School of Pharmacy, Sungkyunkwan University

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1 School of Pharmacy, Sungkyunkwan University
oseltamivir - Antiviral agents Sook-Jin Park School of Pharmacy, Sungkyunkwan University FRI. SEMINAR

2 Antiviral agents 항바이러스제
주로 세포의 대사에 영향을 주는 항생제와 달리 바이러스는 스스로 하는 대사가 없기 때문에 항생제가 먹히지 않아 항바이러스제를 사용. 항바이러스제는 바이러스의 종류에 따라 달리 사용

3 Antiviral agents 항 바이러스제
과거 감염된 숙주세포의 DNA와 함께 그 전체 세포를 사멸하는 제제. 효과에 비해 부작용이 심함. 현재 바이러스가 숙주 세포 내에 침입할 때 또는 자신의 유전 물질을 복제 시도할 때 쓰이는 효소들의 활성을 억제하는 방법이나 바이러스가 복제하는 과정을 변형시켜 복제를 방해. 화학적 합성 바이러스 제제 말고도 인체 내에서 분비하는 인터페론을 따로 양산시켜 치료하는 방법과 면역 글로블린을 이용한 치료방법이 있음

4 Oseltamivir Oseltamivir 화학명
ethyl (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetamido-3-(pentan-3-yloxy)-cyclohex-1-ene-1-carboxylate 분류 항바이러스제 약리 Neuraminidase inhibitor 적응증 1세 이상 인플루엔자 A 또는 B 바이러스 감염증 치료 13세 이상 인플루엔자 A 또는 B 바이러스 감염 등 예방 상품명 Tamiflu 개발회사 Roche

5 Oseltamivir ♦ Oseltamivir의 상품명은 타미플루(Tamiflu)로 항바이러스 경구 투여 약품(경구투여 30mg, 45mg, 75mg) 으로 신체 내에서 인플루엔자 바이러스의 확산을 막는 항바이러스제 ♦ Ethyl ester의 prodrug로서 흡수된 후에 ester 가수분해에 의해 활성형(oseltamivir)형태로 바껴 신속히 대사

6 Oseltamivir ♦ 타미플루는 인플루엔자A와 인플루엔자B 바이러스의 감염에만 치료로 사용가능
♦ 유행했던 신종 인플루엔자A(Novel H1N1 flu, 신종플루)의 감염에 투여하며, 예방의 용도로도 투여 가능, 한때 유행했었던 조류 인플루엔자(H5N1)에도 효과가 있음 ♦ 치료의 경우, 초기 증상 발현 48시간 이내에 투여를 시작해야 하며, 예방은 무턱대고 예방차원에서 약을 먹는 것이 아니라 감염된 사람과 가까운 접촉관계에 있는 경우 접촉한지 2일 내에 투여를 시작해야함

7 ( 각 TYPE에 따라 옮겨 다닐 수 있는 숙주세포가 다름)
Influenza Influenza ( 각 TYPE에 따라 옮겨 다닐 수 있는 숙주세포가 다름) TYPE A 사람에게 감염 가능 여러 종류의 TYPE이 존재하고 이 안에서도 조금씩 변이를 일으켜 사람들의 대응 체계에 혼란을 줌 EX) 조류독감(H5N1), 신종플루(H1N1) TYPE B 1가지 TYPE존재 TYPE C 사람에게 영향 없음 바이러스가 빠져나갈 때 보통 감염된 세포는 파괴한다. 바이러스를 분류하는 방법 중 바이러스가 가지고 있는 H와 N에 따라서 분류할 수 있는데 인플루엔자 A의 경우 H가 16종, N이 9종으로 조합된 총 144TYPE이 존재

8 Influenza ♦ 신종 인플루엔자는 A형 인플루엔자 바이러스가 변이를 일으켜 생긴 새로운 바이러스.
♦ A형 인플루엔자 바이러스는 다양한 아형 변화를 보이기 때문에 H, N의 종류에 따라 H1N1, H3N2 등으로 표기한다. ♦ 인플루엔자 바이러스는 항원 변이라는 독특한 특징을 가지고 있는데 크고 작은 항원 변이는 거의 매년 일어나며 이러한 항원 변이를 통하여 계속적으로 인플루엔자의 유행이 초래

9 Influenza ♦ 항원 변이에는 항원 대변이와 항원 소변이 두 가지가 있으며, 인플루엔자 바이러스 표면의 HA와 NA의 변이와 관련된다 ♦ 항원 소변이 : 바이러스 표면의 수용체 결합부위를 구성하는 아미노산(HA, NA) 몇 개의 돌연변이가 일어나는 현상 ♦ 항원 대변이 : 서로 다른 두 바이러스가 한 숙주에 감염된 후 두 바이러스 핵산을 다양한 조합으로 갖는 재조합 바이러스가 탄생하는 경우를 말하며, 급진적인 변이가 일어나게 된다.

10 Neuraminidase inhibitor
Influenza Influenza의 치료 Neuraminidase inhibitor oseltamivir 인플루엔자 A형 및 B형 바이러스의 표면 효소인 neuraminidase를 억제하여 바이러스의 복제를 억제 구토 등의 위장관계 이상반응 감소를 위해 음식과 함께 복용 Zanamivir (기관지 수축 가능성이 있어 권장하지 않음) Adamantanes amantadine 바이러스의 M2 단백질(이온채널)의 기능을 방해하여 A형 바이러스의 핵산이 숙주세포에 침투하는 것을 억제 A형 바이러스에 유효 증상이 사라진 후 24~48시간까지 투여 rimantadin

11 Oseltamivir 헤마글루티닌(Hemagglutinin, H) : 체내에 투입된 바이러스가 세포에 부착
뉴라미니다아제(Neuraminidase, N) : 세포에 침입한 바이러스가 숙주 세포의 시스템을 빌려 유전자 혼합 등을 통해 바이러스 확산에 필요한 각종 단백질을 생산하고 감염된 세포를 빠져나감

12 Oseltamivir ♦ 바이러스는 일반 세포 생물체와 는 달리 아주 단순하게 유전물질인 핵산과 단백질 껍데기로만 구성되어 있다. ♦ 따라서 자생적인 생명활동을 할 수가 없고 적당한 숙주를 만나야 생명활동을 할 수 있다. ♦ 바이러스는 숙주를 거치면서 유전적 변이가 일어나서 새로운 변종이 생기고 그러한 새로운 변종들이 숙주를 옮겨 다니면서 대유행을 일으키게 된다.

13 Oseltamivir 1. 바이러스 부착 2. 바이러스 통과
4. 새로운 바이러스 숙주 세포에서 방출(이 과정에서 숙주세포는 사멸할 수 있다) 3. 숙주 세포 기구들을 이용하여 바이러스 핵산 복제

14 Oseltamivir 숙주세포에 receptor라고 하는 것이 돌출되어 있는데 이것은 sialic acid를 포함하고 있다. 이는 타미플루와 유사한 구조 새로 생성된 바이러스는 탈출 시에 숙주세포 세포막의 receptor와 바이러스의 H가 우선 부착된 상태가 된다. 이 결합상태를 N이 깨트리게 된다. 방출된 바이러스는 지속적인 바이러스 복제 및 확산을 일으킨다.

15 Oseltamivir 4. 타미플루가 체내에 투입
4. 타미플루가 체내에 투입 5. 타미플루는 N을 막아서 N의 작용을 억제한다. 타미플루가 sialic acid의 구조와 유사하여 N의 작용대상인 receptor인척하여 N에 달라붙게 된다. 6. 숙주 세포의 세포막에 부착된 바이러스는 더 이상 빠져나오지 못하고 감염된 숙주세포에 붙어 있게 된다. 이로써 바이러스 복제 및 확산은 멈추게 된다.

16 Structure-Activity Relationship Studies of Novel Carbocyclic Influenza Neuraminidase Inhibitors
J.Med.Chem. 1998, 41, 항바이러스제

17 Introduction ♦ Influenza neuraminidase (NA) catalyzes the cleavage of the terminal sialic acid attached to glycoproteins and glycolipids. ♦ This process is believed to be necessary for the release of newly formed virus from infected cells and for efficient spread of virus in the respiratory tract. ♦ Therefore, NA is recognized as a potential target for developing agents against influenza infection.

18 Introduction ♦ Proposed that the sialic acid cleavage by NA might proceed via the oxonium cation transition state 3 (Scheme 1). ♦ Zanamivir (5) is a transition state analogue of 3 which exhibits the potent NA inhibitory activity8 and is currently being evaluated in phase III clinical trials ♦ we have designed new carbocyclic NA inhibitors 6 with various lipophilic alkyl side chains (R1) in order to examine NA inhibitory activity and oral bioavailability.

19 Introduction ♦ X-ray crystallographic studies of several analogues in this series complexed with NA revealed that the alkyl groups (R1 in 6) bound into a hitherto unreported hydrophobic pocket in the NA active site. ♦ Identified GS 4071 (7) as a potent NA inhibitor with IC50 of 1 nM. ♦ GS 4104 (8, the ethyl ester prodrug of 7) was found to be highly orally bioavailable in several animal species and efficacious in both the mouse and ferret models of influenza infection by oral administration.

20 Introduction ♦ Herein are described the SAR studies of carbocyclic NA inhibitors against influenza A and B viral neuraminidases. ♦ In addition to the series of the C3 modification, several C2 and C6 substituted analogues of GS 4071 (7) were examined in order to define further structural features for optimal NA inhibitory activity.

21 Results and Discussion
Objective of research ->To develop new, orally active NA inhibitors as anti influenza agents. To examine the influence of lipophilic groups (R1 in 6) on the magnitude of the hydrophobic interaction between inhibitors and NA, we undertook SAR studies by making systematic changes in the length, size and branching of alkyl chains.

22 Results and Discussion

23 Results and Discussion
methyl at the β position of the n-propyl chain (compound 42) did not influence. methyl at the α position (compounds 43 and 44) resulted in a 20-fold increase. two different directional hydrophobic bindings for the chiral side chains. importance of steric bulkiness on the alkyl chain for the hydrophobic interaction, cyclohexyl analogues (48, 49, and 50)

24 Results and Discussion
aryl and aryl alkyl series of compounds unfavorable hydrophobic interactions caused by two phenyl rings at each terminal position of the branched chains hydrophobic interactions may extend from the para position of the phenyl ring in 51.

25 Results and Discussion

26 Results and Discussion
increased potency is believed to be a consequence of the additional charge-charge interaction brought by the guanidino group with Glu227 located near the NA active site.

27 Results and Discussion
C2-methyl, C2-fluoro, and C6-methyl analogues of GS 4071 (7)

28 Conclusions The discovery of a new hydrophobic pocket in the NA
active site allowed us to investigate various C3-alkyl and aryl analogues for optimization of NA inhibition. compound 7 (GS 4071) emerged as one of the most potent influenza A and B NA inhibitor in this series. The ethyl ester prodrug of 7 (8, GS 4104) proved to be safe and efficacious for the oral treatment and prophylaxis of human influenza infection in phase I and phase II clinical trials. GS 4104 is currently being evaluated in phase II/III human clinical trials.