신약 개발과 임상시험 Nov 27, 2002 Jaeyong Chung, M.D,. MRCPath

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1 신약 개발과 임상시험 Nov 27, 2002 Jaeyong Chung, M.D,. MRCPath
Mecox Consulting Group/ ImaGene Co., Ltd.

2 Agenda The Process of New Drug Definition of Clinical Trials/ study
Phase I, II, III, IV and Post Marketing Surveillance(PMS) Status in KOREA Regulation Amendment : Korean Good Clinical Practice(KGCP) , 1st & 2nd Regulatory Reform Bridging Study Clinical Trial in Asia Pacific Region & Korea Prospective

3 Process for Drug Development
Initial Preclinical Clinical NDA Review PMS Synthesis Design Animal Test Phase I Adverse Synthesis Short-Term Phase II Reaction Screening Phase III Reporting Surveys/ Long-Term Sampling Test Range: 1-3 yr yr Years Mo - 7 Year Average: 1.5yr yr Years Years IND Submitted NDA Submitted NDA Approved Average of approx. 100 months from initial synthesis to approval of NDA

4 The Process of New Drug 기초 연구 기초시험 임상시험 허가 및 시판후 조사 전임상시험 독성 및 물질 조성연구
약리 연구 흡수,분포,대사, 배설 연구 이화학, 체제연구 물질 조성연구 이화학적 구조결정 약리학적 적격 검사 제 1상 임상시험 제 2상 임상시험 제 3상 임상시험 생산,수입허가과정 심사 허가 표준 약가 등재 PMS 제 4상 임상시험

5 Drug Development; ~’70 randomized screening lead optimization
full development market

6 exploratory development
Drug Development; ’70~’90 focused screening lead optimization exploratory development full development market

7 Drug Development; ’90~ High capacity, focused screening
lead optimization exploratory development full development market target identification & validation unmet clinical need = therapeutic target

8 Clinical Trials/ Study
임상시험의 정의 “임상시험 (Clinical Trial/ Study) 기술” 이라 함은 의약품 및 질병예방, 치료방법 등의 임상적 유용성( 안전성과 유효성)에 관한 정보를 얻기 위해 사람을 대상으로 과학적, 윤리적으로 시행하는 연구를 효율적으로 수행하기 위한 제반 기술을 말한다. 임상시험에 사용되는 의약품 등의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로 해당 약물 등의 약동/약력/임상적 효과를 확인하고 이상반응/약물유해 반응을 조사하기 위해 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구 (KGCP, ICH-GCP)

9 Classification of Clinical Trials
By Phase phase I phase II phase III phase IV phase IIIb/V Human Pharmacology Study Therapeutic Exploratory Study Therapeutic Confirmatory Study Therapeutic Use Study By Objective

10 Phase Ⅰ Study Human Pharmacology study
목적: (To evaluate drug Safety, not efficacy) – To studies drug PK and PD 신약 후보물질의 최초 인간 투여 시험 – 적절한 투여량, 내약용량의 범위, 부작용의 범위 및 인체 내 약물 동태 비교적 한정된 인원의 건강인: 20~100명, 때로는 20명 이하 가장 흔한 부작용(common adverse effects)의 평가 대사 및 용량 범위 Study design : Controlled or Uncontrolled Study duration : 6months to a year

11 Phase Ⅱ Study Therapeutic Exploratory study 목적: – 신약의 유효성과 안전성의 증명
– 약리효과 확인,적정용량 및 용법의 결정 전기 시험(Ⅱa): dose finding and safety pilot study 후기 시험(Ⅱb): placebo controlled dose-response relationship) pivotal study, double blind study 대상자: 환자 100~500 여명 부작용(common adverse effects)의 평가: daily dose Preliminary Efficacy Study design : Randomized, placebo-controlled or double controlled trial. Study duration : a few months and years.

12 Phase Ⅲ Study Therapeutic Confirmatory study 목적:
– 적응 대상질환에 대한 유효성 추가 정보 및 확고한 증거 수집 – 다양한 환자에서의 확고한 증거 수집 대상자:수 백~수 천명, Uncomplicated Patients Study design : Single(Double) blind, Multi-center Randomized Comparative & Open-label Multi-center Randomized Comparative, Multi-national Study Study duration : 3-4 years (long-term trials ; 유효성 및 안전성 평가) Evaluation: Potential new indication, new dosage forms, new formulations 제 3상 임상시험 종료 후 자료를 토대로 시판허가

13 Phase Ⅳ Study Therapeutic Use study
목적: (Post-marketing Surveillance & Post-marketing Clinical trial(DUS) - 시판 후 허가된 의약품의 부작용빈도에 대한 추가정보를 얻기 위한 연구 – 기존 시판 되는 약물과의 비교연구 - 약물의 장기 효과 및 환자의 삶의 질에 대한 영향조사 - 새로운 치료에 대한 비용 및 효과에 대한 연구 1) PMS(Post Market Surveillance) 부작용 빈도에 대한 추가 정보를 확인하기 위한 시판 후 부작용 조사 2) 시판 후 임상시험 – 특수 약리작용 탐색 – 약물 사용으로 인한 장기간 대규모 추적연구 – 제 3상 임상시험의 결과 자료 보완연구 – 특수환자군의 임상시험:시판 전 고려되지 않은 집단 – 새로운 적응증 탐색 등

14 Steps of Clinical Trials
단계 목적 대상자수 내용 제 1상 주로 안전성 검토 20~100명 정상 건강인 연구약물의 안전용량범위확인 체내 약물 동태 검토 약효의 가능성 검토 제 2상 단기 유효성 및 안전성 검토 수백명 전기 2상: 약효확인, 작용시간 및 유효용량 검토 후기 2상: 약효입증, 유효용량 확인,유효성 및 안전성 의 균형 검토 제 3상 안전성 확립 유효성 재확립 수백~수천명 Multi-center study 충분한 환자에서 유효성 및 안전성 확립 장기 투여시 안전성 검토 약물 상호작용 및 특수환자군 용량 정립 제 4상 PMS 시판 후 부작용 조사 및 추가 임상시험 장기 투여시 희귀부작용 검토 안전성 재확립 새로운 적응증 탐색

15 Studies of Special Consideration
신약 임상평가 단계적인 임상시험 Phase I,II(a.b),III,IV 특수 질환자군및 보충시험 신/ 간장 장애 환자 노인 소아 가임부 인종차 검토시험 약물 상호작용 Bridging Study

16 한국의 신약 개발 상황 Upside Downside Sufficiently big pharmaceutical market
Sufficient trial subjects, reasonable trial cost 서구화된 의학분야 및 연구자의 자질(good investigator quality) Downside 다국적 임상 시험 경험의 부족 Review Mechanism

17 Historical Overview- KGCP
1987 : Establishment of KGCP Guideline as a self-guideline 1990 : Accreditation of Clinical Trial Hospitals : 82 1992 : New Drug Committee in Central Pharmaceutical Affairs Council (CPAC) - Advisory Expert Review for Clinical Protocol/Reports 1993 : Governmental Initiatives for KGCP implementation - Written Informed Consent, Optional IRB Approval - Inspection(Audit) of Clinical Trial : Revision of KGCP - enforcement, 2000 : Revision of KGCP - enforcement, - Almost identical to the ICH E6 Guideline

18 KGCP(Korean Good clinical Practice) 적용
KGCP 강화(1st Version):1995년 KGCP 강화(2nd Version):E6, 2001년

19 1st Regulatory Reform Revise: Safety & Efficacy Regulation (1999.12)
KFDA의 Review Process 변화 ( ) CPAC(중앙약사심의위원회): Bridging Study subcommittee (가교시험 소분위) 설립 ( ) Bridging Study (가교시험) 가이드라인 개발( )

20 in New Drug Regulations
Major Changes in New Drug Regulations Introduction of bridging concepts recommended in the ICH guideline Permission of multinational/ multi-center clinical trials Implementation of science-based regulations Protection of rights, safety, and well-being of trial subjects Assurance of the quality of clinical trials

21 Major Points of Revision
Introduction of a bridging concept Permission of multinational/ multi-center clinical trials Implementation of science-based regulations

22 세계 제약 산업

23 산업동향(국내)

24 Clinical Trials in korea (2001.12)
Category Stage No. No. of Company Total New Drug Clinical Approval 6 5 78 drugs/ 35 companies Phase III 3 Phase II 10 9 Phase I 4 Sub total 17 14 Pre-clinical 43 22 Discovery 12 8 Biotech & Others Biological Product 47 21 167 drugs/ 42 companies New Formulation 57 32 API 52 28 11 245 45 Source: KDRA(Korea Drug Research Association, 2000~2001)

25 Clinical Trials in Asia Pacific region 2001
60 50 Australia 40 No of study Hong-Kong 30 China New Zealand Singapore 20 Accreditation 에 따라 분류된 나라별 임상시험 수행 현황입니다. 가로 축은 환자수 이며 세로축은 시험수입니다. 여기서 보시는 것과 같이 현재 임상시험 수행능 측면에서 본 한국의 위치는 부끄럽게도 인도네시아 수준으로 대만이나 홍콩과 비교해도 상당히 낮은 수준입니다. 한국이 market의 크기나 중요성에 비해 Clinical Research 에서는 저조할 수 밖에 없는 이유는 짧은 역사 탓도 있지만 더 큰 이유는 까다로운 Regulatory requirement 와 심의 지연에 있습니다. 아시아의 다른 국가에 비해 평균 6개월 정도 늦은 심의절차는 광속의 속도로 변한다고 하는 오늘나, GSKKorea 에겐 큰 장애일 수 밖에 없습니다. (그나마 다행스러운 것은 서서히 개선의 기미가 보인다는 것이기는 하지만요…) 이러한 handycap 속에서도 대만/홍콩 이상의 성과를 내기 위해서는 지금까지 보다 더 많은 노력과 지원이 필요할 것으로 보입니다. Philippines Thailand India 10 Taiwan Korea Indonesia 500 1000 1500 2000 2500 7000 No of Pts Accredited On-going Non-accredited

26 Prospective of Clinical Trial in KOREA
중요성 및 필요성의 부각 신약 개발 과정에서 임상시험단계의 중요성 인식 신약 개발의 효율성 및 수익성 증대 국내 Infrastructure 의 미비 해외로의 연구비 유출로 국가적인 손실 초래 Global R &D : 국내 연구자의 해외 연구 참여 가능  한국인 자료획득으로 korea-specific disease 치료가능 임상시험 기술의 확대: 생물학 제제, 의료기기. 기능성 식품, 화장품, 세포 및 유전자 치료제 백신 등의 안전성 및 유효성 평가 파급효과 :  한국의 위상제고, 연구 및 개발의 국제 경쟁력 확보, 전문 인력 인프라 구축, 경제적인 이득, 주변 서비스업의 발달 등

27 Prospective of Clinical Trial in KOREA
임상시험 기술 및 발전 전략(정부) 장기적인 안목 인식 정부의 장기적인 정책마련  국제적 수준으로 정착, 정부차원의 임상시험 기관 설립 경제적 지원  인프라 구축을 위한 제원을 마련 지원 전문 인력 양성 및 관리 프로그램 핵심기술별 임상시험 센터의 마련 네트워크 관리  임상시험과 관련된 분야의 네트워크 관리 해외교류 확대

28 Prospective of Clinical Trial in KOREA
임상시험 기술 및 발전 전략(산업계, 학계, 국민) 산업계 : 경영진의 인식제고 경영정책면에서 지속적인 지원 임상시험 센터 설립을 위한 지원 학계 및 연구계 전문인력 교육 정부 및 산업계와 상호 협조 전문인력 관리 프로그램 수립 전문학회의 활성화:한국 제약 의학회, 임상약리학회 등 임상시험 센터의 설립추진 일반 국민의 부정적인 인식의 전환을 위한 노력

29 Thank you ! This slide shows the card section presented by Korean supporters at the semifinal of the recent world cup. The message was ‘The dream will come true’ I am very confident that PM will be recognized as a specialty of medicine in the near future.