역학적 연구설계 (Epidemiologic Study Designs)

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1 역학적 연구설계 (Epidemiologic Study Designs)
고상백 연세대학교 원주의과대학 예방의학교실

2 역학적 연구설계의 분류 ---------------------------------- 기술역학 집단단위 연구(상관연구)
개인단위 연구 사례보고 사례군 보고 단면연구 분석역학 관찰 환자-대조군 연구 코호트연구 실험

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5 1 기술역학(Descriptive Studies)
o 사람, 장소, 시간에 따른 질병분포를 파악함으로써 질병의 원인에 대한 가설을 얻기 위하여 수행되는 연구. o 첫 번째 기본적 의문은 "질병 이환율이 높은 사람과 낮은 사람간에 어떤 차이가 있느냐?" 예) Goldberger의 펠라그라(pellagra) 연구 o 두 번째의 기본적 의문은 "질병 이환율이 높은 지역과 낮은 지역이 어디이냐?" 예)Snow의 콜레라에 대한 역학조사 o 세 번째 기본적 의문은 "질병 이환율이 높은 시기는 언제인가?" 혹은 "현재의 이환율은 과거의 이환율과 차이가 있는가?". 예) Panum의 홍역 유행에 대한 역학조사

6 사람(Person) - 성(Gender) 연령과 성은 모든 역학적 연구에서 기본적으로 조사함.

7 사람(Person) 그림 연령별 호즈킨병 발생률,

8 그림 출생 년도별 남자의 연령별 결핵 사망률.

9 장소(Place)

10 시간(Time) 그림 미국의 악성종양 종별 연령 표준화 사망률 (기준 연도:1970),

11 o 사람, 장소, 시간에 관한 정보는 비교적 쉽게 얻을 수 있기 때문에
기술역학은 수행하기가 비교적 용이하다. o 기술역학적 자료는 보건행정가가 보건의료자원의 배분에 관한 기획을 할 때 유용하게 사용된다. 또한 연구결과는 질병의 원인에 대한 단서를 제공한다.

12 가설 수립 방법 첫째, 차이법(method of difference): 둘째, 일치법(method of agreement):
예) 후천성면역결핍증은 마약을 정맥주사한 사람과, 수혈자와 혈우병 환자에게 발생률이 높았다. 셋째, 동시변화법(method of concomitant variation): 요인 보유율과 질병 발생률이 비례하여 변화하는 경우. 어떤 방법을 사용하든 가설 수립의 첫 단계는 질병의 기술역학적 특성을 파악하는 데서부터 출발.

13 1) 상관연구(Correlation Studies)
o 생태학적 연구(ecologic study)라고도 하며 인구집단을 분석단위로 하여 집단간의 질병빈도나 같은 집단의 시간경과에 따른 질병빈도 변화를 비교하는 연구.

14 그림 1. 각국의 일인당 육류소비량과 여성의 대장암 발생률과의 상관성

15 왜냐하면 이 연구결과는 평균적으로 육류소비량이 높은 집단은 대장암 발생률이 높다는 사실을 알려주나, 육류를
o 그러나 이러한 연구를 통하여 가설을 검증할 수는 없다. 왜냐하면 이 연구결과는 평균적으로 육류소비량이 높은 집단은 대장암 발생률이 높다는 사실을 알려주나, 육류를 많이 소비하는 사람의 대장암 발생률이 높다고 말해주는 것은 아니기 때문이다. o 생태학적 오류(ecologic fallacy)

16 2) 사례보고(Case Reports)와 사례군 보고(Case Series)
사례군보고: 특정 질병을 가진 환자들의 특성을 기술하는 연구. o 비교집단이 없다. o 새로운 질병이나 그 원인을 발견하는 첫 단서가 되는 경우가 많다. 예) 뉴모시스티스 카리니 폐렴(Pneumocystis carinii pneumonia) 원래 면역력이 저하된 노인 암환자에서만 발생하던 질병인데, 로스엔젤레스의 젊은 남자 동성애자에서 다섯 명의 뉴모시스티스 카리니 폐렴 환자가 발생. 이후의 역학적 연구결과 후천성면역결핍증으로 확인됨.

17 3) 단면연구(Cross-Sectional Studies)
질병 유병률을 조사하기 때문에 유병연구(prevalence study)라고도 함. o 수행하기가 비교적 쉬우며 경제적이다. 질병 집단발생 시의 역학조사는 대개 단면연구로부터 시작된다. o 단면연구에서는 위험요인 노출 여부와 질병 유무를 동시에 조사하기 때문에 위험요인의 질병에 대한 시간적 선행성(precedence) 여부를 구별하기 어렵다.

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19 2 분석역학(Analytic Epidemiology)
명확한 가설이 연구 시작 전에 존재하느냐 여부 o 기술역학도 막연하나마 질병과 관련성이 있을 가능성이 있는 변수들에 대한 개념을 가지고 시행하는 경우가 많다. 그러나 기술역학은 연구모형 자체가 인과관계를 설명하기에는 미약하다. o 분석역학은 관찰과 실험으로 나눌 수 있다. 관찰과 실험의 차이점: 연구자의 개입(intervention) 여부.

20 1) 관찰 역학(Observational Studies)
관찰에는 환자-대조군연구와 코호트연구가 있다. 둘 다 가설을 검증할 수 있지만, 둘 사이에는 서로 장단점이 다르다. (1) 환자-대조군연구(Case-Control Studies) 질병에 이환되어 있는 환자(case)와 이환되어 있지 않는 대조군(control)을 대상으로 그 질병의 원인으로 생각되는 어떤 요인의 노출율을 비교 분석하는 방법. 예) Wynder와 Graham(1950)은 630명의 폐암환자와 폐암이 없는 1,332명의 과거 흡연력을 조사한 결과 폐암환자의 흡연율이 높음을 발견.

21 (2) 코호트연구(Cohort Studies)
갖지 않은 집단을 계속 관찰하여 두 집단의 질병발생률 혹은 사망률을 비교하는 연구방법. 예) Doll과 Hill(1956)은 40,701명의 영국 의사들을 대상으로 흡연력을 조사한 뒤 4년 5개월간 추적 관찰한 바, 흡연군의 폐암사망률이 비흡연군보다 높음을 발견.

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24 환자-대조군연구 - 기본개념 분석역학 중에서 가장 초기단계에, 또 가장 널리 사용됨.
연구하고자 하는 질병이 있는 집단(환자군)과 없는 집단(대조군)을 선정하여 질병의 발생과 관련되어 있으리라 생각하는 잠정적 위험요인에 대한 두 집단의 과거 노출율을 비교하는 방법.

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29 환자군의 정의 (Definition of Cases)
- 자격기준(Eligibility Criteria) 자격기준을 수립하는 이유: 연구대상을 위험요인에 노출될 가능성이 있는 집단에 한정하여 선정하기 위한 것. 예) 최근의 피임약 복용과 심근경색증과의 관계 연구 시 제외 대상자: 폐경기 이후 부인 불임수술을 한 부인 피임약을 복용할 수 없는 당뇨병 등 만성질환을 가진 부인

30 환자군의 정의 (Definition of Cases)
- 질병의 정의(Definition of Disease) 환자-대조군연구에서는 질병 유무에 대한 정확한 진단이 무엇보다 중요하다. 즉, 선정된 환자군이 한 가지 질병으로만 구성되어야지 이질적인 상태가 혼재되어서는 안된다. 환자군을 모두 동일한 질병으로 구성하려면 진단기준이 명확하여야 한다. 그러나 질병 유무에 대한 신뢰성 있는 진단을 내리기 어려운 경우가 있다.

31 환자군의 출처 (Sources of Cases)
병원중심 환자-대조군연구: 가장 흔히 사용 지역사회중심 환자-대조군연구: 병원중심 환자-대조군연구보다 수행하기 어려운 반면, 질병 이환율을 구할 수 있다.

32 환자군의 출처 (Sources of Cases)
유병환자(prevalent case) 발생환자(incident case): 장점: ① 질병 진단기준이 과거와 현재가 다를 수 있는 가능성 배제 ② 과거의 위험요인 노출 여부에 대한 기억이 조금 더 정확. ③ 위험요인과 질병과의 시간적 선후관계가 비교적 명확 ④ 환자군에 여러 상태(질병의 경중, 이 환기간, 치료여부)의 환자가 혼합되지 않는다. ⑤ 한 요인이 질병의 발생과 예후에 서로 다른 방향으로 작용하더라도 관계가 없다. 단점: 특히 드문 질병일 경우는 연구에 장기간이 소요되며 충분한 환자수를 확보하기 어렵다.

33 대조군의 정의 (Definition of Controls)
- 자격기준(Eligibility Criteria) 위험요인에 노출될 가능성이 있는 집단에 한정하여야 함. 특히 병원중심 환자-대조군연구는 연구하려는 위험요인과 관련된 질환을 가진 사람도 제외하여야 함. 예) 아스피린 복용과 심근경색증과의 관계에 대한 연구에서, 만성관절염이나 소화성 궤양 환자는 아스피린을 복용하였을 가능성이 높으므로 대조군으로서의 자격이 없다. - 대조군의 정의(Definition of Controls) 비교성(comparability)이 높아야 한다. 그러나 일반적으로 환자군과 대조군이 완벽한 비교성을 갖추기는 어렵다. 이러한 문제점은 분석 시에 부분적으로 보완할 수 있다.

34 대조군의 정의 - 대조군의 출처(Sources of Controls) hospital control : 가장 흔히 사용 장점:
첫째, 대상자를 쉽게 파악할 수 있으며 충분한 표본수를 쉽게 모집할 수 있다. 둘째, 병이 없는 정상인에 비해 과거에 대한 기억이 더 분명하다. 셋째, 특정한 병원을 방문한 사람과 방문하지 않은 사람은 여러 가지 특성이 다를 수 있는데 이러한 점에서 환자군과의 비교성을 높일 수 있다. 넷째, 병원 입원환자는 건강인에 비하여 협조도가 높다. 단점: 이들이 건강인이 아니기 때문에 연구하려는 위험요인 에 대한 노출율이 건강인과 차이가 날 수 있다.

35 community control: 대조군의 출처(Sources of Controls)
병원중심 대조군에 비해 선정하는 데 좀 더 많은 노력이 필요하나 환자군과의 비교성은 더 높다. 환자군의 친구, 친척, 이웃 등을 대조군으로 선정하면 건강인이면서도 조사에 대한 협조도를 높일 수 있으며, 이 외에 사회경제적 상태, 생활환경 등 여러 가지 면에서 환자군과의 비교성을 높일 수 있다.

36 환자군과 대조군 선정방법 대조군 추출방법 독립표본:
일반적으로 환자군은 선정할 수 있는 모집단의 규모가 제한되어 있기 때문에 전수를 조사하지만, 대조군은 모집단의 규모가 충분하기 때문에 확률표본을 추출하는 경우가 많다. 대조군 추출방법 독립표본: 대응추출(matching): 환자군과 대조군의 비교성을 높이기 위하여 환자군의 특성을 고려하여 대조군을 선정하는 방법. -짝추출(pair matching) -도수대응추출(frequency matching)

37 짝추출 표 11-2. 짝추출 방법 짝 번호 환자군 대조군 1 여자, 39세 여자, 39세 2 여자, 51세 여자, 51세
짝 번호 환자군 대조군 여자, 39세 여자, 39세 여자, 51세 여자, 51세 남자, 43세 남자, 43세 n

38 도수내응추출 표11-3. 도수대응추출 방법 환자군의 성, 연령별 분포 대조군의 성, 연령별 분포 연령 남 여 연령 남 여
환자군의 성, 연령별 분포 대조군의 성, 연령별 분포 연령 남 여 연령 남 여

39 비차비(Odds Ratio, OR) 1) 독립표본(Independent Sample)에서의 비차비
Odds = P / (1-P), P = 확률 노출집단의 질병-비차 a/b ad 질병-비차비 = = = ---- 비노출집단의 질병-비차 c/d bc 환자집단의 노출-비차 a/c ad 노출-비차비 = = = ----- 비환자집단의 노출-비차 b/d bc

40 o 그 외 코호트연구나 단면적 연구에서도 로지스틱회귀분석
사용된다. o 그 외 코호트연구나 단면적 연구에서도 로지스틱회귀분석 (multiple logistic regression analysis)을 하고자 할 때 사용한다.

41 OR = ---- = --------------- = 1.6 bc 304 x 133
표 5-3. 여성의 피임약 복용과 심근경색증에 관한 환자-대조군 연구결과 심근경색증 있다 없다 계 피임약복용 < 1 년 1-4 년 5-9 년 10+ 년 복용한 적 없음 , ,949 계 , ,276 ad x 2,816 OR = = = 1.6 bc x 133

42 표 5-3에서 10년이상 복용한 여성의 비차비는? ad x 2,816 OR = = = 3.8 bc x 133

43 연구결과 해석 시 고려 사항 흔히 발생하는 편의 1) 선택편의 2) 정보편의 벅슨편의(Berkson's bias)
선택생존으로 인한 편의(bias due to selective survival) 오분류편의 2) 정보편의 노출에 대한 정보를 이미 질병이 발생한 사람을 대상으로 기억에 의존하여 수집하기 때문 흔히 발생하는 정보편의: 기억회상편의

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45 연구결과 해석 시 고려 사항 특정 가설 검증 여부에 따른 해석
대부분의 환자-대조군연구는 특정한 가설(즉, 어떤 요인이 어떤 질병을 발생시키는가?)을 검증하기 위하여 시행된다. 그러나 환자-대조군연구 중에는 특정한 가설이 없이 막연히 많은 요인들을 조사하여 이 요인들과 질병과의 관련성을 검증하는 경우도 있다. 이때에는 이 연구가 비록 분석역학적 연구인 환자-대조군연구의 설계를 따랐다 하더라도 결과 해석시의 비중은 기술역학적 연구의 결과만큼 두어야 한다.

46 환자-대조군연구의 장·단점 장점: 단점: 1) 시간과 비용을 절약할 수 있다. 2) 비교적 드문 질병을 연구하기에 적합하다.
3) 한 질병에 관계되는 여러 위험요인을 동시에 조사할 수 있다. 단점: 병원근거 환자-대조군연구에서는 질병 발생률을 구할 수 없다. 요인에 대한 노출율이 낮은 경우에는 수행하기 곤란하다. 요인과 질병과의 시간적 선후관계가 불분명하며, 연구과정에 편의가 개재될 가능성이 높다.

47 코호트연구

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49 1) Hammond와 Horn(1958)의 흡연과 폐암 연구
1952년에 22,000명의 지원자를 모집 각 지원자마다 자신과 가까운 50-60세 백인 남자 10명씩을 선정하게 하여 이들의 흡연력을 조사 하고 폐암 발생 여부를 매년 추적조사함. 총 44개월간 190,000명을 추적조사한 결과, 이중 92.7%가 연구 종료 시까지 생존하였으며, 6.2%가 사망하였고, 1.1%는 추적에 실패 이 연구의 결과는 흡연량이 많을수록 폐암 사망률이 높았다.

50 2) 프래밍험연구 1948년 프래밍험 군(Framingham county)의 30-60세 주민 6,507명 중 연구에 참여하겠다고 동의한 4,469명과 기타 지원자 740명을 합한 총 5,209명에게 신체검사를 실시. 이중 이미 심근경색증을 앓고 있었던 82명을 제외하고 5,127명을 추적 관찰. 매 2년마다 신체검사를 실시하며, 이 외에도 사망신고자료와 병·의원의 의무기록을 조사하여 허혈성 심질환 발생 여부를 확인.

51 노출집단 선정 노출집단으로 선정하기에 편리한 대상자: 첫째, 연구하고자 하는 요인에 흔히 노출되거나 경험을 갖고 있는 집단.
예) 특수 직업군이나 작업환경에 노출된 집단. 둘째, 노출정도나 질병 발생을 쉽게 확인할 수 있는 체계를 갖춘 집단. 예) 의료보험이나 생명보험 가입자 및 의사(醫師) 집단 셋째, 장기간의 추적조사가 가능한 집단. 넷째, 질병 발생률이 높은 집단.

52 추적관찰(Follow-up) 추적을 어렵게 하는 상황: 코호트연구 수행 시의 가장 어려운 점.
주기적 가정방문이나 신체검사, 전화, 질문서 우송, 또는 위의 방법들을 혼합하여 추적. 추적을 어렵게 하는 상황: non-respondent 관찰중단자(loss-to-follow up) 연구시작 시에는 연구대상자가 연구하려는 질병에 이환되어 있지 않아야 한다. → 연구 시작 시에 단면연구 실시

53 (Cumulative Incidence Ratio, Risk Ratio, Relative Risk)
누적발생률비, 위험비, 비교위험도 (Cumulative Incidence Ratio, Risk Ratio, Relative Risk) o 위험요인에 노출된 집단의 누적발생률이 노출되지 않은 집단의 누적발생률보다 몇 배인가? 즉, 위험요인에 노출되지 않은 사람에 대한 노출된 사람의 상대적 발병 가능성을 말하며, 이를 통하여 위험요인과 질병과의 관련성 정도를 알 수 있다. 예) 누적발생률비가 4라면 위험요인에 노출된 집단이 노출되지 않은 집단에 비해 질병발생 위험이 4배 높다는 뜻. CI CIR = 누적발생률비 CIR = CI1 = 노출된 집단의 누적발생률 CIΦ CIΦ = 노출되지 않은 집단의 누적발생률

54 그림 5-1. 환자-대조군연구 혹은 코호트연구의 결과를 나타낸 2x2 표
CI a/(a + b) CIR = = CIΦ c/(c + d)

55 표 5-1. 16-49세 여성의 피임약 복용과 세균뇨증에 관한 연구결과
세균뇨증 있다 없다 계 피임약복용 예 아니오 , ,908 계 , ,390 CI /482 CIR = = = 1.4 CIΦ /1,908

56 1.0보다 클 때: 1.0보다 작을 때: o 누적발생률비는 관찰기간의 영향을 받는다. o누적발생률비가 1.0일 때:
예) 노출된 집단과 노출되지 않은 집단을 60년 동안 관찰하여 모든 원인에 의한 사망률(all-cause mortality)의 비(比)를 계산하면 1.0에 근접할 것이다. 따라서 누적발생률비를 제시할 때는 반드시 관찰기간을 명시하여야 한다.

57 평균발생률비, 율비(Incidence Density Ratio, Rate Ratio)
ID IDR = 평균발생률비 IDR = ID1 = 노출된 집단의 평균발생률 IDΦ IDΦ = 노출되지 않은 집단의 평균발생률 o 관찰기간이 짧을 때는 누적발생률과 평균발생률이 서로 비슷한 값을 취하므로 누적발생률비와 평균발생률비는 거의 같아진다.

58 그림 5-2. 유동코호트를 대상으로 한 코호트연구의 결과
ID a / PY1 IDR = = IDΦ c / PYΦ

59 표 5-2. 여성간호사의 폐경기 후 호르몬 사용과 관상동맥성
심질환 발생에 관한 코호트 연구 결과 관상동맥성 심질환 있다 없다 관찰 인년 폐경기 후 호르몬 사용 예 ,308.7 아니오 ,477.5 계 ,786.2 ID a / PY /54,308.7 IDR = = = = 0.5 IDΦ c / PYΦ /51,477.5

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62 영향력 측정 즉, 원인요소에 의하여 추가로 발생한 질병의 규모 또는
o 원인요소(possible causal factor)의 중요성을 측정하는 것. 즉, 원인요소에 의하여 추가로 발생한 질병의 규모 또는 원인요소를 제거하였을 때 얻을 수 있는 이득(benefit)을 측정하는 것. ※ 만약 어떤 위험요인이 필요조건이라면, 이 요인만 제거하면 해당 질병이 100% 예방될 것이다. 그러나 대부분의 위험요인은 필요조건이 아니다. 따라서 위험요인을 제거하더라도 해당 질병이 100% 예방되는 것은 아니다.

63 기여분율(Attributable Proportion)
o 기여분율에는 노출군의 기여분율(attributable proportion(exposed))과 전체 인구의 기여분율(attributable proportion(population))이 있다. o 노출군의 기여분율은 요인에 노출된 집단에서 발생한 환자 중에서 요인에 의해서 발생한 환자가 차지하는 분율. I1 - IΦ IΦ RR - 1 APE = = = = I I RR RR o 여기서 APE는 노출군의 기여분율, I1은 노출군의 발생률(누적발생률 혹은 평균발생률), IΦ은 비노출군의 발생률, RR은 율비 혹은 위험비이다.

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65 장·단점 장점: 첫째, 인과관계에 있어서 관찰연구 중 가장 결정적인 정보를 제공한다.
둘째, 요인과 질병과의 시간적 선후관계가 분명하다. 셋째, 발생률을 측정할 수 있다. 넷째, 선택생존으로 인한 편의를 제거할 수 있다. 다섯째, 요인 노출율이 낮을 때도 적합하다. 여섯째, 요인과 관련된 여러 효과(effect)를 추정할 수 있다. 일곱째, 요인에 대한 노출 정도 측정시의 편의를 줄일 수 있다. 여덟째, 후향성 코호트연구인 경우 비교적 시간과 비용을 줄일 수 있다.

66 장·단점 단점: 첫째, 많은 대상자를 필요로 한다. 둘째, 관찰기간이 길다. 셋째, 비용이 많이 든다. 넷째, 추적이 힘들다.
다섯째, 드문 질병은 연구하기 곤란하다. 여섯째, 장기간을 추적하여야 하기 때문에 대상자의 참여율이 낮다. 일곱째, 후향성 코호트연구인 경우 연구자가 측정의 질을 통제할 수 없다.

67 코호트내 환자-대조군연구(Nested Case-Control Study)
전향성 코호트연구나 후향성 코호트연구 에서 파생되는 연구. 측정하는 데 비용이 많이 들고 연구의 마지막 단계에서도 측정이 가능한 위험요인을 연구하는 데 적합한 방법.

68 과정 : 그림 . 코호트내 환자-대조군연구 모형 ① 기초조사시 검체가 확보된 코호트의 확인
② 추구관찰 기간 동안 발생한 환자 확인(환자군) ③ 나머지 중 일부를 표본추출 ④ 과거에 확보된 검체로부터 위험요인 측정

69 코호트내 환자-대조군연구(Nested Case-Control Study)
장점: 첫째, 경제적이다. 측정하는 데 비용이 많이 드는 요인은 전 코호트를 조사하는 것 보다 선정된 환자군과 대조군만 조사함으로써 비용이 적게 든다. 둘째, 코호트연구의 많은 장점을 지닌다. 환자-대조군 연구이면서도 위험요인을 결과변수보다 먼저 조사하는 설계이므로 이와 관련된 코호트연구의 많은 장점을 지닌다. 그러나 기초조사(baseline study) 시의 검체가 보존되어 있어야 가능.

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72 Age-adjusted death rates from malignant neoplasm of lung(exclusive of adenocarcinoma) by amount of cigarette smoking at beginning of prospective study in 1952 Source : Hammond and Horn (25). Reprinted from The Journal of the American Medical Association, 166: , Copyright 1958, American Medical Association.

73 (3) 실험(Experiments) o 처치군과 비교군을 추적 관찰하여 처치(intervention)의 효과를 비교하는
역학적 연구 o 연구대상자를 장기간 추적 관찰한다는 점에서 코호트연구와 비슷하나 관찰과는 달리 연구자의 처치가 개재된다는 점이 다르다. 예) Coronary Primary Prevention Trial(CPPT)에서는 혈중 콜레스테롤치가 높은 남자 3,806명을 두 집단으로 나누어 한쪽 집단에는 혈중 콜레스테롤치를 낮추는 약인 콜레스티라민을 투여하고, 다른 집단에는 위약(placebo)을 투여하여 7-10년간 추구 관찰한 결과, 콜레스티라민 투여군의 심혈관질환 사망률이 유의하게 낮았다. o 실험은 인과관계를 설정하는 데 가장 결정적인 정보를 제공한다.

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75 현 재 미 래 표 본 모집단 참약 위약 그림. 확률맹검시험 환 자 비환자 확률할당
환 자 비환자 과 정 : ① 모집단으로부터 표본추출  ② 기초조사  ③ 확률할당  ④ 개입(가능한 한 집단은 위약 사용)  ⑤ 추구관찰  ⑥ 결과측정(가능한 맹검법 적용) 그림. 확률맹검시험

76 Hypercholesterolemia male, 3,806
Cholestyromine Placebo Follow-up (7-10 years) Low CVD mortality High CVD mortality