Lecture 5 Platelet Production , Structure and Function Keohane EM et al. Rodak Hematology 5th Ed, 2016 Elaine M. Keohane, PhD, MLS(ASCP),SH keohanem@shrp.rutgers.edu.

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1 Lecture 5 Platelet Production , Structure and Function Keohane EM et al. Rodak Hematology 5th Ed, 2016 Elaine M. Keohane, PhD, MLS(ASCP),SH Rutgers-The State University of New Jersey School of Health Related Professions and Kyung Jin Cho, PhD Korea University, College of Health Sciences Apr 5, 2019

2 Platelet Production Chapter author: George A. Fritsma

3 정의 거핵구(megakaryocytes): 혈소판을 생성하는 커다란 세포
거핵구생성(megakaryopoiesis): 거핵구를 생성하는 과정 혈소판생성(thrombopoiesis): 혈소판을 생성하는 과정 혈소판(platelets)은 thrombocytes라고도 불림 √ 내분열(endomitosis): 세포(질)분열 없이 핵 내에서 염색체 복제만 일어 남 배수성(ploidy): 핵 내 염색체수를 반수체(n)의 배수로 표시 N: diploidy (이배수성) > 2N: polyploidy (이배수 보다 더 많은 염색체수)

4 Keohane EM, et al., Rodak Hematology, 5th Ed, 2015
Fig 12-1, p.150 Keohane EM, et al., Rodak Hematology, 5th Ed, 2015 (CMP) (CLP)

5 Megakaryocyte Progenitors(거핵구선조세포)
분화중 또는 성숙한 거핵구는 내피세포를 경계로 정맥굴 반대편(abluminal) 표면가까이 위치 The nerve, artery and vein run longitudinally through the center of the marrow. Venous sinuses extend laterally from the central vein throughout the hematopoietic tissue. Fig.13-1 Elaine EM., Et al., Rodak Hemaology 5th Ed., 2015, p168

6 BFU-Meg 와 CFU-Meg는 유사분열 가능 (증식계속 의미)
Megakaryocyte Progenitors(거핵구선조세포) BFU-Meg 와 CFU-Meg는 유사분열 가능 (증식계속 의미) LD-CFU-Meg can undergo endomitosis BFU-Meg, CFU-Meg, LD-CFU-Meg형태: 림프구와 유사 (광학현미경 감별 불가) Fig 13-2, Keohane EM, et al., Rodak Hematology, 5th Ed, 2015, p.169 2N (RUNX1) RunX1 mediates the switch from mitosis to endomitosis (by suppressing assembly of actin cytoskeleton)

7 Megakaryopoiesis와 Thrombopoiesis
√ TPO와 IL-3는 협력하여 조혈줄기세포의 조기분화에서 시너지효과 IL-6와 IL-11는 거핵구성숙과 혈소판생성을 촉진 √ Endomitosis(내분열): 세포질분열(cytokinesis)없이 염색체 복제 (유사분열에서의 말기 즉, 세포질분열 생략*) *RunX1은 Actin/myosin 세포골격의 조립을 억제 함 으로써 내분열로 전환 유도 Polyploidy: NF-E2 영향 받아 DNA 복제 계속하여 N  4N  8N  16N  32N (~ 128N 까지도). 내분열은 MK II 말기에 완성 됨 NF-E2 (TF): DNA replication (2N-4N-8N-16N…)

8 Megakaryopoiesis and Thrombopoiesis – cont’d
거핵모구 전거핵구 거핵구 Fig 13-3, Keohane EM, et al., Rodak Hematology, 5th Ed, 2015, p.170

9 Table 13-1 Keohane EM, et al., Rodak Hematology, 5th Ed, 2015, p.169

10 MK I - Megakaryoblast 크기: m 핵: 둥글고; 핵소체 2-6개; 균등 구조의 염색질; N:C ratio 높음; 이배수성 (2N) √ 세포질: 진한 푸른색, Cytoplasmic blebs (blunt projections) 위치: 골수 √ DMS: a series of membrane-lined channels that invade from the plasma membrane and grow inward to subdivide the entire cytoplasm: delineate the individual platelets Fig 13-4, Keohane EM, et al., Rodak Hematology, th Ed, 2015, p.170 MK I, MK II, MK III은 모두  granules  granules (dense bodies) Demarcation system – DMS (원천은 혈소판막)가 나타남

11 MK II - Promegakaryocyte
핵: 농축된 염색질; N:C ratio 낮음(세포질 증대); 핵 분엽성이 뚜렷해 짐 (4N) 내분열은 8N→16N→32N으로 종료) 세포질: 풍부하고, 과립성 위치: 골수 Fig 13-5, Keohane EM, et al., Rodak Hematology, th Ed, 2015, p.170

12 MK III - Megakaryocyte 크기: m √ 골수 내 가장 큰 조혈세포 핵: 다엽성, 불규칙 핵소체 +/ 매우 농출된 염색질 N:C ratio 낮음 다배수성 세포질: pink, granular, 혈소판양상 의 세포질(DMS와 α-과립의 확산) 위치: bone marrow Fig 13-6, Keohane EM, et al., Rodak Hematology, 5th Ed, 2015, p.170

13 거핵구의 동정 거핵구선조세포의 형태: 림프구와 유사 함
거핵구의 동정 거핵구선조세포의 형태: 림프구와 유사 함 MK I (megakaryoblast)은 형태학적으로 다른계통 blast와의 현미경감별 어려움 BFU-Meg, CFU-Meg, LD-CFU-Meg: CD34, HLA-DR, CD41 MK I, MK II, MK II의 감별표지자: Mpl (TPO receptor) CD41/CD61 (GPIIb/IIIa) CD42 (GPIb) PF4 Table Keohane EM, et al., Rodak Hematology, 5th Ed, 2015, p.170

14 Thrombopoiesis (혈소판 생성)
√ 단일의 거핵구는 2,000-4,000 혈소판을 생성 함 (건강성인: 1억개 거핵구 보유하며, 하루 천 억개 혈소판 생성) 거핵구 세포질은 pseudopod(위족)을 만들어 가지처럼 길게 뻗어 Protoplatelet 돌기를 형성 Protoplatelet 돌기 끝에서 혈소판을 흘림 (platelet shedding) DMS가 process와 혈소판을 위한 막 시스템을 제공 함

15 Platelet을 흘리는 거핵구 Thrombopoiesis (혈소판 생성) - 계속
Fig 13-7, Rodak혈액학, 5th Ed, 2019, p179

16 Proplatelet 돌기를 정맥굴 공간으로 내민 후, 혈소판을 방출 함
Thrombopoiesis (혈소판 생성) - 계속 거핵구는 골수에서 정맥굴 가까이에 위치 Proplatelet 돌기를 정맥굴 공간으로 내민 후, 혈소판을 방출 함 Fig 7-4, Rodak혈액학, 5th Ed, 2019, p81 혈관벽 안쪽과 골수정맥굴을 따라 내피세포들이 일렬로 정렬 (linining) 함 Fig 13-8, Rodak혈액학, 5th Ed, 2019, p176

17 거핵구생성과 혈소판생성의 요약 √ 거핵구계 세포들은 성숙할 수록 점차 커짐
√ 거핵구: 골수내 가장 커다란 조혈세포: 30-50m √ 다배수성: 핵 내분열은 MK II 단계에서 종료 N N N N N up to 128 세포질은 DMS에 의해 작은 영역들로 분할 됨 DMS membrane system이 혈소판 막이 됨 거핵구는 가지를 뻗치듯 proplatelet 돌기를 형성 혈소판은 protoplatelet 돌기 끝에서 형성되어 골수의 정맥굴에 흘린다

18 거핵구생성의 조절 Thrombopoietin (TPO) Interleukins
TPO는 stem cell을 자극하여 거핵구 전구세포로 분화시킴 √ TPO는거핵구계 모든 단계의 세포의 성숙을 촉진할 뿐 아니라, 혈소판의 생성과 방출도 유도함 √ TPO는 EPO와 23% homology를 가짐 TPO의 주 생성 장소: 간 (신장과 평활근에서도 생성) 거핵구의 Mpl: TPO의 수용체 Interleukins IL-3, IL-6, IL-11은 TPO의 작용을 강화

19 Platelet Structure

20 √ 혈소판: 핵 없고, 세포질에 과립있는 매우 복잡한 구조
Platelets √ 혈소판: 핵 없고, 세포질에 과립있는 매우 복잡한 구조 혈소판 크기: 평균 2.5 m (혈소판크기는 매우 다양 함) √ 평균혈소판용적(MPV): 8-10 fL 혈소판 역동학 √ 체내 혈소판의 2/3는 순환혈액 내 :150–450 x 109/L √ 1/3은 비장내 갇혀있지만, 필요 시 즉시 활용가능 함 스트레스 혈소판(reticulated platelet) 그물적혈구 경우 처럼 혈소판감소증에 대한 보상차원에서 출현; 일반적으로 커다란 혈소판으로 직경은 6μm (12-14 fL) 초과; 간혹 혈전유발 및 심혈관계질환 유발 가능성이 논의 됨

21 Stress Platelets Fig 13-8 Keohane EM. Hematology-Clinical Principles and Applications, Elsevier, 2015 p173

22 휴지상태 혈소판 vs. 활성화 혈소판 √ 우발적 응고방지위해 혈소판은 biconvex형태의 비활성(resting 상태 유지
√ 활성화된 혈소판은 pseudopod를 만드는 flat형태를 보임

23 Phosphatidylcholine 과 Sphinogomyelin 더 많이 분포 (중성 인지질)
휴지상태 혈소판의 막 인지질 원형질막: 이중지질막은 혈소판활성화 위한 많은 수용체 함유 Phospholipids – 비대칭적 분포(Asymmetric distribution) Phosphatidylcholine 과 Sphinogomyelin 더 많이 분포 (중성 인지질) Outer Plasma Layer Inner Cytosol Layer √ Phosphatidylethanolamine (PE), phosphatidylserine (PS) 더 많이분포 (극성 인지질)

24 활성혈소판의 막 인지질 √ 혈소판활성 시, 극성 인지질(PS)은 세포막 밖으로 튀어 나와 혈소판 표면의 음전하 화
혈소판 막은 활성화응고인자들의 복합체를 조립하는 장소제공 역할 Phosphatidylcholine 과 Sphinogomyelin 같은 중성 인지질이 더 많이 분포 Outer Plasma Layer 혈소판 활성화하자 마자 √ PS: flip out 응고인자복합체 조립 Inner Cytosol Layer √ Phosphatidylethanolamine (PE), phosphatidylserine (PS) 같은 극성 인지질이 더 많이 분포

25 혈소판의 초미세구조 SCCS (Surface connected canalicular system, 표면연결소관계)
DTS(Dense tubular system, 치밀관계, condensed RER) Microfilament (미세섬유:actin) Microtubule (미세소관: 튜뷸린이합체) Glycocalyx (당피질) α- 과립 β- 과립

26 √ GP IIb/IIIa* (Integrin IIb3)
혈소판 막 수용체 혈소판 막에 50 종류 이상의 수용체 존재 당단백 수용체: 수용체 리간드 √ GP Ib/IX/V* √ VWF**, thrombin √ GP IIb/IIIa* (Integrin IIb3) √ Fibrinogen, VWF GP Ia/IIa Collagen GP VI * : 가장 중요한 수용체들 ** : von Willebrand Factor

27 Glycocalyx (당 피질) 원형질막 지질에 결합된 탄화수소로 구성된 단백질로 물리화학적 상해나 효소에 의한 소화로 부터 세포막 보호 혈장으로부터 뮤코다당질(GAG), 당지질, albumin, fibrinogen, 기타 혈장단백을 흡수 함 Thick: m

28 √ 표면-연결소관 계(SCCS) 원형질막 외부표면과 세포내부를 연결하면서 세포질내 광범위하게 분포하는 소관계
이 표면-연결 소관계를 통해: 혈소판은 α-granule 내용물을 세포외부에 분비하고, 혈장 내 여러 분자물질을 세포내로 운반(endocytosis)

29 치밀관 계 (DTS) √ Ca++을 포획하고, 혈소판활성화를 위한 일련의 효소 (PLC, PLA2, COX, Tx synthase,)를 저장함. 따라서 DTS는 혈소판활성 을 위한 “통제센터”역할 (DTS: 응축된 내형질세망 잔존물) 나란히 존재하는 SCCS와 달리 외부표면과 접촉하지 않음 DTS

30 √ 미세섬유 (~ 6nm) Cytoskeleton(세포골격) √ 미세소관 (~23 nm) 중간섬유 (~10 nm)
혈소판 바깥부분을 둘러싸 혈소판의 형태를 유지 함 혈소판 활성화시 수축일어나  granules 내용물 분비 유도 √ 미세섬유 (~ 6nm) Actin 은 내막 가까이 위치하여 막단백을 지지하고 고정 시킴 세포질 전역에 분포하며, 혈소판활성 시 수축에 관여 중간섬유 (~10 nm) 미세소관과 미세섬유와 결합 ex) Keratin, Vimentin, GFAP, Neurofilament

31  과립(치밀과립) √ 저장물질 기능 ADP 혈소판 활성시 분비; 혈소판수용체(P2Y1, P2Y12)에 결합: 혈소판응집유도
ATP 혈소판 활성시 분비 Calcium 혈소판 응집에 필요 성분 Serotonin 혈관수축 작용

32  과립 저장물질 기능 Fibrinogen vWF* Fibronectin Thrombospondin* Vitronectin √ 접착단백 Platelet Derived Growth Factor (PDGF) Others 성장조절인자 Factor V* Fibrinogen Factor XI Platelet Factor 4* HMWK* Proteins C and S Protein C Inhibitor* Plasminogen* Others √응고촉진단백, 응고억제단백  Thromboglobulin* *: 거핵구에서 합성

33 √활성화된 혈소판의 원형질막에는 p-selectin이 나타남
 Granules -계속 막 단백 위치 P-selectin 혈소판 활성활 위한 표면 표지자  과립 막 (휴지상태 혈소판의 원형질막에는 나타나지 않음) √활성화된 혈소판의 원형질막에는 p-selectin이 나타남 GP IIb/IIIa GP Ib/IX/V GP IV  과립의 막이나 휴지상태의 혈소판 원형질 막에 발현

34 혈소판수용체와 막 신호경로 GT BSS VWD
Fig Keohane EM. Hematology-Clinical Principles and Applications, Elsevier, 2015 p175 GP Ia/IIa BSS VWD GT GP IIb/IIIa The STRs include the serotonin receptor 5HT-2A, TXA2 receptor TP, thrombin (protease) receptors PAR1 and PAR4, ADP receptors P2Y1 and P2Y12, prostaglandin E2 receptor EP3, and epinephrine receptor, α2. Integrins include collagen receptor β1α2 and fibrinogen/VWF receptor β3αIIb. The key collagen receptor is GPVI, and the key VWF receptor is GP Ib/IX/V. The STR receptors are coupled to G-proteins, which become stimulated when agonists bind their respective receptors to subsequently activate enzymes PLCβ, PI3K, and AC (ATP→ cAMP). The activated enzymes in turn activate the PIP2 pathway to produce IP3 and DAG and the eicosanoid synthesis pathway (not shown) to produce TXA2 and cAMP. The integrins and GPs activate PLCγ2 that also activates the PIP2 pathway. These generate shape change, secretion, and aggregation. DTS, Dense tubular system; SCCS, surface-connected canalicular system; TF, tissue factor; TXA2, thromboxane A2; TP, TXA2 receptor; PAR1 and PAR4, protease activated receptors that are activated by thrombin; GPVI, glycoprotein VI collagen receptor; GP Ib/IX/V, complex of glycoproteins Ib, IX, and V, which is the VWF receptor; VWF; von Willebrand factor; PLCγ2, phospholipase Cγ2; PLCβ, phospholipase Cβ; PI3K, phosphoinositide-3-kinase; AC, adenyl cyclase; PIP2, phosphotidylinositol-4-5 bisphosphate; PIP3, phosphotidylinositol-4-5 triphosphate; IP3, inositol triphosphate; DAG, diacyl glycerol. 5-HT(5-hydroxytrypamine):serotonin PLC, PI3K, AC are primary effectors (enzymes) while IP3, DAG, cAMP, calciums are second messengers Mutations in GPIb or GPIX are associated with Bernard-Soulier Syndrome (BSS). vWF deficiency is the basis for the most common bleeding, VWD GPIIbIIIa form active heterodimer only when they encounter an “inside-out” signaling triggered by collagen binding to GPVI. Mutations in αIIb or β3 cause a inherited mucocutaneous bleeding (Glanzmann thrombasthenia). The αIIbβ3 (GPIIbIIIa) integrin binds vWF, vitronectin, fibronectin, all adhesive proteins containing RGD sequence. IP3: Calcium release from DTS (ER) DAG: Actin contraction AC(adenylate cyclease): produce cAMP from ATP produce ATP from cAMP (cAMP↓: release Ca++ from ER)

35 IX Ibα Ibβ V GT: mutations in GPIIb/IIIa
Keohane EM. Hematology-Clinical Principles and Applications, Elsevier, 2015 p176

36 혈소판 수용체와 리간드 결합에 의한 신호전달 . DTS에서 Ca++분비↑: PLT활성 PAR4
. DAG증가는 actin수축: PLT활성 IP: prostacyclin receptor Table Rodak 혈액학, 범문에듀케이션 2019, p181

37 Platelet Function

38 Hemostasis(지혈) Primary Hemostasis(일차지혈) √ 초기 출혈을 막기 위해 일차혈전(지혈마개) 형성 함
Secondary Hemostasis(이차지혈) √ 일차혈전(지혈마개)을 안정시키기 위해 혈소판 표면 상 에서 응고단백(인자)들이 반응하여 섬유소를 형성 Fibrinolysis(섬유소용해) 지혈마개(일차혈전)이 더 이상 필요없으면 혈병을 용해시킴

39 혈소판 – 일차지혈 혈소판 기능: √ 출혈을 초기에 막기 위해 지혈마개 형성하는 것 외에도 지혈마개 형성을 도와 혈병을 안정시키는 응고기전에도 참여 함 혈소판의 주요 활성 (매우 복잡): Adhesion (점착) Secretion (분비) Aggregation (응집)

40 Subendothelium (Collagen) Subendothelium (Collagen)
Blood Vessel Subendothelium (Collagen) Blood Flow Endothelial Cells Trauma Platelet Glycoprotein Ib-IX-V Endothelial Cell Subendothelium (Collagen) 내피세포의 노출

41 Platelet Adhesion (혈소판 점착)
√ 빠른 혈류와 높은 전단력이 나타나는 소동맥과 모세혈관에서, vWF 분자는 노출된 내피세포에 결합 후 양탄자 처럼 넓게 펼쳐진다(unrolled). √ 혈소판은 GP Ib/IX/V 수용체를 통해 vWF 와 결합(혈소판 점착)시키면서 vWF는 GP Ib/IX/V와 내피하 Collagen 사이를 연결하는 다리 역할을 함 전단력이 낮은 정맥혈관에서는 혈소판의 GP VI와 다른 혈소판수용체들이 내피하 collagen에 직접 점착하기도 함 Subendothelium (Collagen, microfibrils) Endothelial Cell Platelet Glycoprotein Ib/IX/V von Willebrand Factor (folded in circulation)

42 혈소판활성화의 혈소판점착 유발 Fig Keohane EM. Hematology-Clinical Principles and Applications, Elsevier, 2015 p180

43 Platelet Activation leading to Platelet Adhesion – Cont’d
Outside-In reaction GPIIb/IIIa GPIa/IIa Inside-Out reaction 혈소판응집을 위한 RGD수용체부위 활성화 (수용체의 형태변화) PLT 점착의 안정화 GP Ibα의 VWF 결합은 Collagen에 혈소판점착 유도 초기 혈소판활성화의 혈소판점착 유도 현상 Fig Keohane EM. Hematology-Clinical Principles and Applications, Elsevier, 2015 p179

44 추가 활성- COAT혈소판과 혈소판응집 응집촉진제: Col, Thr, ADP, TxA2
COAT 혈소판 (collagen과 thrombin에 의해 활성화 된 혈소판) 응집촉진제: Col, Thr, ADP, TxA2 (RGD receptor) (RGD) α-granules Fig Keohane EM. Hematology-Clinical Principles and Applications, Elsevier, 2015, p180

45 Fig 13-17 Keohane EM. Rodak Hematology 5th Ed., 2016, p181
“동맥과 소동맥에서의 백색혈전” – 혈소판과 vWF Fig Keohane EM. Rodak Hematology 5th Ed., 2016, p181 백색혈전은 주로 혈소판과 VWF로 구성 부적절한 혈소판 활성화: 동맥혈전증, 심근경색, 뇌졸중 유발. 심혈관계 질환 발생 위험은 혈소판 막에 존재하는 GP Ia/IIa (α2β1)와 GP VI 수용체의 수와 결합능에 비례 함

46 Fig 13-18 Keohane EM. Rodak Hematology 5th Ed., 2016, p181
“정맥과 세정맥의 적색혈전”– 혈소판, vWFs, 섬유소, RBC의 결합 Fig Keohane EM. Rodak Hematology 5th Ed., 2016, p181 - 적색혈전은 섬유소를 통해 형성된 안정된 (불가역적) 혈전 임 - 손상되지 않은 혈관에서의 부적절한 응고 – 심부정맥 혈전, 폐색전 유발

47 von Willebrand Factor (vWF)
√ 대형 다중결합 단백 (large multimeric protein) √ 내피세포와 거핵구에서 합성 √ 혈장, -과립, 내피세포Weibel-Palade소체에 존재 혈장 내에서는 말려있는 상태 (coiled form)로 존재하여 순환 중의 혈소판에 결합할 수 없음 √ 기능: 내피하 collagen에 혈소판점착을 중개 함 혈소판-혈소판 상호작용(혈소판응집)을 중개 함 Factor VIII 인자에 결합되어 용해되지 않도록 보호받음 세포-기반 응고의 증폭국면에서 VIII인자를 활성화 혈소판 표면까지 인도 함

48 혈소판 점착 - 요약 혈소판점착(혈소판이 비-혈소판 표면에 결합)의 필요조건: 노출된 내피하 Collagen
√ 혈소판의 GP Ib-IX-V수용체 √ Von Willebrand Factor (vWF)

49 Platelet Activation (혈소판 활성)
혈소판이 활성화 되면 형태변화가 나타 남 √ 혈소판 막의 인테그린 IIb 3 (GP IIb-IIIa)수용체가 활성화 됨 GP IIb-IIIa가 활성화 된 혈소판 Glycoprotein Ib-IX-V Subendothelium (Collagen, microfibrils) Endothelial Cell von Willebrand Factor (folded in circulation) 또한 √ 극성을 띤 세포질내 존재하던 인지질( 특히 PS)는 막 표면 밖으로 튀어 나가(flip) 활성화된 응고인자에 결합하여 응고에 참여 함

50 Platelet Secretion (혈소판 분비)
√ 활성화 된 혈소판은 Thromboxane A2를 합성하여 분비 함으로써 Adenylate cyclase (AC)억제하고, cAMP감소로 DTS로부터 Ca++방출증가 시켜, Actin수축과 ADP방출증가로 혈소판활성화 및 혈소판응집 유도 함 Platelet with activated GP IIb-IIIa Subendothelium (Collagen, microfibrils) Endothelial Cell ADP TxA2 von Willebrand Factor (folded in circulation)

51 Platelet Secretion (혈소판 분비)- 계속
혈소판 분비물의 두 가지 형태: 혈소판 과립에서의 분비 물질 (에너지 필요) ADP – 강력한응집촉진 물질 Serotonin – 혈관 긴장도(vascular tone)에 영향 von Willebrand Factor V 과 XI 인자- 활성화 혈소판 표면에서 섬유소형성 참여 √ 활성 과정에서 합성되는 물질 예: Thromboxane A2

52 Generation of Thromboxane A2 Eicosanoid Pathway
* Aspirin acetylates COX-1 and irreversibly inactivates it Fig Keohane EM. Et al., 5th Ed. 2016, p183 Pg I2

53 Fig 13-21 Keohane EM. Et al., 5th Ed. 2016, p183
TxA2의 adenylate cyclase(AC)억제와 cAMP생성 감소 Fig Keohane EM. Et al., 5th Ed. 2016, p183 TxA2: adenylate cyclase(AC)억제와 cAMP↓로 DTS의 Ca++ 방출 증가 Ca++이온은 Actin 수축을 돕고, 혈소판활성화와 혈소판응집 유도 * 만약 내피세포에서 PgI2를 생성하여, cAMP↑시켜 DTS에서 Ca++방출 억제 TxA2는 반감기 30”: 측정은 보단 안정적인 소변 대사물인 TxB2 활용

54 Fig 13-22Keohane EM. Et al., 5th Ed. 2016, p184
PLC활성화는 PIP2 의 인산디에스터결합 절단 (DAG+IP3) PIP2 Through activated PI3K, PIP2 is phospholyated (PIP3), that is cleaved into IP3 and DAG. Fig 13-22Keohane EM. Et al., 5th Ed. 2016, p184 - G-단백 활성화는 Phospholipase C (PLC)기능 활성화. - 활성화된 PLC는 PIP2를 절단하여 IP3와 DAG를 생성 - 두 개의 2nd messengers(DAG, IP3), 세포내 활성화 시작 IP3↑: Ca++이온 방출, 액틴 수축; DAG↑: 액틴 수축

55 Platelet Aggregation (혈소판응집)
√ 섬유소원은 혈소판 막의 GP IIb-IIIa (Integrin IIb 3) 를 통해 주변의 혈소판끼리 연결하여 일차 혈소판 마개를 형성 √ vWF 또한 주변 혈소판들 GP IIb-IIIa(Integrin IIb 3) 분자를 연결 함 platelets Platelet with activated GP IIb-IIIa Subendothelium (Collagen, microfibrils) Endothelial Cell Ca+2 required Glycoprotein Ib-IX-V von Willebrand Factor (folded in circulation) Fibrinogen

56 혈소판 응집– 혈소판들 끼리 서로 달라 붙은 상태
Platelet Aggregation (혈소판응집)- 계속 혈소판 응집– 혈소판들 끼리 서로 달라 붙은 상태 일차응집 - 가역적 점착성의 혈소판들이 수축하고 ADP 방출 혈소판 들은 느슨한 응집괴를 형성 이차응집 - 불가역적 혈소판과립 분비물질에 의해 매개 Thromboxane A2 형성과 분비 일단 분비수준까지 활성화되면 응집은 불가역적 임 혈병 안정화- 지혈마개에서의 섬유소형성

57 Aggregation (혈소판 응집) 요약
혈소판응집(혈소판끼리 서로 달라붙음)의 필요 조건: 활성화혈소판상에서의 integrin IIb 3(GPIIb-IIIa) 활성화 섬유소와 vWF(integrin IIb 3에 대한 리간드) Calcium