12.1 항미생물 치료의 원칙 전 세계 인구 대부분이 성홍열, 디프테리아, 결핵, 수막염과 다른 많은 세균성 질병으로 인한 조기 사망이나 일생 동안 남는 심한 신체적 장애를 두려워한다. 항미생물적 화학치료(antimicrobial chemotherapy)의 목적: 숙주세포에.

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2 12.1 항미생물 치료의 원칙 전 세계 인구 대부분이 성홍열, 디프테리아, 결핵, 수막염과 다른 많은 세균성 질병으로 인한 조기 사망이나 일생 동안 남는 심한 신체적 장애를 두려워한다. 항미생물적 화학치료(antimicrobial chemotherapy)의 목적: 숙주세포에 해를 추지 않으면서 감염원을 없애도록 감염된 사람에게 약물을 투여하는 것

3 12.1 항미생물 치료의 원칙 1) 항미생물제의 기원 항생제(antibiotics): 일부 미생물의 자연적인 대사과정에 의해 만들어져서 다른 미생물을 억제하거나 파괴한다. 동일한 서식지에 있는 다른 미생물의 성장을 억제 Streptomyces 종은 가장 많은 수의 항생제를 생산

4 12.1 항미생물 치료의 원칙 1) 항미생물제의 기원

5 12.1 항미생물 치료의 원칙 2) 약과 미생물의 상호작용
항미생물제의 목적은 세균, 진균, 그리고 원생동물의 세포작용이나 구조를 파괴하거나 바이러스의 증식 순환주기를 억제하는 데 있다. 대부분의 약은 고분자 물질을 합성하거나 조립하는 데 필요한 효소의 기능을 방해하지만 몇몇 약제는 세포 내에 이미 형성되어 있는 구조를 파괴시킨다. 선택적 독성(selectively toxicity): 숙주의 조직에는 피해를 주지 않으면서 미생물을 죽이거나 성장을 억제해야 한다(화학치료의 핵심개념). 페니실린은 세균의 세포벽 합성을 방해. 인간세포에는 세포벽이 없으므로 페니실린은 인간세포에 독성이 적고 직접적인 영향을 거의 주지 않아 항생제의 작용에 영향을 받지 않는다. 세포막과 같은 구조물에 작용하는 약물은 감염원과 숙주세포 모두에 독성을 나타낼 수 있다.

6 12.1 항미생물 치료의 원칙 2) 약과 미생물의 상호작용 약의 작용 기전
화학치료는 감염원의 비가역적 손상이나 억제를 유도하는 화학적 작용에 초점 1차 목표는 미생물의 생존에 필수적인 독특한 구조적 또는 기능적 특징을 가려내는 것 - 세포에서 유용한 표적들 세포벽 합성의 억제 세포막 구조나 기능의 파괴 DNA와 RNA 구조와 기능의 억제 단백질합성의 억제 중요한 대사경로 차단

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8 12.1 항미생물 치료의 원칙 2) 약과 미생물의 상호작용 ▶ 항미생물제의 효과 범위
- 약의 효과 범위(spectrum): 약이 특정 미생물의 구조나 기능에 작용하면서 갖는 특정한 범위 협역약제(narrow spectrum drug): 일부 세균에서만 발견되는 특정 요소를 표적으로 하기 때문에 적은 세포 유형에만 효과를 보임. 예) 바시트라신(bacitracin): 그람 양성균의 펩티도글리칸의 신장을 차단하지만 그람 음성균에는 영향을 주지 않는다. 중역약제(medium spectrum drug): 암피실린(ampicillin)은 그람 양성균과 그람 음성균 양쪽에 효과를 보일 수 있지만 이들 균 모두에게 효과를 보이는 것은 아니다. 광역약제(broad spectrum drug): 아주 범위의 효능을 가짐. 테트라사이클린(tetracyclin)은 대부분의 그람 음성균과 그람 양성균, 리케차와 마이코플라스마에 작용. 모든 세포와 미토콘드리아에 있는 리보솜과 같은 세포의 구성성분에서 효과를 발휘

9 12.1 항미생물 치료의 원칙 2) 약과 미생물의 상호작용 1. 세포벽에 영향을 주는 항미생물제
세균의 세포벽에는 저장성(hypotonic) 환경에서 세포가 파열되는 것을 막는 펩티도글리칸이라는 견고한 지지대가 있다. 페니실린과 세팔로스포린(cephalosporin)과 같은 약제는 하나 또는 그 이상의 효소에 작용하여서 세포 성장 부위에 약한 지점을 만들어 삼투압에 취약하게 만든다. 성장 초기나 성장 중인 세포에만 작용한다(노화되었거나 비활동 상태, 휴지기에 있는 세포는 펩티도글리칸을 합성하지 않음).

10 12.1 항미생물 치료의 원칙 2) 약과 미생물의 상호작용
페니실린과 세팔로스포린은 글리칸 분자들의 교차결합에 쓰이는 펩티드분해효소에 부착하여 교차결합을 방해함으로써 세포벽의 완성을 중단시킨다. 페니실린은 세포 외벽을 통과하지 못하므로 그람 음성균에서는 효과적이지 못하다. 광역 페니실린(카베니실린,carbenicilin)과 세팔로스포린은 그람 음성균의 세포벽을 통과할 수 있다. 사이클로세린(cycloserine)은 펩티도글리칸 기본 단위의 형성을 억제 반코마이신(vancomycin)은 펩티도글리칸이 길게 신장하는 것을 방해

11 12.1 항미생물 치료의 원칙 2) 약과 미생물의 상호작용 2. 세포막 기능을 방해하는 항미생물제
세포막이 손상된 세포는 대사가 중단되거나 용해에 의해 반드시 죽게 된다. 폴리믹신(polymyxin)은 세포막의 인지질과 작용하여 특별하게 그람 음성균에 있는 단백질과 질소염기를 유출시킨다. 폴리엔 항진균제는 진균막에 있는 스테롤과 복합체를 이루어서 비정상적인 통로를 만들어 작은 이온을 유출시킨다. 미생물과 동물 세포 세포막의 유사성 때문에 인간에게 심각한 독성을 줄 수 있음

12 12.1 항미생물 치료의 원칙 2) 약과 미생물의 상호작용 3. 핵산합성에 영향을 주는 항미생물제
- 뉴클레오티드의 합성과 복제를 억제하거나 전사를 중시지켜서 핵산합성을 방해 클로로퀸(chloroquine)은 DNA에 결합하여 이중나선에 교차결합을 한다. 퀴놀론(quinolone)은 DNA 풀림 효소나 헬리케이즈를 억제하여 DNA 의 복제와 수선을 중단시킨다. 어떤 항바이러스제는 바이러스의 핵산에 끼어들어 가는 정상적인 염기와 같은 퓨린과 피리미딘의 아날로드(analog)로서 바이러스의 복제를 방해한다.

13 12.1 항미생물 치료의 원칙 2) 약과 미생물의 상호작용 4. 단백질합성을 방해하는 항미생물제
번역이나 단백질 합성을 억제하는 대부분의 약제는 리보솜-mRNA 복합체와 반응한다. 두 가지 표적은 30S 소단위체와 50S 소단위체이다. 스트렙토마이신(streptomycin), 겐타마이신(gentamycin)과 같은 아미노글리코사이드(aminoglycoside)는 30S 소단위체 상에 끼어들어가 mRNA를 잘못 일게 하여 비정상적인 단백질을 만들어낸다. 테트라사이클린은 tRNA가 A 수용체 자리에 붙지 못하게 하여 다음 단백질의 합성 과정을 중단시킨다. 클로람페니콜(chloramphenicol)은 50S 소단위체에 붙어서 펩티드 결합을 방해한다. 에리스로마이신(erythromycin)은 DNA 해독 과정 동안 소단위체의 자리바꿈을 억제한다. 옥사졸리디논(oxazolodinone)은 50S와 30S 소단위체 연결부위를 차단하여 리보솜의 완벽한 조립에 영향을 준다.

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15 12.1 항미생물 치료의 원칙 2) 약과 미생물의 상호작용 5. 대사 경로에 영향을 주는 항미생물제
설폰아마이드(sulfonamide)와 트리메토프림(trimethoprim)은 효소의 정상 기질과 유사하여 경쟁적 억제(competitive inhibition) 방식으로 작용 엽산 대사를 방해 (포유류에서는 엽산을 음식을 통해 섭취, 엽산을 만드는 시스템이 없기 때문에 선택적 독성이 가능). 세균세포에서 엽산은 최종산물인 DNA와 RNA 그리고 아미노산을 생산하는데 필수적이다.

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17 12.2 주요 항미생물 약제군 개론 1) 세포벽에 작용하는 항세균제
베타-락탐(beta-lactam) 계열의 항생제는 3개의 탄소와 쉽게 반응할 수 있는 1개의 질소 고리로 이루어짐 세포벽을 만드는 단백질을 억제하여 세포를 용해하거나 죽게 만든다. 모든 항생제의 반 이상이 페니실린과 세팔로스포린과 같은 베타-락탐 계열이다.

18 12.2 주요 항미생물 약제군 개론 1) 세포벽에 작용하는 항세균제 페니실린과 그 유사제
- 주로 ~실린(~cillin)이라는 접미사가 붙음. 페니실린은 실험실에서 단순 원료로부터 완벽하게 합성할 수 있지만 미생물의 발효에 의해 만들어진 천연 페니실린이 더 실용적이고 경제적이다. 페니실린은 대부분 Penicilium chrysogenum에 의해 만들어진다. 모든 페니실린은 베타-락탐 고리, 티아졸리딘 고리 그리고 살균력을 결정하는 다양한 곁사슬 세 부분으로 구성

19 12.2 주요 항미생물 약제군 개론 1) 세포벽에 작용하는 항세균제 ▶ 페니실린의 아족과 용법
처음 항생제로 사용된 페니실린 G 페니실린V는 위산에서 안정할 수 있게 변형되었기 때문에 경구투여가 가능 반합성 페니실린인 암피실린, 카베니실린, 아목시실린은 그람 음성균 세포벽의 외벽을 통과할 수 있게 변형되어 페니실린의 효과 범위가 넓어졌다. 많은 세균은 페니실린의 베타-락탐 고리를 분해할 수 있는 효소인 페니실린분해효소나 베타-락탐분해효소를 만들어내 페니실린 내성을 가질 수 있다.

20 12.2 주요 항미생물 약제군 개론 1) 세포벽에 작용하는 항세균제 (2) 세팔로스포린 그룹의 약제
인위적 변화를 줄 수 있는 베타-락탐 구조를 가질 뿐만 아니라, 페니실린과 작용기전이 유사 일반명에 cef나 ceph 또는 kef의 어근이 붙는다. ▶세팔로스포린의 아족과 용법 페니실린보다 상대적으로 치료영역이 넓고 페니실린분해효소에 대한 저항성이 있으며 알레르기반응도 적게 나타남 - 근육이나 정맥주사로 투여 세대가 증가할수록 그람 음성균에 보다 효과적

21 12.2 주요 항미생물 약제군 개론 1) 세포벽에 작용하는 항세균제 ▶ 베타-락탐 계열이 아닌 여러 가지 세포벽 억제제
반코마이신은 페니실린이나 메티실린에 저항성을 보이거나 페니실린에 알레르기를 갖는 포도상 구균감염증 환자에게 가장 큰 효과를 갖는 협역약제이다. 반코마이신은 매우 독성이 강하기 때문에 주로 심각한 질병이나 생명을 위협하는 상황에서 제한적으로 사용된다. 바시트라신(bacitracin)은 그람 양성균의 펩티도글리칸의 확장을 방해한다. 이소니아지드(isoniazid, INH)는 항산(acid-fast)균 세포벽의 주성분인 마이콜산(mycolic acid)의 합성을 방해하여 결핵균의 감염질환 치료에 사용한다.

22 12.2 주요 항미생물 약제군 개론 2) 세균의 세포막을 손상시키는 항생제
폴리믹신(polymyxin)은 세제역할(degergent activity)을 하는 독특한 지방산 구조를 지닌 치료 영역이 좁은 펩티드 항생제 신장에 작용하는 독성 때문에 사용이 제한 녹눙균과 약물 내성 그람 음성막대균에 의한 감염 치료에 사용될 수 있다. 피부 감염을 막는 네오스포린과 같은 연고로도 쓰인다.

23 12.2 주요 항미생물 약제군 개론 3) DNA나 RNA에 작용하는 약제
플로로퀴놀론(fluoroquiolone)이라는 퀴닌과 화학적으로 관련 있는 새로운 부류의 합성 항생제 세균 DNA 복제에 필수적인 DNA 자이레이즈(그람 음성균의 표적)와 위상이성질화효소(topoisomerase IV, 그람 양성균의 표적)에 결합하여 작용 플로로퀴놀론은 넓은 치료 영역과 뛰어난 효과뿐만 아니라 장에서도 쉽게 흡수된다. 노플록사신(norfloxacin)과 시프로플록사신(ciprofloxacin)은 요로 감염과 성병, 소화계 감염질환, 골수염, 호흡계 감염질환, 연조직 감염질환 치료에 효과 시프로플록사신은 발작과 정신적 불안감이 있는 환자에게는 부작용 때문에 사용이 제한 리팜핀(rifampin)은 결핵 치료에 사용되는 중요한 약제. RNA 합성효소를 방해하여 전사를 억제하지만 많은 그람 음성간균의 세포외피를 통과할 수 없기 때문에 효과 범위가 다소 제한된다.

24 12.2 주요 항미생물 약제군 개론 4) 단백질 합성을 저해하는 약제 (1) 아미노글리코사이드 약제
하나 또는 그 이상의 아미노당과 아미노시클리톨(aminocyckitol, 6개의 탄소로기) 고리로 구성 ▶ 아미노글리코사이드의 아족과 용법 리보솜의 기본 단위 중 하나에 결합하기 때문에 단백질합성을 억제하는 비교적 광범위한 항미생물제 스트렙토마이신은 가장 오래된 약제이며 포유류에 독성이 적은 다른 형태로 대체되고 있음

25 12.2 주요 항미생물 약제군 개론 4) 단백질 합성을 저해하는 약제 (2) 테트라사이클린 항생제
오레오마이신(aureomycin): 테라마이신(terramycin), 테트라사이클린이라 알려진 반합성 유도체를 합성하는 데 이용 리보솜에 결합하여 단백질합성을 방해하는 기능 때문에 넓은 효과 범위를 보임 ▶ 테트라사이클린의 아족과 용법 그람 양성과 음성 간균과 구균, 호기성과 혐기성균 마이코플라스마, 리케차와 스피로헤타와 같은 넓은 범위의 미생물 성장을 억제 테트라사이클린은 값도 싸고 투여도 쉽지만 정상 세균총도 변화시켜 위장 장애를 유발하고 치아 착색을 일으키며 임신 중 복용은 태아의 뼈 성장을 억제하는 부작용을 일으켜 사용이 제한된다.

26 12.2 주요 항미생물 약제군 개론 4) 단백질 합성을 저해하는 약제 (3) 클로람페니콜 독특한 니트로벤젠 구조를 지님.
펩티드결합 형성과 단백질합성을 억제하는 효과가 있는 강력한 광역약제 인간세포에 독성이 너무 강해 제한적으로 사용 (장기 복용시 재생불량성 빈혈) 다른 치료가 불가능한 티푸스열, 뇌 농양, 리케치아와 클라미디아 감염에 제한적으로 투여한다. 장기간 많은 양을 투여하지 않아야 하며 치료하는 동안 환자의 혈액을 모니터링해야 한다.

27 12.2 주요 항미생물 약제군 개론 4) 단백질 합성을 저해하는 약제 (4) 마크로라이드와 관련 항생제
에리스로마이신은 커다란 락톤 고리에 당이 붙어 있는 구조를 갖는 마크로라이드(macrolide) 계열의 대표 항셍제 독성이 적고 리보솜의 50S 소단위체에 붙어서 단백질합성을 억제하는 작용 기전을 가지며 비교적 광역약제로 쓰임

28 12.2 주요 항미생물 약제군 개론 5) 대사경로를 저해하는 약제 세균이나 진균발효에 의해 기원되지 않은 군이며 대부분 합성
설폰아마이드나 설파제(sulfa drug) 세균의 엽산 합성을 저해하는 대사 아날로그로서 기능, 좁은 효과 범위를 갖는다. 용해력 때문에 설피속사졸(sulfisoxazole)은 세균성 적리, 급성 요로 감염, 원생동물 감염의 치료 설폰은 한센병 치료에 중요한 수단

29 12.2 주요 항미생물 약제군 개론 5) 대사경로를 저해하는 약제 (1) 새롭게 개발된 항생제류
포스포마이신, 시너시드, 댑토마이신 포스포마이신 트리메타민(fosfomycin trimethamine): 세포벽 합성에 필요한 효소를 억제, 장내세균에 의한 요로감염의 대체 치료제로 효과적인 인산제 시너시드(synercid): 내성에 의해 다른 약물이 효과가 없을 때 사용. 50S 리보솜에 결합하여 번역을 억제하는 기능 댑토마이신(daptomycin): 세포막의 여러 기능을 파괴하기 때문에 주로 그람 양성균에 사용됨. 옥사졸리디온(oxazolidinone): 단백질 합성 개시를 억제하는 기발한 방식으로 mRNA와 리보솜 소단위체 2개의 상호작용을 방해. 자연에서 발견되지 않기 때문에 약에 대한 내성이 느리게 진행될 것으로 기대된다.

30 12.3 진균, 기생충, 바이러스 감염의 지료제 1) 진균제 대부분의 화학치료제는 세균에 작용하도록 디자인되어 진균 감염에는 효과가 없다. 진균과 인간의 세포는 유사성으로 진균에 대한 독성은 인간조직에도 피해를 줄 수 있다. 5가지 주된 그룹: 마크로라이드 폴리엔(polyene), 그리소풀빈(griseofulvin), 합성 아졸(azole), 플루시토신(flucytosine), 에치노칸딘(echinocandin) 폴리엔: 진균막에 결합해서 선택적 투과성을 잃게함 진균막 특유의 에르코스테롤이라는 특이한 스 테롤 성분 때문에 진균막에 특이하게 작용 그리소풀빈은 무좀과 같은 피부기생균에 의한 감염에 효과적인 항진균제 아졸은 진균막 구조에 작용을 하는 복잡한 구조를 한 광역진균약제 플루시토신은 뉴클레오티드 시토신의 아날로그 에치오칸디스는 진균의 세포벽에 해를 주어 용균에 민감해지도록 함.

31 12.3 진균, 기생충, 바이러스 감염의 지료제 2) 항원생동물 화학치료 (1) 항말라리아제: 퀴닌과 그 유사제
기나나무 껍질에서 추출한 퀴닌은 지난 100년 동안 말라리아의 주요 치료제였음 사람에게 독성이 적은 클로로퀸과 프리마퀸과 같은 합성된 퀴놀린으로 대체 말라리아 기생물은 여러 종과 여러 단계의 생활주기가 존재하기 때문에 하나의 약이 모든 종과 모든 단계에 효과적이지 않아 각각의 약이 제한적으로 사용된다. (2) 다른 원생동물 감염에 대한 화학치료 주로 살아메바제로 사용되는 메트로니다졸(metronidazole)은 경증 및 중증 장염 등에 효과적 다른 항원생동물에 효과가 있는 약은 퀴니크린(quinicrine), 설폰아마이드와 테트라사이클린이 있다.

32 12.3 진균, 기생충, 바이러스 감염의 지료제 2) 항원생동물 화학치료 (3) 항기생충제 치료
가장 어려운 치료 중 하나, 모든 화학치료 요법을 동원해야 한다. 고정화나 붕괴, 모든 생활주기를 억제할 수 있는 약이 효과적 회충과 같은 유형의 감염에는 메벤다졸(mebendazole)을 투여. 포도당 이용을 방해해서 알, 유충, 성충의 미세소관 기능을 억제하여 다음 단계로 증식하지 못하게 하며 장에서 국부적으로 작용 피란텔(pyrantel)과 피페라진(piperazine)의 혼합물은 장에 서식하는 회충을 무력화시킴 니클로스아마이드(niclosamide)는 촌충의 머리 마디와 인접한 편절을 파괴하여 흡착 능력을 감소. 심한 복통이 수반됨

33 12.3 진균, 기생충, 바이러스 감염의 지료제 2) 항원생동물 화학치료 (4) 항바이러스 화학치료제 특별한 문제점 수반
바이러스의 대사를 중단시키려면 숙주세포의 대사 작용 역시 많은 부분을 중단시켜야 한다. 선택적 독성은 불가능 홍역, 볼거리, 간염과 같은 바이러스 질병은 효과적인 예방 접종으로 손쉽게 억제할 수 있다. 하지만 항바이러스 치료가 절실히 요구되는 많은 질환에는 예방 접종을 이용할 수 없다. - 항바이러스제의 주된 작용기전 숙주세포 내로 침투하는 것 방해 바이러스 유전물질의 복제, 전사, 번역의 방해 바이러스 입자의 일반적인 성숙 억제

34 12.3 진균, 기생충, 바이러스 감염의 지료제 2) 항원생동물 화학치료 ▶ 독감 치료를 위한 약제
아만타딘(amantadine)과 리만티딘(rimantidine)은 혈구 응집소의 수용체를 방해하여 거의 독점적으로 독감A 바이러스만 제한 바이러스와 세포막의 융합을 방해하여 바이러스의 침투, 껍질 벗기와 방출을 차단 리젠자와 타미플루: 독감A와 독감B 모두 작용. 예방차원에서 초기에 투여해야만 효과적

35 12.3 진균, 기생충, 바이러스 감염의 지료제 2) 항원생동물 화학치료 ▶ 항허피스제
뉴클레오티드 구조와 비슷하여 복제하는 DNA의 자리를 놓고 서로 경쟁 DNA에 끼어들어가면 이 가닥은 복제를 멈추게 되고 바이러스 생활주기가 붕괴됨 아시클로버(acyclovir)와 유사화합물인 발라시클로버, 파미시클로버, 페니시클로버: 경구용이나 국부적으로 구강과 생식기의 포진, 수두, 대상포진과 같은 일반 허피스바이러스 치료에 사용 바이러스가 코드화한 효소인 티미딘 키네이즈(thymidine kinase)에 의해 약이 활성화 되기 때문에 바이러스가 없는 세포에서는 활성되지 않는다. 약

36 12.3 진균, 기생충, 바이러스 감염의 지료제 2) 항원생동물 화학치료 ▶ HIV 감염과 AIDS 치료제
새로운 DNA 가닥의 합성을 저해. 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NRTI)가 사용 합성에 관련된 효소의 작용을 저해. 비뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NNRTI)가 사용됨 지도부딘(zidovudine, AZT)은 최초의 NRTI며, HIV와 AIDS를 위해 맨 처음 개발. 티민의 아날로그로서 합성되는 DNA 사슬에 끼어들어가서 합성을 종료시킴 NNRTI는 역전사효소에 직접 결합하여 DNA 합성을 억제. 네버라핀, 에파비렌즈, 델라비리딘

37 12.3 진균, 기생충, 바이러스 감염의 지료제 2) 항원생동물 화학치료
바이러스의 방출에 필수적인 또 다른 효소는 바이러스가 성숙한 비리온 입자로 조립되기 전에 긴 단백질 가닥을 절단해 주는 HIV 단백질분해효소. 인디나버(indinavir), 크릭시반(crixivan), 사퀴나버(saquinavir) : 단백질분해효소 억제제.

38 12.3 진균, 기생충, 바이러스 감염의 지료제 2) 항원생동물 화학치료 항 HIV 약품의 새로운 종류들
마라보크(maravoc): 바이러스가 숙주 세포에 부착하는 것을 억제 퓨존(fuzone): 바이러스가 숙주세포에 부착한 후에 막과의 융합을 중단시켜 감염을 억제 랄터그라버(raltegravir): 인터그라제 억제제, 일단 형성된 HIV DNA가 숙주 염색체와 결합(incorporate)하거나 끼어들어가는 것(intergrate)을 방해

39 12.3 진균, 기생충, 바이러스 감염의 지료제 2) 항원생동물 화학치료 ▶ 인터페론(interferon, IFN)
다양한 면역 자극의 반응으로 섬유모세포와 백혈구에 의해 제일 먼저 만들어지는 당단백질 항바이러스와 항암효과 인터페론 치료 이점 치료의 시간과 어떤 감염에서의 합병증의 감소 감기와 파필로마 바이러스의 일부 증상의 억제 또는 감소 뼈 종양이나 자궁경부암과 같은 일부의 암과 백혈병과 림프종 진행의 완화 유모세포 백혈병, C형 간염, 생식기 사마귀와 AIDS 환자의 카포시육종과 같이 드문 악성 종양의 치료

40 12.4 미생물과 약물 간의 상호작용: 약물 내성의 획득 1) 약물 내성은 어떻게 발생하는가?
항미생물제 사용의 불행한 결과는 미생물의 약물 내성이 확대된다는 점 미생물 군집의 유전적 다양성과 적응력 때문 - 약물 내성이 나타나게 된 방법 1. 중요한 염색체 유전자의 자발적 돌연변이, 2. 완전히 새로운 유전자의 획득이나 다른 종으로부터 들여온 유전자 세트의 획득 내성 인자(resistance factor, R factor)라는 플라스미드의 전달, 즉 접합, 형질전환이나 형질도입을 통해 내성이 생긴다. 내성 유전자의 공유로 약물 내성을 지닌 종을 빠르게 확산시킨다.

41 12.4 미생물과 약물 간의 상호작용: 약물 내성의 획득 2) 약물 내성의 특별한 방식
세균의 다양한 내성 유발 방식 (5가지) 약을 비활성시킬 수 있는 교체효소의 유도 세균으로 들어가는 약물의 침투성, 흡수의 감소 또는 제거 약을 제거하기 위한 미생물의 특별한 약 수송 펌프 작동 약이 결합하는 자리의 크기를 줄이거나 친화력을 줄임 약물의 영향을 받는 대사 경로를 폐쇄하거나 교체된 경로 사용 약의 비활성화 방식 : 약을 비활성화 시킬 수 있는 교체효소의 유도 (오직 새로운 유전자가 획득되었을 때만 가능하다). 베타-락탐분해효소는 일부 페니실린과 세팔로스포린의 베타-락탐고리 구조를 분해시켜서 약을 비활성화시킨다.

42 12.4 미생물과 약물 간의 상호작용: 약물 내성의 획득 2) 약물 내성의 특별한 방식
(2) 약물 투과성의 감소와 약물 배출의 증가 - 세균으로 들어가는 약물의 침투성, 흡수의 감소 또는 제거 - 약을 제거하기 위한 미생물의 특별한 수송 펌프 작동(이러한 펌프는 선택성이 없어 항미생물제와 세제와 다른 독성 물질을 광범위하게 배출시킬 수 있다)

43 12.4 미생물과 약물 간의 상호작용: 약물 내성의 획득 2) 약물 내성의 특별한 방식
(3) 약물 수용체의 변화 약이 결합하는 자리의 크기를 줄이거나 친화력을 줄임(유전자의 돌연변이나 새로운 유전자를 획득하였을 때 가능). 대부분의 약물은 단백질, RNA. DNA나 막 구조와 같은 특이한 표적에 작용하기 때문에 미생물은 이러한 표적의 특성을 변화시켜서 약을 극복할 수 있다. 리보솜 단백질에 점 돌연변이가 일어나면 세균은 아미노글리코사이드에 내성을 지닐 수 있다. 진균은 어떤 항균 약품의 중요한 수용체인 에르고스테롤의 합성을 줄이면서 내성을 얻는다.

44 12.4 미생물과 약물 간의 상호작용: 약물 내성의 획득 2) 약물 내성의 특별한 방식
(4) 대사 방식의 변화 약물의 영향을 받는 대사 경로를 폐쇄하거나 교체된 경로 사용 (오리지널 효소의 돌연변이에 의해). 설폰아마이드와 트리메토프림 내성은 미생물이 엽산 합성의 일반적인 패턴에서 벗어날 때 증가된다.

45 12.4 미생물과 약물 간의 상호작용: 약물 내성의 획득 3) 자연선택과 약물 내성
미생물의 어떤 큰 군집은 전에 돌연변이나 플라스미드의 전이 때문에 이미 약물 내성이 있는 몇몇 세포의 개체를 갖고 있을 것이다. 서식지에 약이 없을 때에는 특별한 이익이 없기 때문에 그들의 수는 낮게 유지됨 약이 투여되면, 약에 민감한 개체는 억제되거나 파괴되고 내성을 보이는 균은 생존하고 번성할 수 있다. 대체된 군집은 약물 내성균의 수가 압도적일 것이며 마침내 완벽한 내성을 지니게 된다.

46 12.4 미생물과 약물 간의 상호작용: 약물 내성의 획득
3) 자연선택과 약물 내성

47 12.3 주요 항미생물 약제군 개론 (9) 항미생물 치료에 있어서 새로운 접근법
세균세포의 새로운 표적 찾기와 그 표적에 맞는 맞춤 약 세균 이온 순환능의 표적화 리보스위치와 같은 세균의 유전적 제어의 표적화 이온 순환능: 황색포도상구균은 적혈구에 구멍을 뚫어서 헴과 결합하는 ‘안착지점’의 철분을 빼앗아 세균 자신의 목적을 위해 사용하는 세균의 특별한 경로. 현재 철분 수집 경로를 차단하는 억제 기질로 세균의 죽을 유발할 수 있는 연구 리보스위치: mRNA의 번역을 제어하는 데 사용되는 세균 RNA. 세균세포의 기질에 결합하여서 번역 과정을 억제 생균제: 동물과 사람에게 장내세균의 증진을 위한 살아있는 미생물제. 항미생물 치료 동안 잃어버린 미생물의 대체나 단순히 이미 그곳에 존재하는 미생물상의 증진을 위해 제공. 프리바이오틱: 장에서 유익균의 성장을 촉진하는 영양분 란티바이오틱: 세균이 만들어내는 짧은 펩티드로 다른 세균의 성장을 저해. 세포막에 구엄을 뚫거나 세균효소를 억제함으로써 항미생물 효능을 나타낸다.

48 12.5 약과 숙주의 상호작용 1) 기관에 대한 독성 약품이 숙주에 미치는 효과가 항상 고려되어야 한다.
약의 주요한 부작용: 독성에 의한 조직의 직접적인 손상과 알레르기 반응, 정상 미생물상의 균형 파괴 약품은 간, 신장, 위장, 심혈관계와 혈액 생성 조직, 신경계, 호흡기, 피부, 뼈와 치아에 해롭게 작용할 수 있다. 간은 화학물질을 대사하고 해독. 간세포의 손상은 효소이상, 지방간, 간염과 간의 불능을 초래 신장은 약의 배출과 대사에 참여. 여과능력을 방해. 결석을 형성 장을 심각하게 자극하거나 대장염으로 발전할 수 있는 설사 불규칙한 심박동과 심장마비 유발. 빈혈, 발작 유발 신경계 손상, 현기증, 청각장애나 운동과 감각 장애를 유발 호흡곤란, 치아 변색, 태아에 영향

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50 12.5 약과 숙주의 상호작용 2) 약물에 대한 알레르기 반응 민감성이나 알레르기를 증가시킴
약물이 항원으로 작용하여 알레르기반응을 자극 페니실린은 그것의 생성물인 벤즐페니실로일(benzlpenicilloyl)에 의해 알레르기 유발 피부발진, 호흡기 염증과 드물게는 아나필랙시스(과민증)를 유도 급성, 급진적으로 발전하며 치명적일 수 있다.

51 12.5 약과 숙주의 상호작용 3) 항미생물제에 의한 미생물상의 억제와 변화
대부분 정상적이고 건강한 신체의 표면, 즉 피부, 대장, 비뇨생식기의 외측 개구부와 구강은 사실상 미생물의 ‘정원’ 광역항미생물제는 표적인 감염원뿐만 아니라 다른 균까지도 무차별적으로 파괴. 이러한 치료는 유익 상주균을 파괴했을 때 소수의 내성 세균이 지나치게 성장하면서 질병을 유발하게 된다. 이러한 상황을 중복감염(superinfection)이라고 부른다.

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53 12.6 항미생물제 선택시 고려해야 할 사항 1) 감염원의 감별 항생제 치료를 하기 전에 고려해야 할 세 가지 요소
감염을 일으킨 미생물의 특징 다양한 약에 대한 미생물의 감수성(민감성)의 정도 환자의 종합적인 건강 상태 감염원을 감별하는 것은 가능하면 빠른 시간 내에 이루어져야 한다. 체액, 가래나 대변의 직접적인 검사는 세균이나 진균의 검출과 아마도 동정에 대한 빠른 초기 방법

54 12.6 항미생물제 선택시 고려해야 할 사항 2) 미생물의 약에 대한 감수성 검사
커비-바우어(Kirby-Bauer) 기술은 항미생물 민감성에 유용한 데이터를 제공하는 한천배지 확산 검사다. 특별한 평판배지의 표면에 검사할 세균을 도말하고 미리 측정한 항미생물제의 일정량을 세균잔디에 분주한다. 배양 후 원반 주변에 억제대(mm)를 측정하고 각각의 약품 표준과 비교한다.

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56 12.6 항미생물제 선택시 고려해야 할 사항 2) 미생물의 약에 대한 감수성 검사
항미생물제 민감성의 전체적인 개요나 안티바이오그램(antibiogram)은 약 선택의 자료를 제공한다. 커비-바우어 기술은 혐기성세균과 매우 까다롭거나 느리게 자라는 균에는 효과적이지 않다. 아주 특별한 약품 효과의 등급을 제공하는 대안적 확산 시스템은 E-검사이다. 정확한 수적인 비율을 나타내는 MIC와 병행한다면 다양한 약과 혐기성세균과 마이코박테리아와 진균과 같은 다양한 미생물 종류를 시험할 수 있다.

57 12.6 항미생물제 선택시 고려해야 할 사항 2) 미생물의 약에 대한 감수성 검사
시험관 희석 검사: 항미생물제의 순차적 희석을 통해 최소 억제 농도 (minimum inhibitory concentration, MIC)를 확인. MIC는 약의 가장 적고 효과 적인 투여량을 결정하고 다른 항미생물제에 대해 비교 지수를 제공하는 데 있어서 유용하다.

58 12.6 항미생물제 선택시 고려해야 할 사항 3) MIC와 치료지수
항미생물제 민감성 검사의 결과는 의사가 적당한 약을 선택할 수 있게 안내해 준다. 치료가 시작되면 환자의 임상반응을 관찰하는 것이 중요하다. 약의 독성은 높은 선택성 독성으로 감염원에만 영향을 주는 약을 선택하는 것이 최상 치료지수(therapeutic index, TI): 약의 최소 유효량과 인간에 대한 약의 중독량의 비율로 정의. 이러한 2개의 숫자가 가까울수록 잠재적인 약의 독성반응은 커진다(비슷한 MIC를 가진다면 치료 지수가 아주 높은 값을 갖는 약이 일반적으로 더 안전하다).

59 4) 항미생물 약품을 선택할 때 고려해야 할 환자의 조건
12.6 항미생물제 선택시 고려해야 할 사항 4) 항미생물 약품을 선택할 때 고려해야 할 환자의 조건 이전에 존재했던 환자의 병력은 약의 활성이나 환자의 반응에 영향을 줄 수 있다. 유아와 노인 및 임산부는 특별한 예방조치가 필요하다. 혼합치료 시 독성이 증가하거나 약효가 떨어지는 배합금기(incompatibility) 때문에 다른 약과 함께 복용할 때는 세심한 검토가 필요하다. 또 다른 고려해야 할 사항은 환자의 유전자 또는 대사이상, 감염부위, 치료 경로와 약값 등 이전에

60 Take Home Message 미생물을 제어하는 약제의 5가지 기작
(세포벽 합성의 억제, 세포막 구조나 기능의 파괴, DNA와 RNA 구조와 기능의 억제, 단백질합성의 억제, 중요한 대사경로 차단) 2. 미생물이 약물 내성을 가질 수 있는 5가지 기작