School of Pharmacy, Sungkyunkwan University

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1 School of Pharmacy, Sungkyunkwan University
oseltamivir (Tamiflu) Kyung Tae School of Pharmacy, Sungkyunkwan University FRI. SEMINAR

2 Oseltamivir Oseltamivir 화학명
ethyl (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetamido-3-(pentan-3-yloxy)-cyclohex-1-ene-1-carboxylate 분류 항바이러스제 약리 Neuraminidase inhibitor 적응증 1세 이상 인플루엔자 A 또는 B 바이러스 감염증 치료 13세 이상 인플루엔자 A 또는 B 바이러스 감염 등 예방 상품명 Tamiflu 개발회사 Roche

3 ( 각 TYPE에 따라 옮겨 다닐 수 있는 숙주세포가 다름)
Influenza 정의 : 급성 호흡기 질환 일반 감기와는 원인균과 병의 경과가 다르기 때문에 감기와는 구별 Influenza ( 각 TYPE에 따라 옮겨 다닐 수 있는 숙주세포가 다름) TYPE A 사람에게 감염 가능 여러 종류의 TYPE이 존재하고 이 안에서도 조금씩 변이를 일으켜 사람들의 대응 체계에 혼란을 줌 EX) 조류독감(H5N1), 신종플루(H1N1) TYPE B 1가지 TYPE존재 TYPE C 사람에게 영향 없음 바이러스가 빠져나갈 때 보통 감염된 세포는 파괴 바이러스를 분류하는 방법 중 바이러스가 가지고 있는 H와 N에 따라서 분류할 수 있는데 인플루엔자 A의 경우 H가 16종, N이 9종으로 조합된 총 144TYPE이 존재

4 Influenza 인플루엔자 A형 및 B형 바이러스의 표면 효소인 neuraminidase를 억제하여 바이러스의 복제를 억제
inhibitor Oseltamivir 인플루엔자 A형 및 B형 바이러스의 표면 효소인 neuraminidase를 억제하여 바이러스의 복제를 억제 ( 타미플루 ) 구토 등의 위장관계 이상반응 감소를 위해 음식과 함께 복용 (리 렌자 ; 흡입제, 분무제 ) Zanamivir (기관지 수축 가능성이 있어 권장하지 않음) Adamantanes amantadine 바이러스의 M2 단백질(이온채널)의 기능을 방해하여 A형 바이러스의 핵산이 숙주세포에 침투하는 것을 억제 A형 바이러스에 유효 증상이 사라진 후 24~48시간까지 투여 rimantadin

5 Oseltamivir 1. 바이러스 부착 2. 바이러스 통과
4. 새로운 바이러스 숙주 세포에서 방출(이 과정에서 숙주세포는 사멸할 수 있다) 3. 숙주 세포 기구들을 이용하여 바이러스 핵산 복제

6 Oseltamivir 헤마글루티닌 (Hemagglutinin, HA) : 인플루엔자 바이러스의 표면에서 발견되는 항원성 당단백질 바이러스가 숙주 세포 내로 감염될 때 숙주 세포의 세포막에 결합하는 역할을 수행 수용체 역할, 15개 형태 존재(H1~H15) 뉴라미니다아제 (Neuraminidase, N) : 세포에 침입한 바이러스가 숙주 세포의 시스템을 빌려 유전자 혼합 등을 통해 바이러스 확산에 필요한 각종 단백질을 생산하고 감염된 세포를 빠져나감 9개의 형태(N1~N9)

7 Oseltamivir 숙주세포에 receptor라고 하는 것이 돌출되어 있는데 이것은 sialic acid를 포함하고 있다. 이는 타미플루와 유사한 구조 새로 생성된 바이러스는 탈출 시에 숙주세포 세포막의 receptor와 바이러스의 H가 우선 부착된 상태가 된다. 이 결합상태를 N이 깨트리게 된다. 방출된 바이러스는 지속적인 바이러스 복제 및 확산을 일으킨다.

8 Oseltamivir 4. 타미플루가 체내에 투입
4. 타미플루가 체내에 투입 5. 타미플루는 N을 막아서 N의 작용을 억제한다. 타미플루가 sialic acid의 구조와 유사하여 N의 작용대상인 receptor인척하여 N에 달라붙게 된다. 6. 숙주 세포의 세포막에 부착된 바이러스는 더 이상 빠져나오지 못하고 감염된 숙주세포에 붙어 있게 된다. 이로써 바이러스 복제 및 확산은 멈추게 된다.

9 Total Scheme 1. Gilead Sciences
Total Scheme 2. Roche Total Scheme 3. Gilead Sciences Total Scheme 4. MSN laboratory Total Scheme 5. Corey synthesis

10 Gilead Sciences사

11 Gilead Sciences (-)-Quinic acid

12 Gilead Sciences 1. Lactonization

13 Gilead Sciences 2. acetalization

14 3. Ester 합성 4. Mesylation

15 Gilead Sciences 5. Dehydration

16 Gilead Sciences 6. Transacetalization

17 Gilead Sciences 7. Epoxidation

18 Protecting group Silyl Ether Ether
Methyl ether On: MeI, Me2SO4, Me3O BF4 Off: BBr3, TMSI Benzyl ehter(Bn) Removal : Usually F- or H+ Common F- sources:TBAF

19 Gilead Sciences 8. Staudinger 반응 & Aziridine 합성

20 9. Acylation 10. Hydrogenation

21 Roche사

22 Roche

23 (-)-shikimic acid Scheme 3. DCC coupling

24 Scheme 4. MSN laboratory

25 Scheme 5. Corey Synthesis Allylic bromination