결핵의 전반적인 이해 광주기독병원 호흡기내과 Kwangju Christian Hospital.

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1 결핵의 전반적인 이해 광주기독병원 호흡기내과 Kwangju Christian Hospital

2 결핵의 감염 및 발병 Kwangju Christian Hospital

3 결핵 발생률 (Estimated TB incidence rates, 2009, WHO)
이 그림은 세계 각국의 결핵환자가 발생 분포를 보여주고 있습니다. 미국과 서유럽, 호주와 같은 선진국에서는 결핵환자 관리가 잘 이루어져서 연간 결핵환자 발생률이 10만명당 20명 이내로 낮습니다. 그러나 결핵관리를 하기 어려운 후진국들에서는 연간 결핵발생률이 10만명당 300명 이상으로 매우 높습니다. 그러므로 결핵을 후진국 병이라고 부르며 각 국가의 결핵발생률을 보고 그 나라의 의료와 복지 수준을 가늠하기도 합니다. 우리나라의 연간 결핵발생률은 10만명당 88명 정도로 전 세계적으로 중간 정도의 발생률을 보이고 있지만 선진국들 뿐만 아니라 우리나라보다 경제수준이 떨어지는 멕시코나 브라질보다도 높은 결핵발생률을 보여주고 있습니다. 이는 우리나라의 경제나 의료 수준에 비해 결핵환자 관리가 잘 이루어지지 않고 있슴을 의미합니다. Kwangju Christian Hospital

4 국내 결핵 실태 (최근) 2005년 (인구 10만명당 기준) 다른나라와 비교: 중간정도
신환자 발생율: 73명/년 (35,269명 신고) 사망률: 6.1명/년 (2,948명:2004년 사망통계) 다른나라와 비교: 중간정도 결핵발생률 및 사망률이 OECD 가입국(30개국) 중 1위 노년층 뿐 만이 아니라 젊은 연령층에서도 결핵이 많이 발병하는 후진국형 양상 Kwangju Christian Hospital

5 우리나라의 결핵환자 발생 추세 36305 2010 Kwangju Christian Hospital
이 그림은 우리나라의 결핵환자 발생 추세를 보여주고 있습니다. 과거에 비해 우리나라 결핵 환자 숫자는 많이 감소한 것은 사실입니다. 그러나 최근 2000년 이후의 결핵환자 발생 숫자를 보면 감소하기는 커녕 정체 또는 증가하는 양상을 보여주고 있습니다. 2010년에는 36000명으로 결핵 신환자 신고 숫자가 더 증가하였습니다. 꾸준히 감소하던 결핵환자 숫자가 최근들어 감소하지 않고 정체 또는 증가하는 이유는 무엇일까요 ? 최근 들어 우리나라 결핵환자 관리에 구멍이 생긴 것을 짐작하실 수 있을 것입니다. 36305 2010 Kwangju Christian Hospital

6 윤 O O 19/F 2주간 객혈로 내원 야간발열과 체중감소 식은 땀 야간업소/ 흡연 잦은 폭음 불규칙한 식사 및 생활 방식
야간발열과 체중감소 식은 땀 야간업소/ 흡연 잦은 폭음 불규칙한 식사 및 생활 방식 치료에 대한 의지없고 병의 심각성을 모름 Kwangju Christian Hospital

7 우리나라의 결핵환자 진료 형태 보건소 민간 병의원 80% 2009 Kwangju Christian Hospital 보건소
우리나라의 결핵환자 진료는 민간 병의원과 보건소로 이원화되어 있습니다. 이 그림은 보건소와 민간 병의원에서 신고한 결핵환자 숫자의 연도별 추세를 보여주고 있습니다. 민간 의료수준이 낮았던 과거에는 대부분의 결핵환자들이 보건소에서 치료를 받았읍니다. 그러나 경제 발전과 함께 민간 의료 수준이 향상됨에 따라 민간 병의원에서 치료받는 결핵환자의 숫자가 점차 증가하여 2009년에는 전체 결핵 신환자의 80%가 민간 병의원에서 신고하였습니다. 보건소는 100% 신고하지만 민간 병의원의 신고율이 높지 않은 것을 감안한다면 지금은 대부분의 결핵환자가 민간 병의원에서 치료받고 있다고 볼 수 있습니다. 2009 보건소 민간 병의원 Kwangju Christian Hospital

8 민간 병의원과 보건소의 결핵환자 치료 결과 민간 병의원 보건소 치료 실패율 33.5% 19.2% 치료 중 탈락율 28.2%
3.6% Korean Tuberculosis Association, 1995 이 표는 민간 병의원과 보건소에서 치료받고 있는 결핵환자들의 치료 결과를 보여주고 있습니다. 민간 병의원의 결핵치료 실패율이 보건소의 2 배 정도로 높으며 치료 중 탈락률은 민간 병의원이 보건소 보다 7배 정도 높은 것을 볼 수 있습니다. 이 결과로 보면 민간 병의원의 높은 치료 실패률은 환자 관리가 제대로 되지 않아서 치료 중 탈락률이 높기 때문임을 알 수 있습니다. 그러므로 우리나라의 결핵퇴치를 위해서는 대부분의 결핵환자를 진료하는 민간 병의원의 환자관리를 철저히 하여 치료 성공률을 높이는 것이 가장 중요합니다. 우리나라 결핵퇴치를 위해서 대부분의 결핵환자가 치료받고 있는 민간 의료기관의 환자 관리를 철저히 해서 치료 성공률을 높여야 함. Kwangju Christian Hospital

9 민간-공공 협력사업 (Private-Public Mix, PPM)
민간 의료기관의 여건상 결핵환자를 관리하는 시스템과 인력을 갖추기 어려움. 정부에서 결핵관리 전문간호사를 양성하여 민간의료기관에 파견 : 환자 교육 및 상담, 환자 관리 민간공공협력사업, private public mix, ppm 사업이란 민간 의료기관의 여건상 결핵환자를 관리하는 시스템과 인력을 갖추기가 어렵기 때문에 정부에서 결핵 환자 관리 시스템을 개발하고 전담간호사를 양성하여 민간 의료기관에 파견하여 결핵환자 교육 및 상담, 환자 관리 등을 하게 함으로써 민간 의료기관의 결핵치료 성공률을 향상시키는 사업입니다. 민간 의료기관의 치료 성공률 향상 결핵환자 관리를 위하여 민간 의료기관과 정부가 상호 협력하는 사업 Kwangju Christian Hospital 9

10 PPM 사업 확대 (질병관리본부) 결핵관리 전담간호사 확대 배치 (2011) : 모든 결핵환자 관리 민간 병원 96개소
병원에 상주하며 결핵환자 관리 보건소 53개소 결핵관리 간호사가 없는 병의원에서 치료 받는 결핵환자 관리 PPM 사업으로 민간 의료기관의 결핵 치료 성공를이 획기적으로 향상됨이 증명됨에 따라 질병관리본부는 PPM 사업 대상을 확대하여 금년에는 우리나라에서 치료받는 모든 결핵환자들을 관리하는 것을 목표로 결핵관리 전담간호사를 확대 배치하였습니다. 결핵환자 신고 숫자가 많은 96개 민간 병원에는 결핵 전담간호사가 병원에 상주하면서 환자들을 관리하고 있으며 결핵환자가 적은 민간 병의원에서 치료 받는 결핵환자 관리를 위하여 53개 보건소에는 질병관리본부에서 채용한 전담간호사를 파견하여 관할 지역 내에서 결핵관리 간호사가 상주하지 않는 민간 병의원에 방문하여 결핵환자들을 관리하고 있습니다. Kwangju Christian Hospital

11 광주기독병원 결핵과 현주소 결핵관리전담간호사 4명 결핵의 날 표창 (보건복지부장관상) 결핵관리 최우수병원 2년연속수상
2010년, 2011년 --질병관리본부

12 결핵의 증상 폐결핵의 진단은 의심으로 시작 된다 기침, 객담이 2-3주 이상 지속되면 의심한다
흉통, 발열, 야간 발한, 식욕부진, 체중감소, 피로감등의 전신증상이 있을 수 있다 고위험군: Recent infection, fibrotic lesions with no history of treatment, HIV infection, silicosis, chronic renal failure, DM, intravenous drug use, immunosuppressive treatment, gastrectomy, jejunoileal bypass, posttransplantation period, malnutrition and severe underweight Kwangju Christian Hospital

13 항산균도말 항산균배양 흉부방사선사진 Kwangju Christian Hospital

14 객담 항산균 도말검사는 몇 회 실시? 객담 도말검사로 결핵균을 발견할 확률 1회 검사 : 80~82%
2회 검사 : 10-14% 3회 검사 : 5-8% 객담 도말검사 : 최소 2회, 가능하면 3회 시행 항산균 염색 x 1000 형광 염색 x 200~450 전통적인 Carbol-Fuchsin염색은 복잡한 시설이 필요하지 않으나 1000배 시야에서 보기 때문에 검사시간이 많이 걸림. 형광염색은 이보다 넒은 시야에서 보기때문에 검사시간은 단축할 수 있으나 더 정확한 건 아니고 비용이 드는 시설이 필요함. 14 Kwangju Christian Hospital 14

15 항산균 배양검사는 몇회? 도말 양성 : 배양 검사를 1회 이상, 도말 음성 : 2회 이상의 배양시행
액체배지 결과보고: 1-3주 고체배지 결과보고: 3-8주 도말 양성 : 배양 검사를 1회 이상, 도말 음성 : 2회 이상의 배양시행 “객담 도말과 배양검사를 가능하면 3회 시행하는 것이 바람직” 폐결핵이 의심되는 환자에서 도말 양성인 경우에도 반드시 배양 검사를 1회 이상, 그리고 도말 음성이 경우에는 2회 이상의 배양을 시행하여야 하며, 객담 도말과 배양검사를 가능하면 3회 시행하는 것이 바람직하다”고 하였다. Bactec System Ogawa Media 15 Kwangju Christian Hospital 15

16 약제감수성 검사 초치료 환자를 포함한 모든 배양 양성 환자에서 시행 치료 4개월 후에도 배양 양성이면 약제감수성검사를 반복한다
신속내성검사 : 내성 관련 유전자의 돌연변이부위를 검사 Rifampin과 Isoniazid에 내성 여부를 빨리 확인 가능 Kwangju Christian Hospital

17 결핵 치료의 역사 1990년대 이후 HREZ or SM 6개월 단기치료 시행 Rifampicin 도입: 9개월 단기치료 시행
1940년대 Streptomycin PAS 1950년대 Isoniazid Pyrazinamide Cycloserine 1960년대 Ethambutol Rifampicin 1990년대 이후 HREZ or SM 6개월 단기치료 시행 1882년 로버트 고흐가 최초로 결핵균을 발견한 이래 1940년대 streptomycin이 개발되기 전까지 결핵에 대한 치료는 영양 공급을 충분히 하거나 인공적으로 기흉을 만드는 등의 치료 밖에 시행할 수 없었습니다. 그러나 1940년대 이후 여러 가지 항결핵 효과를 가진 약제가 개발되었고, 이를 이용한 항결핵 치료가 시작됩니다. 하지만 단일 약제 치료는 내성균 발생을 유발하여 재발 및 치료 실패로 이어져 병합 요법을 도입하게 되었고 1960년대 rifampicin이 개발된 후 치료 기간도 단축되어 현재는 HREZ를 중심으로 6개월 단기치료가 이루어 지고 있습니다. Rifampicin 도입: 9개월 단기치료 시행 1882년 결핵균 발견 Kwangju Christian Hospital 17

18 항결핵제 1차약 및 2차약 결핵 치료에 사용되는 약제는 1차 약과 2차 약으로 구분하는데, 1차 약은 항결핵 효과가 좋고, 2차 약에 비해 부작용이 적으며 가격도 저렴하여 항결핵 치료를 처음 받는 환자에게 1차적으로 고려되는 약제입니다. 18

19 (extracellular, high O2)
결핵 치료의 어려움 Lipid rich cell wall 느린 성장 속도와 휴면기, 간헐적 증식 Rapid growing (extracellular, high O2) Dormant Slow growing (Intracellular, low O2) 결핵치료는 일반적인 세균 감염에 대한 치료보다 어렵고 복잡한데, 이는 결핵균의 lipid rich cell wall이 항생제의 투과성을 떨어뜨리고, 대다수의 항생제가 성장 속도가 빠른 세균에 효과를 발휘하는 반면, 결핵균은 성장속도가 느리거나 휴지기에 있는 경우가 많고 간헐적으로 증식하기 때문입니다. 또한, 세포내 감염, 건락성 괴사, 섬유화 조직 역시 통상적인 항생제의 투과성을 떨어뜨려 치료에 잘 듣지 않는 요인으로 작용하게 됩니다. 따라서 장기간 치료가 필요한데 1개 약제 만으로 치료할 경우 약제 내성의 발생하여 치료를 더욱 어렵게 합니다. 세포내 감염, 건락성 괴사 및 섬유화 조직 1 개 약제 단독 치료 시 내성 발생 Kwangju Christian Hospital 19

20 결핵 치료의 원칙 최소 3제 이상의 항결핵제 병합 요법 정확한 용량의 항결핵제 투여 1일 1회 복용 6개월 이상 장기 투여 1
2 정확한 용량의 항결핵제 투여 3 1일 1회 복용 4 6개월 이상 장기 투여 따라서 결핵치료를 성공적으로 시행하기 위해서는 다음과 같은 원칙을 요합니다. Kwangju Christian Hospital 20

21 항결핵 치료 전 검사 병력 청취 기저 질환 음주 흡연 항결핵제 부작용 혈액 검사 CBC LFT, BUN/Cr HBV, HCV
HIV 임신 시각 장애 시력 색각 AGs 사용 대상 환자 청각장애 균형감각장애 치료 시작 전 환자에 대해 평가할 항목입니다. 기저 질환과 음주, 흡연, 과거 항결핵제 부작용 등에 대한 자세한 병력을 청취하고, 일반혈액검사와 간 기능 검사, 신장 기능 검사, 간염 및 HIV 바이러스 검사, 임신 검사를 시행합니다. Ethambutol 사용 환자의 경우 시력 및 색각에 대한 검사를 시행하고, AG를 사용하는 환자에 대해서는 청각장애와 균형감각 장애 여부에 대한 평가를 시행해야 합니다. Kwangju Christian Hospital 21

22 초치료 처방 4HR(E) 2HREZ 9HRE DST 결과가 확인된 환자: 유지기 동안 HR로 유지 가능
집중치료기(intensive phase): 2개월 유지치료기(maintenance phase): 4개월 2HREZ 4HR(E) 초기 pyrazinamide를 사용하지 못하는 경우: 총 9개월 치료 9HRE 초치료 대상이 선정되고 환자에 대한 평가가 끝나면 치료를 시작합니다. 이번 결핵 진료지침에서 제시하는 표준 처방은 다음과 같습니다. 처음 치료를 HREZ 4제로 시작하는 환자의 경우 집중 치료기 2개월 간 HREZ를, 유지기 4개월 간 HRE를 투여합니다. 약제감수성검사에서 감수성이 확인된 환자의 경우 유지기간을 HR만으로 처방할 수 있습니다. 만일, pyrazinamide를 초기에 투여할 수 없는 환자라면 HRE 3제를 9개월 간 투여합니다. 만일, 내성 결핵환자로부터 전염된 것으로 의심되는 환자라면 전염원의 내성 패턴을 고려하여 개별적으로 약제를 조합하여 치료하고 추후 약제 감수성 검사 결과에 따라 조정이 필요합니다. DST 결과가 확인된 환자: 유지기 동안 HR로 유지 가능 내성결핵 환자로부터 전염이 추정되는 환자: 전염원 DST 결과 고려 Kwangju Christian Hospital 22

23 흉부 X선 검사 Kwangju Christian Hospital
많은 임상 의사들이 결핵의 호전 여부에 대해 흉부 방사선 소견의 호전 여부에 의존하는 경향이 있습니다. 그러나 결핵 치료의 성공 여부는 결핵균 배양 검사 결과를 바탕으로 판단하는 것이므로 치료 반응의 평가를 흉부 방사선 검사에만 의존하여서는 절대 안됩니다. Kwangju Christian Hospital 23

24 Paradoxical reaction: 역설 반응
면역반응의 증가로 일시적으로 임상 증상 및 방사선 소견의 악화가 발생 HIV에 감염되지 않은 결핵환자에서도 관찰 림프절염의 악화, 폐결핵 병변의 악화, 새로운 흉수의 발생 치료 방침을 바꿀 필요 없음 실제로 역설적 반응이라는 현상이 있습니다. 주로는 HIV 감염자와 같이 면역기능이 저하된 환자에서 면역력이 회복되면서 일시적으로 증상이나 흉부 방사선 소견이 악화되는 현상으로 나타나지만 일반적인 결핵 환자에서도 나타날 수 있습니다. 이 경우 결핵 치료가 실패한 것이 아니고 대개 저절로 좋아지는 경우가 많습니다. 다만, 결핵 이외의 문제, 예를 들어 합병증 발생에 대한 확인이 필요하므로 증상과 흉부 방사선 소견의 악화를 유발한 다른 원인을 찾아보고 특별한 원인이 없다면 치료 약제를 유지하고 경과를 관찰해야 합니다. Kwangju Christian Hospital 24

25 치료 종료 치료 경과 및 치유, 악화 판정 균 음전 여부로 판정 Q> 처음부터 균 음성인 경우는?
Q> 균은 음전 되었으나 X-선 검사 상 호전이 없다면? 치료 경과 및 치유, 악화의 판정은 균 배양 검사 결과를 바탕으로 판단합니다. 처음부터 균 음성인 경우 치료를 마칠 때까지 음성이면 성공적으로 치료한 것입니다. 흉부 X-선 검사로 경과를 판단하지 않으므로 X-선 호전이 없더라도 균음전 후 배양 음성 상태가 유지되면 치료를 성공적으로 마친 것입니다. Kwangju Christian Hospital 25

26 폐외결핵 장기별 분포 Kwangju Christian Hospital 2007 결핵환자 신고현황 연보

27 폐외결핵: 치료 치료원칙은 폐결핵과 같다. 스테로이드 보조요법: 결핵성 수막염 결핵성 심낭염
스테로이드 보조요법: 결핵성 수막염 결핵성 심낭염 진단 및 합병증 관리를 위해 수술중재가 필요할 수 있다. 폐외결핵의 치료원칙은 폐결핵과 다르지 않습니다. 다만 일부 결핵(수막염, 심낭염)에서 스테로이드를 같이 사용할 수 있고 진단 및 합병증 관리를 위해 수술중재가 필요할 수 있습니다. Kwangju Christian Hospital 27

28 TBC LAP Miliary Tbc 증례를 살펴보겠습니다. 61세 여자 환자가 10여일 전부터 오른쪽 목에 통증을 동반한 경부 림프절종대가 생겼습니다. 직경은 3 cm이상이었습니다. 환자는 5년 전 결핵성 림프절염으로 적어도 6개월 이상 치료받았고, 5개월 전 위암으로 수술했습니다. Neck CT를 보면 오른쪽에 abscess를 만든 lymphadenopathy가 관찰됩니다. 주치의는 excision biopsy와 TB culture를 의뢰했습니다. 28 28

29 폐외결핵 치료기간, 스테로이드 사용 치료기간 스테로이드 권고 결핵성 흉막염 6개월 (IIA) 아니오 기관지 결핵
Kwangju Christian Hospital 폐외결핵 치료기간, 스테로이드 사용 치료기간 스테로이드 권고 결핵성 흉막염 6개월 (IIA) 아니오 기관지 결핵 아니오(IID)/예(IIIC)* 림프절 결핵 결핵성 수막염 9-12개월 (IIB) 예 (IA) 복부 결핵 속립성 결핵 제한적 골 및 관절 결핵 9-12개월 (IIA) 비뇨생식기 결핵 결핵성 심낭염 지금까지 말씀드린 폐외결핵환자의 치료기간과 스테로이스 사용권고를 table로 요약했습니다. ATS guideline과 거의 비슷하지만 치료기간에서 골 및 관절결핵이 ATS에선 9개월이라고 되어있지만 이번 지침에서는 수막염과 같이 9-12개월로 하였습니다. 또 스테로이드 사용은 기관지결핵은 ATS에서는 권고하지 않으나 국내 지침에서는 “일괄적으로 권고되지 않지만, 주기관지를 침범해 기관지 협착이 발생했을 때 심각한 폐기능장애가 예상되고 기관지 협착 발생 가능성이 높은 소견이 보일 경우 기관지 협착 예방을 위해 고려한다”고 기술하였습니다. 추후 전향적인 연구가 국내에서 필요한 부분이라고 생각합니다. *일괄적으로 권고되지 않지만(IID), 주기관지 침범해 기관지 협착 발생했을 때 심각한 폐기능장애가 예상되고 기관지협착 발생 가능성이 높은 소견이 보일 경우 기관지 협착 예방을 위해 고려할 수 있다(IIIC). 29

30 임신 및 모유 수유 시의 결핵 치료 결핵 진료지침 2011 Kwangju Christian Hospital
가임여성이 결핵으로 진단 되어 치료를 시작할 때에는 임신 여부를 확인하도록 하고 있습니다. 임산부가 결핵 치료를 시작할 때에는 초치료시 표준 치료 6개월 (2HREZ/4HRE) 또는 9개월 HRE 치료를 권고하고 있습니다. 그리고 일차 항결핵제로 치료하는 산모는 모유 수유를 중단할 필요는 없으며, 임산부와 수유부 모두 피리독신을 같이 복용하도록 해야 합니다. 결핵 진료지침 2011 Kwangju Christian Hospital 30

31 결핵의 자연 경과 노출 감염 발병(결핵) Infection 감염 LTBI treatment 재발 완치 사망 LTBI 잠복결핵
결핵의 자연경과는 노출(exposure) -> 감염 -> 발병의 3단계를 거칩니다. 화살표의 굵기에서 알수 있듯이 감염된 후 대부분은 잠복기를 거친후 (LTBI) 발병하며, 감염후 바로 발병하는 경우는 빈도가 훨씬 낮습니다. ‘(잠복)감염’이나 ‘발병(결핵)’ 모두 균이 체내에 존재함을 의미하므로 이를 합하여 ‘감염’이라고 합니다. 즉 우리가 일반적으로 의미하는 잠복결핵감염의 진단법은 ‘결핵감염’ 진단법을 의미합니다. 결핵감염을 진단한 후 임상적으로(증상 혹은 흉부사진 등) 활동성 결핵을 배제하면 잠복결핵감염이 진단되는 것 입니다. 뒤에 나오겠지만 잠복결핵감염자에서 발병하는 것을 막기 위한 치료를 ‘예방치료’ 혹은 ‘잠복결핵감염의 치료’라고 하는데 모든 잠복결핵감염자를 치료하고자 하지는 않습니다. 이 중에서 결핵 발병의 위험이 높은 ‘고위험군’만이 치료 대상이 됩니다. 재발 완치 사망 Kwangju Christian Hospital

32 결핵 감염의 진단: Tuberculin skin test
Mantoux 법 이 슬라이드는 TST 시행법과 판독법을 사진으로 보여주고 있습니다. 좌측은 Montoux 법으로 피내주사하는 사진입니다. 우측 위 사진은 ball-point method로 induration의 크기를 측정하는 그림입니다. 우측 하단 사진은 실제 TST 부위를 보여주고 있습니다. Erythema 의 크기가 아니라 경결의 크기를 측정하고 있습니다. 48-72 시간 후 Kwangju Christian Hospital

33 TST의 단점 위양성 BCG 접종 Nontuberculous mycobacteria (NTM) 감염 주관적인 판정
Hospital visit (two times) Booster 효과 면역억제자에서 민감도의 저하(위음성) TST 의 가장 큰 단점은 위양성률이 높다는 점 입니다.국내의 경우 대부분에서 BCG 접종을 하므로 BCG 접종에 의한 위양성이 제일 큰 문제입니다(TST 시 사용하는 PPD는 결핵균 이외에 타 mycobacteria에도 공통으로 존재하는 많은 항원성 물질들을 공유하기 때문입니다). BCG 접종의 경우에는 특히 1세 이후에 접종하거나 혹은 2회 이상 접종한 경우에는 BCG 접종에 의한 TST 위 양성률이 나이가 들어도 상당히 높습니다. 따라서 이번 2011 지침에서는 BCG 를 1세 이후에 접종하거나 혹은 2회 이상 접종한 경우에는 TST 시행 없이 바로 IGRA 검사로 결핵감염을 검사하도록 권고하고 있습니다. 따라서 진료시에도 가능하다면 이러한 상황을 파악하는 것이 중요하겠습니다. 또 한가지 중요한 단점은 위음성입니다. TST 가 필요한 군은 주로 면역저하자로 결핵발병의 고위험군인데 면역저하로 인하여 실제 감염되었음에도 불구하고 TST 음성으로 판정되는 경우가 많습니다. 그 외에 정확한 판독을 위하여는 판독자의 오랜 경험과 교육이 필요합니다. 초보자들에 의한 판독은 interobservor variation이 큽니다. 그 외에 검사시행과 판독을 위하여 2회 방문하여야 합니다(거주지가 먼 경우 불편함. 이로 인하여 판독하러 오지 않는 환자도 종종 있음) 그 외에 TST를 위하여 주사한 PPD 가 이후에 시행하는 검사에 영향을 미침(boosting effect). 종합하면, TST는 여러가지 단점이 많다는 점입니다. 그렇지만 (이 슬라이드에 언급하지 않았지만) 장점 또한 많습니다. 즉 오랜 시간동안 경험을 쌓아왔고, TST 양성자에서 결핵발병 위험이 높음이 잘 알려져 있고, 가격이 저렴한 것이 장점입니다. Kwangju Christian Hospital

34 새로운 (잠복)결핵감염 진단법 (Interferon-Gamma Release Assay: IGRA)
말초혈액을 채취하여 체외에서 검사 (boosting 효과 없음). 결핵균 특이 항원 (ESAT-6, CFP-10, TB7.7 ) 사용: 특이도 높음. 한 번의 채혈로 검사 완료. 검사자간의 차이 적음. QunatiFERON-TB Gold In Tube, T SPOT-TB 검사가 상업화 됨. TST에 비하여 고비용. 앞에서 언급한 TST의 여러 단점 때문에 최근 새로이 개발된 방법이 결핵감염 진단에 사용되고 있습니다. Interferon-gamma release assay이며 acronym으로 IGRA 혹은 한글 발음으로 ‘이그라’ 검사라고도 합니다. 이 검사는 결핵 항원을 피내로 주사하는 TST 와 달리 혈액을 채취하여 ex vivo로 항원을 추가하여 검사를 시행하는 방법입니다. 이 검사의 가장 큰 특징은 사용하는 항원이 결핵균에만 특이적으로 존재한다는 점 입니다(ESAT-6, CFP-10, B7.7). (물론 일부 비결핵항산균, 예로 M. kansasii, M. marinum 등에도 존재하지만 이 균들의 빈도는 아주 소수이며 우리가 주로 보는 MAC 이나 M. abscessus 에는 존재하지 않습니다). 물론 BCG 균주에도 존재하지 않으므로 BCG 접종에 의한 위양성을 피할수 있다는 점이 가장 큰 장점입니다. 현재 상업화된 검사 2가지가 시판되고 있습니다. QuantiFERON-TB Gold In Tube (QFT-GIT)와 T-SPOT.TB 검사인데 QFT-GIT 검사가 많이 사용되고 있습니다. 이 검사는 TST 와 달리 채혈한 후 검사실에서 검사가 진행되므로 환자가 2회 방문할 필요가 없고, 결과가 수치로 제시되므로 검사자간의 오차가 적고(물론 검사하는 사람의 실험방법에 따라 약간의 차이가 있을 수는 있음), 체내에 항원을 주사하지 않으므로 boosting 효과가 없습니다. 다만 새로이 개발된 검사로 TST에 비하여 비용이 비싸다는 장점이 있습니다. 그러나 이 검사를 이용하면 오히려 적절한 환자에게 예방치료를 시행할 수 있으므로 이 비용을 모두 고려한다면 오히려 더 비용-효과적인 면에서 우수하다는 보고가 있습니다(비용-효과 분석은 검사집단의 특성[BCG 접종력 등]에 따라 다르며 항상 일정한 것은 아닙니다). 참고: QFT-GIT는 ELISA 법으로 상청액의 인터페론감마의 농도를 측정하며 0.35 IU/L 이상이면 양성으로 판정합니다. T-SPOT.TB 검사는 ELISPOT 이라는 면역학적 방법으로 결핵항원에 반응하여 인터페론감마를 생성하는 세포의 수룰 나타냅니다. QFT-GIT 는 전혈(whole blood)를 이용하므로 검사가 편리합니다. ELISA 방법도 검사실에서 많이 사용하는 방법으로 검사자들에게 익숙합니다. 반면에 ELISPOT 법은 말초혈액에서 단핵구를 분리하여 숫자를 측정하여 일정한 숫자의 세포만 검사에 사용하므로 검사방법이 더 복잡합니다. 그렇지만 검사의 특성상 더 예민한 검사입니다. 따라서 일부 보고에서는, 특히 면역억제 환자에서 결핵감염 진단의 민감도가 QFT-GIT 보다 더 뛰어나다는 여러 보고들이 있습니다. 비용은 QFT-GIT 검사보다 더 비쌉니다. Kwangju Christian Hospital

35 TST & IGRA according to age (contact investigation)
Diagnosis 이 슬라이드는 접촉자조사시 나이에 따라 TST 혹은 IGRA를 선택하는 방법을 정리한 그림입니다. 결핵발병의 고위험군인 경우에는(5세 미만 제외) 나이에 상관없이 면역억제자에서 처럼 3가지 방법 중 어느 방법을 선택해도 됩니다. 고위험군이 아닌 경우에는 나이에 따라 다른데, 5세 미만에서는 TST 단독만 사용합니다. 5-18세에서는 TST 단독 사용을 선호하지만 필요한 경우 TST와 IGRA 병합하여 사용 가능합니다. 그러나 IGRA 단독사용은 권고하지 않습니다. 19세-34세에서는 정상면역인에서 처럼 3가지 방법 중 어느 방법도 선택 가능합니다. 35세 이상에서는 일반적으로 접촉자조사에서 활동성 결핵 여부는 확인하지만 잠복결핵감염 여부는 권고하지 않습니다. 따라서 routinely TST 나IGRA를 시행할 필요는 없습니다. 그러나 개별적으로 접촉의 강도가 높거나 의사가 필요하다고 판단하는 경우에는 에서와 같은 방법으로 시행할 수 있습니다. Kwangju Christian Hospital

36 Kwangju Christian Hospital
본 증례는 간이식을 시행한 환자에서 이식 5개월 후에 기존에 granuloma로 보이던 병변이 크기가 증가함을 보여주고 있다. 즉 이식후 면역억제제를 사용하면서 면역기능이 저하되어 그 동안 잠복해 있던 결핵이 활성화된 증례이다. 이처럼 장기이식과 같은 과정은 필연적으로 면역억제 상황을 유발하게 되므로 이런 환자의 경우는 이식 전에 잠복결핵감염 여부를 평가하여 양성이면 예방치료를 시행하는 것이 안전하다. 이 증례의 경우에는 결핵감여 검사 결과와 상관없이 ‘과거 결핵치료력 없이 저절로 호전된 결핵병변’의 소견을 갖고 있으므로 활동성 결핵이 배제된다면(과거 흉부사진들과 비교하여 차이 없음) 이식 전 부터 예방치료하는 것이 권고된다. 이처럼 결핵발병의 위험이 높은 군은 targeted ST 의 대상이 되어야 함을 의미한다. Kwangju Christian Hospital

37 High-risk groups Very high-risk group 에이즈(HIV (+)) 장기이식
TNF antagonist 사용자 High-risk group 당뇨 신부전(투석환자) 진폐환자 위장관수술환자 장기간 스테로이드 사용환자 .. 2011 결핵진료지침 내용을 자세히 보면 결핵발병의 고위험군을 초고위험군(very high-risk)과 고위험군(hgh-risk)d으로 구분함을 알 수 있다. 이렇게 한 이유는 지금까지 현실적으로 국내에서 성인에서 예방치료를 시행한 경우가 거의 없는 현실에서 외국의 지침을 그대로 모방하여 갑자기 많은 환자가 예방치료 대상자가 되어 발생하는 혼란을 막기 위함이다. 앞 슬라이드에서도 언급했듯이 이번 지침은 ‘점진적’ 강화라는 기조를 채택하였기에 이러한 구분을 둔 것이다. 따라서 결핵감염 검사 양성인 경우에 초고위험군은 반드시 예방치료를 시행하도록 권고하고 있지만 고위험군에 대해서는 예방치료를 ‘고려한다’ 라고 기술하고 있다. 즉 환자, 의료인의 논의에 따라 예방치료 여부를 판단에 맡긴다는 의미이다. 향후 국내에서 성인에서 잠복결핵감염의 경험이 축적되면 이후 지침에서는 이 그룹에 대해서도 명백하게 예방치료를 권고할지 말지의 내용으로 수정될 것으로 고려된다. Kwangju Christian Hospital

38 Treatment of LTBI INH 9 months or RIF 4 months or INH/RIF 3 months
** After exclusion of active TB 예방치료의 기본 약제는 INH 단독으로 9개월 치료하는 것이다. 그러나 국내 INH 내성률이 약 10%이고, 장기간 복용하는 경우 치료중단율이 높아 치료기간이 짧은 다른 치료법이 요구된다. 대체할 요법으로는 아직 근거가 많지는 않지만 미국이나 영국지침에서 제시하고 있는 Rifampicin 단독 4개월 및 isoniazid/rifampicin 병합 3개월 치료법을 들 수 있다. INH 내성 결핵환자로 부터 전염된 경우에는 RFP 4개월을 사용한다. 이미 앞에서 언급하였지만 예방치료시 가장 중요한 점은 활동성 결핵의 가능성을 배제한 후 치료를 시행하여야 한다는 점이다. Kwangju Christian Hospital

39 국내 접촉자조사 검사비 지원 사업 접촉원(index case): 도말 및배양 양성 폐결핵 밀접 접촉자
Treatment 국내 접촉자조사 검사비 지원 사업 접촉원(index case): 도말 및배양 양성 폐결핵 밀접 접촉자 지원 검사: CXR, TST, IGRA CXR 결과 결핵 또는 결핵미정으로 확인된 경우 -> 항산균 도말 및 배양 검사 각각 3회 검사비 지원 Kwangju Christian Hospital

40 폐결핵의 치료경과 : 월별 객담 도말, 배양 추구검사
일반적 2. 사균 3. 일시적 현상 4. 감수성재발 또는 획득내성 5. 치료전 내성 또는 부적절한 치료처방 개월때 위음성 7. 항결핵제 반응 없음 1.2.3 : 치료성공, 4,5,6,7: 치료실패 Kwangju Christian Hospital

41 치료실패 H, R을 포함하고 있는 항결핵제를 복용하는 경우 90-95%에서 치료 3개월 이내에 culture negative 로 바뀜 3개월 이후 배양 양성이면 치료 반응이 느린 원인에 대해 주의 깊게 관찰해야 함 WHO guideline (2003), 대한결핵 및 호흡기학회(2005) 치료 5개월 이후 도말 양성인 경우 치료 실패 ATS 4개월 이후 배양 양성이면 치료실패로 생각 Kwangju Christian Hospital

42 재치료의 원칙 과거 1개월 이상의 항결핵 치료를 받았던 환자가 다시 치료받는 경우 재치료라고 한다
내성균의 선택적 증식에 의한 치료실패와 투약기간이 짧아서 비롯된 감수성균에 의한 재발인지를 임상적으로 판단 감수성균에 의한 재발의 경우 동일한 약을 다시 사용 (3개월연장) 내성균의 선택적 증식에 의한 치료실패의 경우 과거에 사용하지 않았던 최소한 4가지 이상의 약제를 병용 투여한다 치료실패이거나 치료반응의 평가가 애매한 상황에서 새로운 약제를 1-2가지씩 추가하는 일은 절대 피해야 한다 치료시작과 동시에 반드시 약제 감수성 검사를 한다 가능하면 호흡기내과 또는 결핵 전문의에게 의뢰한다 Kwangju Christian Hospital

43 항 결핵 화학요법의 실패 원인 부적절한 치료 처방 불규칙 치료 조기 중단 부작용 치료 전 약제 내성
병발증 또는 합병증의 부적절한 치료 또는 관리 Kwangju Christian Hospital

44 약제내성결핵의 진단 고려대상-장기간의 불규칙한 결핵약제복용력 균음전후 최근 새롭게 군양전시 필수사항-약제감수성검사.
치료중 균의 음전후 균이 다시 양전되는 경우- 약제내성(다제내성) 신속내성검사- rpoB gene mutation Kwangju Christian Hospital

45 다제내성결핵의 치료 I 약제감수성결과에 따른 치료약제선택 우선적인 감수성 1차약제선택 Aminoglycoside선택
우선적인 감수성 1차약제선택 2 3 Aminoglycoside선택 5가지이상의 약제조합 Fluoroquinolone선택 다제약제내성결핵의 치료는 여러요인을 고료해야하는 등 복잡하며 감수성결핵의 치료비보다 100배의 비용이 필요하며 높은 재발율과 낮은 치료율 , 높은 치사율과 약제부작용 또한 높은 편이다. 다제약제내성결핵의 치료시 5-6개의 약제조합이 필요하며 최소한 3개의 새로운 약제의 투약이 필요합니다. 이러한 약제중 bactericidal약제가 최소한 2가지가 포함되어야합니다. fluoroquinolone 과 aminoglycoside을 포함한 5가지약제와 충분한기간의 투약기간으로 완치율을 높일것이다. The treatment of MDR TB is complex and costly, associated with high relapse rates, relatively low cure rates, increased toxicity, and high morbidity and mortality. The cost of treating MDR TB is about 100 times the cost of drug sensitive tuberculosis. Ideally, treatment should begin with six new drugs, but at the very least three new drugs, of which two must be bacteriocidal. Regimens that contain at least five drugs which include a fluoroquinolone and an aminoglycoside, continued for an adequate duration would have the highest degree of success. 4 나머지 감수성보이는 2차약제선택 5 5 Kwangju Christian Hospital

46 다제내성결핵의 치료 II 6 5가지이상의 약제조합– 단 한번의 기회 7 꼭 수술고려 8 면역치료 9 교육 10 5 결핵감시체계
Intensive Medical Treatment, Surgical Resection, Immunotherapy and Supportive Care를 적극적으로 치료하여야겠다. Intensive medical treatment, surgical resection, immunotherapy and supportive care are strongly suggested for the treatment 9 교육 10 5 결핵감시체계 Kwangju Christian Hospital

47 요약 (1) 초치료처방은 2HRZE/4HRE 혹은 9HRE로 처방한다.
단기치료의 핵심약제는 RMP이다. 초치료처방은 2HRZE/4HRE 혹은 9HRE로 처방한다. 공동이 있고 치료 2개월 후에도 계속 객담배양검사가 양성이면 치료연장을 고려한다. 치료효과의 판정에는 객담도말검사나 배양검사가 가장 중요하다. 치료실패의 가장 큰 원인은 조기중단과 불규칙한 치료이므로 환자가 끝까지 치료 받도록 감독을 철저히 한다. 매달 약제의 복용이나 부작용에 대한 임상적 평가를 시행한다. 47 Kwangju Christian Hospital

48 요약 (2) 만성 간질환이 있는 환자에게는 여러 추천 용법을 사용할 수 있다.
부작용이 나타나면 약제 중단 여부를 지침에 맞춰 결정한다. 만성 간질환이 있는 환자에게는 여러 추천 용법을 사용할 수 있다. 임산부 및 수유부에서도 안전하게 일차 항결핵제를 투여할 수 있다. 신장 질환 환자에서는 투여량을 줄이는 것보다는 투여간격을 늘리는 것이 바람직하다. 48 Kwangju Christian Hospital