세포 내 칼슘 신호 제어를 통한 저자극성 / 기능성 화장품 RHEA.

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1 세포 내 칼슘 신호 제어를 통한 저자극성 / 기능성 화장품 RHEA

2 세포 내 칼슘 신호 염증 반응 : 민감피부 광노화 멜라닌 생성 피부자극 피부장벽 : 미백 : 주름 방지 : 보습
세포의 활성화와 이와 연관된 효소 활성화 및 조직의 손상 및 변성 유도 염증 반응 피부자극 : 민감피부 피부장벽 : 보습 애니메이션 1: 광노화, 멜라닌 생성, 피부각질생성, 피부자극 이들은 현재 기능성 화장품 시장에서 가장 크게 화두가 되고 있는 피부 트러블들 입니다. 애니메이션 2: 즉 자외선에 의한 주름방지, 미백, 보습, 피부 자극 완화가 기능성 화장품 유형에서 거의 대부분을 차지하듯 이들을 한꺼번에 완화 시킬 수 있는 복합 유형의 기능성 화장품을 제조 할 수 있다면 이 제품의 시장 성공 가능성은 충분히 크다고 할 수 있을 것입니다. 그렇다면 전혀 연관이 없어 보이는 이들 증상의 공통점은 무엇일까요? 애니메이션 3: 그것은 바로 이들이 염증 반응과 연관이 있다는 것입니다. 단순히 피부가 붓는 반응을 염증이라 하는 것이 아니라… 슬라이드에 표현되어 있듯이 피부 트러블과 연관되어 있는 우리 피부를 구성하고 있는 세포…즉 각질 형성세포, 멜라닌 세포, 피지세포들의 활성화와 이와 연관되어 있는 효소 활성화 그리고 세포손상 및 변성 / 변화가 유도되었을 때 생성되는 반응의 모든 총칭을 염증 반응이라 합니다. 애니메이션 4: 그렇다면 각각 서로 다른 효소의 활성을 일으키는데 공통되는 핵심요인은 무엇일까요? 이들의 공통점은 모두 다 세포 내 칼슘 농도의 증가, 즉 세포 내 칼슘 신호 생성이 가장 먼저 수반되어야 한다는 것입니다. 애니메이션 5: 따라서 세포 내 칼슘 신호를 제어할 수 있는 물질을 개발하고 이를 피부에 효과적으로 전달해 줄 수 있는 시스템을 개발할 수 있다면 이들 모든 피부 트러블을 완화시켜 줄 수 있는 복합유형의 기능성 화장품을 제조할 수 있을 것입니다. 세포 내 칼슘 신호

3 색소 침착 광노화 세포 내 칼슘 농도 증가 자외선 (UVA, UVB) 각질 형성세포 멜라닌 형성세포 칼슘의존성 단백들의 활성화
ET-1 분비 : TRPV4 각질 형성세포 멜라닌 형성세포 PLC 의존성 신호전달 ET-1 receptor, Rhodopsin Orai1 활성화 TRPA1 PKC 활성화 TRPV1 활성화 증가 세포 내 칼슘 농도 증가 칼슘의존성 단백들의 활성화 MMP-1,3 활성화 및 증가 Tyrosinase 활성화 및 멜라닌 생성 색소 침착 광노화

4 소양증 및 민감 피부 보존제, 용매, 첨가제 등 노출 접촉성 피부염 면역 및 피부세포유래 면역반응인자 분비 히스타민 의존성
히스타민 비의존성 히스타민 수용체 TRPV1 활성화 MrgprA3, MrgprC11 TRPA1 활성화 신경세포 (C-fiber) 칼슘농도 증가 & 신경세포 활성화 소양증 및 민감 피부

5 세포 내 칼슘 & 염증반응 Ca2+ Feske, Lewis 2007
▪ [Ca2+]c의 증가는 두가지 경로로 일어난다: (1)세포내 저장고 (ER)로부터 IP3 수용체를 통한 유리 (Ca2+ release)와, (2) ER depletion이 신호가 되어 활성화되는 칼슘통로 (Ca2+-release activated Ca2+ channel, 일명 CRAC channel)이 있다. (Feske, 2007) CRAC channel의 역할은, 세포내 칼슘저장고 (ER)의 칼슘이 IP3 수용체를 통하여 빠져나온 것을 나중에 다시 채워넣기 위하여 중요한 과정이다. 그렇기 때문에 CRAC을 통한 칼슘유입 과정을 다른 말로는 store-operated Ca2+ entry (SOCE) 또는 capacitative calcium entry (CCE)라고 부르는 것이 전통적으로 사용된 바 있다. CRAC channel의 분자적 정체는 2006년 이후 일련의 발견에 의하여 Orai (또는 CRACM)이라고 명명된 유전자가 클로닝되면서 밝혀졌다. 이와 함께, ER의 칼슘저장상태 (또는 고갈상태)를 감지하여 CRAC을 활성화시키는 STIM1이라는 단백이 밝혀졌다 (Lewis, 2007). CRAC channel과 그 아형들은 여러 면역세포에서 확인되고 있으며 매우 중요한 역할을 한다. 예를 들어 Orai1의 변이가 면역결핍환자에서 확인되었으며, Orai1 또는 STIM1의 유전자적중생쥐에서는 mast cell의 기능이 크게 억제된 것이 관찰되었다 (Vig et al., 2007). ▪ CRAC 칼슘유입은 calcineurin-NFAT-IL-2 생성 pathway를 활성화하는데 중요하다고 알려짐(4,8,10). ▪ 면역세포의 비정상적인 칼슘신호는 심각한 면역결핍과 자가면역질환을 유발(4,5,8,22). ▪ 면역수용체 자극에 의한 단기적 칼슘 증가는, 면역세포의 운동성 감소와 면역시냅스 형성, cytotoxic T cell이 target cell을 죽이는 과정에 이용된다. ▪ 반면, 지속적인 (>수 시간) 칼슘 증가는 칼슘의존성 유전자 발현의 변화를 유도함 대표적인 예: NFAT에 의한 전사조절은 일회성 칼슘농도 증가에 의해서는 일어날 수 없으며 장기적인 칼슘농도 증가가 있어야 한다. Ca2+-dependent phosphatase인 calcineurin은 NFAT를 탈인산화하여 핵 내로 이동시킨다. 이러한 NFAT의 이동은 매우 역동적으로 조절되므로 칼슘농도가 감소하면 NFAT는 즉시 인산화되어 핵에서 탈출함(8,10). ▪ 칼슘신호의 강도 또한 면역세포의 분화 조절에 있어서 중요하다(4). ▪ 대표적인 예: Naive CD4+ T림프구가 항원을 만나 helper T 세포(TH)로 분화하는 과정에서 TCR 자극에 의한 강한 칼슘시그널이 발생하면 IL-2의 생성이 증가하고 naive T림프구는 TH-1 cell로 분화하게 된다. 반면, 약한 TCR 자극은 TH-2 cell로 분화하도록 돕는다. Feske, Lewis 2007

6 세포 내 칼슘 조절 기전 ER Ca2+ store Nature Reviews of Immunology (2007)

7 세포 내 칼슘 농도 조절 : 초기 단계 피부 미백 광노화 피부 장벽 형성 (보습) 저자극 자외선 손상 (접촉성 피부염)
2013년, J Invest Dermatol. ISI 피부과학 분야 1위저널 광노화 2011년, J Dermatol ScI. ISI 피부과학 분야 7위 저널 피부 장벽 형성 (보습) 2010년 Cell., IF: 세포 내 칼슘 농도 조절이 매우 중요함에도 불구하고 전세계적으로 아직 이러한 칼슘 농도 조절관련 화장품이 나오지 않은 이유는 비교적 이러한 내용이 최근에 유명 국제 저명 저널에 실리고 있는 최신 연구 결과이기 때문입니다. 그렇다면, 어떻게 각각의 세포 저자극 (접촉성 피부염) 2013년 FASEB J., IF: 5.704 자외선 손상 2013년 PNAS, IF: 9.737 세포 내 칼슘 농도 조절 : 초기 단계

8 뷰티누리 기사 2013년 8월 13일

9 저자극 기능성 화장품 출시 세포 내 칼슘 신호 제어 기술 개발 K2P, TRP, STIM, SERCA 등
여러 가지 칼슘 신호 조절단백을 통한 세포 내 칼슘 신호 제어 기술 개발 세포 내 칼슘 신호 조절은 TRP 및 저자극 기능성 화장품 출시

10 세포 내 칼슘신호 조절 천연원료 발굴 및 유도체 개발 완료
control +IBMX 10mM 100mM Kojic acid 강황 함유 물질 3mM 1mM 2. 전기 생리학적 검사 3. 효소 활성 저해 여부 측정 4. 효능 평가 천연물 유래 유도체 발굴 강황 함유물질 처리 후

11 레시친, 포스포리피드, 콜레스테롤, 지방산, 세라마이드 등으로 최적화 리포좀 제형 개발
신소재 함유 최적화 리포좀 제형 개발 리포좀 개발 리포좀 스케닝 <100nm <100nm 100-1,000nm >1,000nm 목적 : 리포좀 종류에 따른 신소재를 함유 최적화, 고효율의 리포좀을 스캐닝 하고. 지질 조성의 주요 성분과 함량에 따른 고성능의 리포좀인 디오좀 개발 세포내 칼슘 신호 조절 성분에 최적화된 리포좀 확인 SUV : Small Unilamellar Vesicle LUV : Large Unilamellar Vesicle MLV : MultiLamellar Vesicle 리포좀은 세포 간지질 유사 성분으로 구성하며, 조성에 따라서 DDS 효율이 달라짐. 지질 : 레시친, 포스포리피드, 콜레스테롤, 지방산, 세라마이드 etc Diosome의 Hydrophobic regin 레시친, 포스포리피드, 콜레스테롤, 지방산, 세라마이드 등으로 최적화 리포좀 제형 개발

12 다양한 리포좀 제형 기술 보유 Monolayer Multilayer
활성 물질 <200nm <100nm Monolayer Multilayer - 비타민 C 및 그 유도체, 히아루론산, 천연보습인자(NMF), 카페인, 아데노신, DPG, 각종 추출물 등. - 레티놀 및 그 유도체, 센탈라아시아티카 추출물, 코엔자임Q10, 각종 오일 등.

13 세포 내 칼슘 신호 조절 신소재를 활용한 저자극 기능성 화장품 개발 RHEA 출시