수립하는 것고 궁극적으로 국민의 생명 연장, 질병 예방 및 삶의 질 향상을 도모

9 ARIRANG study 우리나라 지역사회를 대표할 수 있는 지역사회 코호트 구축 - 강원지역의 원주시, 평창군
- 코호트 대상: 40세 이상 70세 이하 주민 연구대상 중점 질환 - 우리나라에서 유병율이 높고, 예방이 가능한 만성 질병 - 목표질환 : 당뇨, 고혈압, 골다공증, 호흡기질환, 대사증후군, 동맥경화증, 기타 심혈관질환 - 생활습관, 식이습관 및 위험인자 등을 조사 KOGES study의 일환으로 진행된 Arirang study는 rural area에 거주하는 강원지역의 지역사회 코호트 대상 질환은 앞서 말한 것과 비슷

10 연구 목표 지역사회 기반 코호트 구축 건강 및 질병관련 상세 정보 수집 유전자원 및 생체 시료 확보
대표성 있는 유전체 역학 코호트 유전-환경 상호작용에 대한 연구 기반 마련 건강 및 질병관련 상세 정보 수집 면접 설문 조사 및 건강 검진 조사 유전자원 및 생체 시료 확보 Blood and urine sample 궁극적으로 유전체 역학 코호트와 유전-환경 상호작용에 대한 연구 기반 마련 면접 설문 : 인구학적 특징, 생활 습관 (음주, 흡연, 신체활동 정도 등) 건강 검진 : intensive study including 골밀도, 폐기능 검사, 중심 혈압, 심전도, TTE, IMT, PWV 등 Sample ; genomic DNA and…

11 건강 및 질병 관련 상세 정보 수집 면접 설문 조사 건강 검진 조사 인구학적 특성 생활 습관 질병력 식이 및 영양 신체 계측
성, 연령, 학력, 직업, 소득수준, … 생활 습관 음주, 흡연, 신체활동, 여가활동, … 질병력 현재력, 과거력, 가족력, 출산력, … 식이 및 영양 식이습관, 반정량적식품섭취빈도, … 면접 설문 조사 건강 검진 조사 신체 계측 신장, 체중, 허리, 엉덩이, 체지방, … 혈액검사 및 소변검사 임상화학, 지질, 혈당, HbA1c, hs-CRP, Leptin, Adiponectin… 골밀도, 폐기능검사 상세 정보 수집 내용은 다음과 같다. 면접 설문 조사로서 … 건강 검진 조사로서 hsCRP등의 혈압 검사 외에 중심 혈압, 심전도, TTE, IMT, PWV등을 같이 측정함 상완혈압, 중심혈압, 심전도, Echocardiography, IMT, PWV

12 Genomic DNA, 100 ug Serum 2 ml, Plasma 2 ml Urine 10 ml
유전 자원 및 생체 시료 확보 Genomic DNA, 100 ug Serum 2 ml, Plasma 2 ml Urine 10 ml 중요한 Genomic DNA, plasma, urine등을 유전 자원으로 확보하였다.

13 연구 결과 1st wave Total 2nd wave  Total 2007 2008 2009 2010 원주 기반조사 1,771 1,410 3,181 102  168  171 441 반복조사 900 696 647 2,243 평창 1,808 189 1,997 100 289 225 614 907 578 134 1,619 3,579 1,599 5,178 2,009 1,731 1,177 4,917 1차에서 5178명을 모집하였으며 1차 반복 조사 참여자가 4917명, 참여율 74.6% 로 상당히 높은 추적률을 보여준다. 이들 환자를 통해서 많은 논문들이 출판 되었다.

14 Korean data로서 CIMT의 정상 범위를 제시하고 CV Risk factor와의 상관 관계를 알아보고자

15 Metabolic syndrom을 진단하는 parameter 들과 TTE finding (Mass index and diastolic function), carotid IMT 및 PWV와의 관계를 파악

16 Results: LV geometry ( LVEDV, LV mass and RWT)
by multifactorial analysis of covariance (ANCOVA) adjusted for age, gender and BP. The LV mass, LV mass/height2.7, LVIDd, and LVEDV showed stepwise increase, but RWT was similar across the 3 groups.

17 Results: LV diastolic function (LA volume)
The left atrial volume index exhibited stepwise increase across groups. LA volume (mL) = π/6 (SA1 · SA2 · LA) LA volume index (mL/m2) = LA volume/BSA by multifactorial analysis of covariance (ANCOVA) adjusted for age, gender and BP.

18 Results: MetS and average c-IMT
by multifactorial analysis of covariance (ANCOVA) adjusted for age, gender, smoking status and BP. Intima-media thickness (IMT) ranged from 0.22 to 1.75mm with a mean of 0.62mm and a standard deviation (S.D.) of 0.15 mm and was similar in both sexes. IMT exhibited stepwise increase from the absent to pre-MetS to MetS groups

19 Results : MetS and PWV Aortic PWV; velocity between carotid artery and femoral artery, hrPWV; velocity between carotid artery and radial artery faPWV; velocity between femoral artery and dorsalis pedis artery. multifactorial analysis of covariance (ANCOVA) adjusted for age, gender, smoking status and BP. Aortic PWV and hrPWV was not different according to the number of MetS criteria. Femoral to ankle PWV (faPWV) increased significantly

20 EAT thickness가 MetS을 예측할 수 있는가… 에 대한

21 Sleep Medicine 16 (2015) 1511–1515

22 Diabetes Care 36:1547–1553, 2013

23 Adiponectin – CIMT Adiponectin – insulin resistance

24 Adiponectin - HTN

25 A Prospective Study of Fatty Liver Index and Incident Hypertension: The KoGES-ARIRANG Study

26

27 심혈관질환 예방을 위한 전국 고혈압 임상 연구 네트워크 구축 및 병원 코호트 연구
Inter Arm blood pressure Difference in hypertensive patients and cardiovascular risk in Coperative network Construction of nationwide clinical trial (CoCoNET study) 심혈관질환 예방을 위한 전국 고혈압 임상 연구 네트워크 구축 및 병원 코호트 연구 코코넷 연구는 대규모의 코호트 집단에서 광범위한 검사를 시행하여 여러 가지 질병에 대한 다량의 정보를 얻고자 했던 아리랑 연구와는 달리 고혈압이라는 한가지 질환에 대한 연구를 목적으로 진행되었던 코호트 연구이다.

28 Prevalence of hypertension and Medical cost
순위 질병명 총진료비 환자수 1위 본태성 고혈압 2조 1639억 524만 2위 만성 신장질화 1조 3419억 15만 3위 급성기관지염 1조 1242억 1415만 4위 당뇨병 1조 87억 201만 5위 무릎관절증 9490억 246만 만성질환 중에도 고혈압은 가장 유병률이 높으며 고령화와 함께 여전히 증가 추세입니다. 고혈압에 대해 투여되는 진료비는 당뇨와 같은 만성질환에 비해서도 두배가 넘지만 아직도 조절률은 50% 안팎에 불과기때문에 환자의 적극적인 관심과 참여가 필요한 상태입니다.

29 효과적인 고혈압 관리를 위한 국내 연구자료 2006년 고혈압 리서치 네트워크
백의 고혈압과 가면 고혈압의 유병률 및 임상적 특성 연구 전국 11개 의과대학 2007년 korean Epidemiology Study on Hypertension II 가면 고혈압 및 아침 고혈압과 대사 위험 요인간 연관성 확인을 위한 전국적 역학조사 전국 500개 1차 의료기관, 5009명의 환자 등록 2차 고혈압 리서치 네트워크 2009 ~ 2012년 고혈압에서 혈압 측정 방법에 따른 심혈관계 위험에 대한 전향적 역학연구 언급된 연구들 외에도 훨씬 많은 연구들이 고혈압의 여러 측면에서 이루어져 왔지만

30 연구 목표 전국망 고혈압 임상연구 코호트 구축 및 전국단위의 고혈압 환자 등록 사업 시행 한국인 고혈압의 특성 파악
고혈압 환자들의 심혈관계 사건 발생 예후 인자 등 수축기/ 확장기 혈압 등의 단순 지표 외 변수들에 대한 평가 지침 마련 데이터를 활용한 고혈압환자에서의 코호트 연구 시행 혈관 검사, 혈압검사 및 임상 진단 방법의 표준화

31 연구 내용 심혈관질환 예방을 위한 병원 네트워크 임상연구 디자인 혈압 측정 표준화 혈관 기능평가 표준화
전국망 병원 코호트 구축 전국단위 고혈압 환자 등록 사업 고혈압 환자의 등록과 추적 관찰에 따른 데이터베이스 구축 혈압 측정 표준화 혈관 기능평가 표준화 임상진단검사의 융화 (harmonization) 혈압과 혈관 검사와의 연관성 및 예후 판정을 위한 표준화 작업 고혈압과 임상 연구를 위한 기반 마련 고혈압 약제 평가와 중장기 예후 판정을 위한 국가 기관과의 연동

32 1차 의료기관을 포함하는 전국망의 병원 코호트 구축
전국 27개 대학병원 및 9개 일차 의료기관 네트워크 구축 연구 기관 1 제일병원 15 경희 의료원 2 인제대학교 부속 부산백병원 16 충북대학교병원 3 제주대학교병원 17 인제대학교 부속 일산백병원 4 삼성의료재단 강북삼성병원 18 강동 경희대학교병원 5 연세대 원주 세브란스병원 19 계명대학교 동산병원 6 삼성서울병원 20 가톨릭대학교 부천성모병원 7 전남대학교병원 21 한림대학교 강동성심병원 8 분당서울대학교병원 22 한림대학교 춘천성심병원 9 충남대학교병원 23 의료법인길의료재단 길병원 10 서울대학교병원 24 강릉 아산병원 11 고려대학교 구로병원 25 서울특별시 보라매병원 12 한림대학교 강남성심병원 26 동국대학교 일산병원 13 가톨릭대학교 서울성모병원 27 아주대학교병원 14 강원대학교병원 (추가)일차의료 연구 기관 1 미래내과의원 2 하승우내과의원 3 늘푸른내과의원 4 정우연합외과의원 5 메디하트내과 6 김수동내과의원 7 로하스내과의원 8 홍내과의원 9 대곡제일내과의원

33 고혈압 환자 등록 및 데이터 수집 총 3701명

34 TBA 2000FR / Lipid-Kyowa, Crea-Roche, GLU-Denka
Lab Harmonization 병원간의 검사결과 차이를 평가하여 이후 각 병원에서 시행한 검체 분석 결과를 녹십자 의료재단 기준 데이터로 변환할 수 있도록 기반을 구축. 항목명 강북삼성병원 제일병원 분석장비 Cobas 8000 / 로슈시약 TBA 2000FR / Lipid-Kyowa, Crea-Roche, GLU-Denka 분석결과 Slope Intercept R %Bias (농도) Conversion Bias %Bias(농도) T. Chol 0.994 2.2 0.998 0.3%(0.7) 0.0%(0.0) 0.965 0.3 -3.5%(-8.6) 0.0%(-0.2) HDL-Chol 1.026 -0.3 0.999 2.0%(1.1) 0.7%(0.3) 0.808 4.4 -11.9%(-6.3) -0.2%(0.0) LDL-Chol 1.068 0.1 0.997 6.6%(8.8) 0.8%(0.0) 0.955 -1.7 -5.9%(-7.4) -3.4%(-5.0) TG 1.022 0.2 1.000 2.2%(4.2) 0.0%(-0.1) 1.01 -15.6 -7.8%(-13.8) -0.1%(0.0) Cr 0.992 0.112 1.9%(0.1) -0.9%(0.0) 0.966 -0.011 -3.72%(-0.2) Glucose 1.017 -0.2 1.5%(2.2) 0.0%(-0.3) 0.984 -0.5 -1.9%(-2.7) 1.3%(2.0)

35 고혈압 환자 등록 및 데이터 수집 신체 계측 고혈압 관련 생활 습관 심혈관계 변수들 고혈압의 가족력, 과거력, 약물력
그외의 병력들 (CKD, HF, CAD, CVD, etc) 생활 습관 식이, 운동, 음주, 흡연 등 심혈관계 변수들 Lipid profile, Microalbumin, 공복혈당 심전도, 심장초음파, 경동맥초음파, ABPM

36 고혈압 환자 등록 및 데이터 수집 이들 중 1871명의 환자들은 f/u 까지 완료 전체 등록 환자 (3,701 명) 남성
(1,952 명) 여성 (1,749 명) P-value 나이 60.79±11.4 59.27±11.67 62.49±10.85 <.0001 수축기 혈압 (mmHg) 128 ± 14 129 ± 14 127 ± 14 확장기 혈압 (mmHg) 79 ± 10 81 ± 10 77 ± 9 이들 중 1871명의 환자들은 f/u 까지 완료

37 양팔 혈압 차이에 대한 연구 Left Right IAD P-value (left vs right) SBP (mmHg) 1
129±15 130±15 4.9±4.8 0.0283 2 127±15* 128±14* 4.8±4.8 0.0274 3 128±15* 4.7±4.6 0.0055 mean 128±14 4.3±4.1 0.0066 DBP 80±10 3.0±3.2 0.5120 79±10* 79±11* 3.1±3.2 0.5767 3.0±2.9 0.9905 79±10 2.6±2.4 0.9677 *, p < 0.05 compared to first blood pressure measurements SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; IAD, inter arm blood pressure difference

38 Patient distribution by systolic IAD
patients 704 (19%) 1871 (51%) 858 (23%) 266 (7%) 266 (7.2%)

39 Correlation analysis of systolic IAD and diastolic IAD
P < 0.001 However, dIAD was significantly correlated with age and systolic blood pressure, and showed significant higher in male than female. Correlation of systolic IAD with other parameters age, r = p = 0.318; SBP, r = 0.028, p = 0.094; sex, p = 0.509

40 Correlation of systolic IAD and framingham risk score

41 연구 성과

42 Thanks for your attention!